抗甲状腺药物的安全性

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,常用抗甲状腺药物,1,常见不良反应及处理,2,少见不良反应及对策,3,药物安全性与药物选择,4,主要内容,常用抗甲状腺药物,1,常见不良反应及处理,2,少见不良反应及对策,3,药物安全性与药物选择,4,主要内容,常用抗甲状腺药物,(ATD),Propylthiouracil,别名,丙基硫氧嘧啶,Carbimazole,别名,甲亢平,新唛苄唑,Thiamazole,别名,甲巯基咪唑,他巴唑,卡比马唑,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,药物结构,作用机制,抑制甲状腺内过氧化物酶,抑制,B,淋巴细胞合成抗体,在体内逐渐水解,游离出甲巯基咪唑而发挥作用,抑制甲状腺内过氧化物酶,在外周组织中抑制,T4,变为,T3,卡比马唑,CBZ,甲巯咪唑,MMI,丙硫氧嘧啶,PTU,药代动力学,PTU,MMI,口服后易吸收，广泛分布于全身，浓集于甲状腺。与血液中蛋白质结合率达,76.2,。血中半衰期,75,分钟，但生物作用时间较长。,原形及其代谢物由尿排泄，能透过胎盘，并经乳汁分泌。,口服吸收率约,70,80,，甲状腺与血清浓度比,100:1,，在血液中不和蛋白质结合,1/2,约,4-6,小时，甲状腺中高浓度持续约,20,小时。,原形及代谢物,75,80,经尿排泄。易通过胎盘并能经乳汁分泌。,MMI,与,PTU,作用时效比较,观察甲亢患者服药后甲功恢复正常的时间，分为,2,组，甲巯咪唑组,66,例（,10mg, 3/,日），丙硫氧嘧啶,17,例,100mg 3/,日），甲巯咪唑组回复时间明显短于对照组（,5.8 vs 16.8,周）。,不同剂量,MMI,疗效比较,甲亢患者分为,2,组，分别为甲巯咪唑,30,顿服和,15mg,顿服，疗效和甲亢恢复正常时间相同，与,10mg 3/,日的疗效相同。,多中心随机对照研究,受试者,：来自日本,4,所医院中,240,例新诊断的,GD,患者,治疗方案,：, MMI1,组：,MMI 30 mg/d, PTU,组：,PTU 300 mg/d, MMI2,组：,15 mg/d,研究结果,：,第,12,周时，,MMI1,组,FT4,正常率显著高于,PTU,组和,MMI2,组；,FT4,7 ng/dl,的患者，第,8,、,12,周缓解率,MMI1,组高于,PTU,组，第,8,周缓解率,MMI1,组高于,MMI2,组,；,FT4,7 ng/dl,的患者，三组间缓解率无显著差异。,不良反应发生率（尤其轻度肝毒性）,PTU,组高于,MMI1,组，,MMI2,组最低。,常用抗甲状腺药物,1,常见不良反应和处理,2,少见不良反应及对策,3,药物安全性与药物选择,4,主要内容,总体不良反应发生情况,总不良反应发生率,14.3%(1256,例分析,),%,%,皮疹、瘙痒,5.6,神经痛,0.7,脱发,4.1,白细胞减少,0.4,关节痛,1.6,血小板减少,0.2,胃肠不适,0.9,粒细胞缺乏,0.14,肝损害,0.8,全血细胞减少,0.07,Meyer-Gessner M,et al. Dtsch Med Wochenschr. 1989 Feb 3;114(5):166-71.,常见不良反应,丙基硫氧嘧啶和他巴唑可引起最多达,13,的患者出现过敏症状，表现为：,皮肤瘙痒、皮疹、荨麻疹,关节痛、关节炎,发热,味觉异常,恶心、呕吐,常见不良反应治疗对策,轻度皮肤过敏,:,可以不停药，予以抗组织胺药物治疗；,持续轻微皮肤过敏,:,需停药，换用另一种药物；或改用放射碘或手术治疗，,严重过敏反应：,停药（,50,患者交叉过敏，不推荐用另一种药物替代），,改用放射碘或手术治疗；,胃肠道不良反应,:,可能与剂量有关；,PTU,引起的部分皮肤症状：排除血管炎可能。,常用抗甲状腺药物,1,常见不良反应及处理,2,少见不良反应及对策,3,药物安全性与药物选择,4,主要内容,少见不良反应,血液系统异常,ANCA,阳性,血管炎,肝,损伤,胰岛素自身免疫综合征（,Hiratas disease,）,间质性肺炎,潜在致畸作用,血液系统异常,白细胞减少（,leukopenia,）,4.010,9,/L,中性粒细胞减少（,neutropenia,）,2.010,9,/L,轻度,2.0-1.010,9,/L,中度,0.5-1.010,9,/L,粒细胞缺乏症（,agranulocytosis,）,重度,40mg/d,较,40mg/d,发生率增加,8.6,倍,（,1,）,MMI,剂量,20mg/d,发生率明显高于,515mg/d,组,（,2,）,MMI,剂量低于,30mg/d,没有发病，,PTU,没有剂量相关性,（,3,）,英国的资料显示，粒缺大多是由,PIU,引起,日本的资料显示，粒缺发生和药物剂量、服药时间、是否再次服药等无关。,van Staa TP, Boulton F, Cooper C, et al.,Am J Hematol 2003; 72:248.,Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Ann Intern Med 1983; 98:26.,血液系统异常,血液系统异常对策,在开始,ATD,治疗前，建议行全血细胞计数、白细胞及其,分类计数等检查；,Graves,甲亢本身皆可以引起粒细胞减少，此类情况使用,ATD,后，粒细胞会逐渐升高，,但中性粒细胞,500/mm,3,，禁用,ATD,治疗,；,使用,ATD,治疗过程中出现发热或咽炎等症状时，立即检,测白细胞分类计数，目前国外不推荐常规进行白细胞计,数监测。,血液系统异常对策,粒细胞减少通常情况下不需停药，减少药物剂量，加用升白细胞药多可纠正；,粒缺发生时立即停药，并给予升白药物和相应的支持治疗；,几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。,ANCA,阳性血管炎,发病率,0.53-0.79/10,000,与药物的关系,：,MMI:PTU=1:39.2,，,1.,与服用,PTU,明确相关,2. MMI,引起的病例数太少，目前难以明确。,3.,治疗中位剂量,MMI,15,mg,/,d,，,PTU,200,mg,/,d,；,发病时间,：,83个患者发病平均时间42个月（1-372个月）,，,6例患者,（7.2）2个月内发生,，,7例（8.4）1年发生,；,MMI,组发病中位时间,60个月（1-372个月）,，,丙硫氧嘧啶,组发病,中位时间,39个月（1-132个月）,，无显著,差异。,临床表现：,发热、皮疹，关节肌肉、神经、血液系统、肾和肺等受累。,J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug; 94(8):2806.,ANCA,阳性血管炎,J Clin Endocrinol Metab. 2009 Aug; 94(8):2806.,受累器官,发病人数,临床表现,肾脏,58 (38.2%),血尿，蛋白尿,呼吸系统,29 (19.0%),咯血，呼吸困难,皮肤,21 (13.8%),溃疡，紫癜，皮疹,关节,20 (13.1%),关节肿胀，关节痛,眼睛,9 (5.9%),色素膜炎，巩膜炎,肌肉,8 (5.3%),肌痛,消化道,3 (2.0%),上腹部痛，腹痛,脑和神经,3 (2.0%),多发性颅神经功能减退，脑出血，,肥大性硬脊膜炎,耳朵,1 (0.7%),听力减退,合计,152,Kidneys,Lung,Brain,Skin,Skin,Skin,ANCA,阳性血管炎,重症,79,例,(85.8%),，中度,2,例,(2.2%),，轻症,2,例,(2.2%),，,9,例不详,(9.8,）；,结局,2,例死亡,(2.2%),，,62,例痊愈，,21,例后遗症，,7,例不详。,ANCA,阳性血管炎对策,所有患者均停药，,类固醇治疗,免疫抑制剂治疗（,环孢素A和环磷酰胺,）,其他对症治疗,中性粒细胞胞浆抗体（,ANCA,）阳性,初发未治疗甲亢患者,ANCA,阳性率接近,0,，服用,PTU,治疗过程中,25, 出现,ANCA,阳性；,ANCA,阳性与,MMI,间关系目前尚不肯定；,PUT-ANCA,的靶抗原包括：髓过氧化物酶,( O),、蛋白酶,3(PR ),、乳铁蛋白,(LF),、人弹力蛋白酶,(HLE),、杀菌通透性增高蛋白,(BPI),50,例患者接受随访，其中,40,例,ANCA,滴度下降，,9,例降至正常水平，仅,1,例下降后再次上升,（433349465,EU,）,。,Eblman KM, et al. Lancet, 1993, 342: 651.,Noh KY, et al. Clin Endocrinol, 2001, 54: 651.,Abe,T, et al.,Internal medicine: 2007, 46(5) : 247.,肝损伤,发病率,：,PTU,引起，成人,1:10000,，儿童,1:2000,FDA,近,20,年资料显示，,PTU,引起的重度肝损,22,例，其中,9,例死亡，,5,例性肝移植；儿童为,12,例，,3,例死亡，,6,例行肝移植。多发生于服药,90,天内。,病理改变,：,PTU,致肝损伤以肝细胞坏死性为主，,MMI,则以胆汁淤积性为主；,临床表现,：黄疸、尿色深、大便色浅、腹痛、纳差恶心或肝功能障碍其他证据；,肝损伤与药物剂量关系不明确,肝损伤,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260.,年龄分层,丙基硫氧嘧啶,他巴唑,Total reported,in AERS,例数,%,例数,%,Severe,17,23,0.86,0,0.00,2,668,1740,23,0.28,4,0.05,8,242,4160,11,0.09,9,0.08,11,622,61,7,0.06,6,0.05,11,245,Unknown,13,0.11,4,0.03,11,760,Total,76,0.17,23,0.05,45,537,Mild,17,4,0.08,1,0.02,5,273,1740,14,0.08,21,0.13,16,590,4160,4,0.02,26,0.11,23,812,61,6,0.02,22,0.09,25,822,Unknown,5,0.02,15,0.07,20,401,Total,33,0.04,85,0.09,91,898,重度肝损的年龄分布,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260.,重度肝损伤发病例数（例）,年龄（岁）,轻度肝损伤的年龄分布,Scott A, et al. Endocrine. 2010, 95 (7): 3260.,轻度肝损伤发病例数（例）,年龄（岁）,开始治疗后,6,个月内常规定期检测肝功能（有争议）,患者出现瘙痒、皮疹、黄疸、浅色粪便或尿色加深、关节疼痛、腹痛腹胀、食欲减退、恶心呕吐 或乏力时，应立即检测肝功能；,当转氨酶升高至正常上限,2-3,倍，且,1,周内复查无明显改善，应停用,PTU,，停药后每周复查肝功至恢复正常，若无明显变化，应转诊至胃肠病专家或肝病专家。,PTU,导致轻度肝损，可换用,MMI,控制甲状腺毒症。,肝损伤对策,胰岛素自身免疫综合征（,IAS,）,IAS,是由于巯基类药物引起的以反复发作性、严重自发性低血糖为特征的一种疾病，多在空腹和餐后,4,5 h,出现；,文献报道我国,IAS,的主要病因为,Graves,病,( 68% ),，且多数是服用“,MMI,”后诱发,( 62% ) ,出现低血糖高发时段：在服用他巴唑后,20 d,6,个月,中位数是,11,周；,胰岛素自身免疫综合征（,IAS,）对策,停用诱发药物，大多能够缓解,严重时加用糖皮质激素等治疗后可缓解。,Chinese General Practice. 2009(8): 693.,间质性肺炎,Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30.,至,2003,年仅见报道,3,例，患者均为日本人，因,MMI,过敏换用,PTU,治疗,分别于换药数月至,10,年后发生；,患者以发热、干咳、呼吸困难起病，伴进行性贫血；,X,线片显示外周肺及肺下叶毛玻璃样混浊和蜂窝样改变。,间质性肺炎,Ohwada R et al. Intern Med. 2003 Oct;42(10):1026-30.,肺损伤,2011,年,Lee,报道了第,4,例病理，首例病理证实的间质性肺炎,服用,PTU,1年后,发病；,以,呼吸困难，咳嗽和,低热,1个月,为主要表现；,胸部CT扫描显示两肺多灶性,斑片影；,外科肺活检病理证实,非特异性间质性肺炎。,肺损伤对策,停药后,2,周至数月，,症状,、实验室检查,和胸片,改变明显改善；,严重患者可使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。,潜在致畸作用,MMI,可能会导致罕见的胎儿表皮发育不全、头皮缺损。更严重的先天性畸形，如后鼻孔闭锁及气管食管瘘（即所谓的他巴唑胚胎病）,。,常用抗甲状腺药物,1,常见不良反应及主力,2,少见不良反应及对策,3,药物安全性与药物选择,4,主要内容,MMI,与,PTU,比较,不良反应,丙基硫氧嘧啶,他巴唑,Total number,34,14,Hospitalizations,18,3,Deaths,2,0,Liver injury: mild,1,0,Liver injury: serious,13,0,Liver transplantation,2,0,Liver injury-related death,2,0,Agranulocytosis,1,1,Leukopenia,3,1,Thrombocytopenia,1,0,Renal injury,3,0,Vasculitis,3,1,Arthritis,1,2,Arthralgia,1,1,Rash/urticaria,5,9,Adverse events reported to the FDA from 1970 to 1997 in individuals 18 years of age.,1970 1997,年,FDA,发布的,18,岁患者不良反应情况报告,MMI,与,PTU,比较,Adverse events reported to the FDA from 1970 to 1997 in individuals 18 years of age.,n,不良反应,(%),治疗改变率,(%),肝损,(%),1,皮疹,(%),白细胞减少,(%),2,其他,(%),3,MMI 30 mg,130,39 (30.0),28 (21.5),9 (6.6),29 (22.3),0 (0),1 (0.7),PTU 300 mg,104,54 (51.9),39 (37.5),28 (26.9),23 (22.1),5 (4.8),0 (0),P,value (,2,),0.001,4,0.007,4,0.001,4,0.972,0.016,4,MMI 15 mg,137,19 (13.9),10 (7.3),9 (6.6),9 (6.6),1 (0.7),0 (0),P,value (,2,),0.001,4,0.001,4,0.908,0.999,抗甲状腺药物选择原则,所有选择,ATD,治疗的,GD,患者都应使用甲巯咪唑，除外：,妊娠前,3,个月；,甲亢危象；,患者对甲巯咪唑反应较差，且拒绝,131,I,或手术治疗。,如选择甲巯咪唑为,GD,的主要治疗方案，成人应持续使用约,12-18,个月，患儿应持续,1-2,年，此时若,TSH,水平正常，可减量或停药以评估是否缓解。,Changzheng Hospital,谢谢！,