抗慢性充血性心力衰竭药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,心输出量调节因素,1、心率,2、收缩性,3、心肌供氧,4、前负荷,5、后负荷,第一节,CHF,的病理生理学及治疗,CHF,药物的分类,心功能障碍,（收缩功能 ，舒张功能 ）, ,输出量,神经激素,心肌,1,受体 ,血管收缩,钠水贮留,血容量,静脉淤血,阻抗,后负荷,心缩力,顺应性,血管肥厚、重构,心肌肥大、重构,回心血量,前负荷,一、,CHF,时心肌功能及结构变化,（一）心肌功能变化,1,、收缩功能障碍：心肌收缩力减弱，细胞内收缩成分减少，细胞对能量利用障碍,2,、舒张功能障碍：心室充盈异常，心室舒张受限，不协调，心室顺应性降低,3,、血流动力学参数的变化：心排血量、射血分数、心脏指数等降低，右室舒张末压等升高,（二）心脏结构变化,1、心肌细胞的变化：心肌细胞凋亡或坏死，心肌细胞数量减少,2、心肌细胞外基质的变化：心肌组织纤维化,3、心肌肥厚与重构,二、,CHF,时神经内分泌变化,1、交感神经系统激活,2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,3、其他神经内分泌变化：精氨酸加压素增多、内皮素增多、肿瘤坏死因子增多、心房利钠肽和脑利钠肽分泌增多、血管内皮舒张因子增多、肾上腺髓质素增多,三、,CHF,时心肌肾上腺素,受体信号转导的变化,1、,1,受体下调,2、,1,受体与兴奋性,G,s,蛋白脱耦联或减敏,3、,G,蛋白耦联受体激酶活性增加,CHF,药物治疗的发展,心肾模式（洋地黄和利尿药）,心循环模式（强心，利尿,+,扩血管药）,神经内分泌综合调控模式,（,受体阻断药，,ACEI,，,AT,1,拮抗药，醛固酮拮抗药，,90,年代）,现代治疗目标 缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，,延长寿命，降低病死率和提高生活质量,CHF,治疗原则,强心利尿,减轻前后负荷,提高心血管顺应性,四、治疗充血性心力衰竭药物的分类,1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,（1）血管紧张素,I,转化酶抑制药,（2）血管紧张素,II,受体拮抗药,（3）醛固酮拮抗药,2、利尿药,3、,受体阻断药,4、强心苷类药,5、其他治疗,CHF,的药物,（,1,）扩血管药,（,2,）非苷类正性肌力药,（,3,）钙通道阻滞药,第五节强心苷（cardiac glycosides）类,结构,强心苷,苷元,糖,甾核,不饱和内酯环,药理作用,（一）对心脏的作用,1、正性肌力作用（,positive inotropic action）,（1）加快心肌纤维缩短速率，使心肌收缩敏捷，舒张期相对延长,（2）加强衰竭心肌收缩力的同时，并不增加心肌耗氧量，甚至使心肌耗氧量有所降低,（3）增加心输出量,（,4,）不增加正常人心排出量,哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用,心肌收缩过程由三方面的因素决定，,收缩蛋白及调节蛋白；,物质代谢与能量供应；,兴奋,-,收缩偶联的关键物质,Ca,2+,量。,3Na,+,2K,+,Na,+,i,Ca,2+,i,NKA,K,+,i,NCE,(-),强心苷,NKA=Na,+,-K,+,-ATP,酶,NCE=,钠钙双向交换,强心苷作用机制示意图,正性肌力机制,2、减慢心率作用（负性频率作用,negative chronotropic action）,治疗量对正常心率影响小,对心功能不全伴心率加快者，则可显著减慢心率,应用强心苷后，心输出量增加，反射性兴奋迷走神经,增敏窦弓压力感受器，抑制交感神经活性，增强迷走神经活性,3、对心肌耗氧量的影响,对CHF患者：降低,对正常人、冠心病、心绞痛患者：增加,4,、对传导组织和心肌电生理的影响,电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维,自律性,传导性,有效不应期,机制,：,1.,降低窦房结自律性，减慢心率（负性频率）：通 过增强迷走神经活性，加速窦房结细胞的,K,+,外 流，增加最大舒张电位，使自律性降低。,2.,减慢房室结传导性（负性传导）：增强迷走 神经活性，抑制,Ca,2,内流。,3.,缩短心房肌有效不应期：是迷走神经促,K,+,外流所介导。,4.,提高浦氏纤维的自律性（正性自律性）：通过抑制浦氏纤维的,Na,+,-K,+,-ATP,酶，使胞内缺,K,+,，减少最大舒张电位，导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失常的机制。,5.,使心房传导速度加快：兴奋迷走神经，促进,K,+,外流，使心房肌静息电位加大，提高,0,相除极速,率而使心房的传导加快,（二）对神经和内分泌系统的作用,1,、直接抑制交感神经活性,2,、增强迷走神经活性,3,、改善神经内分泌失调,中毒量时可兴奋延髓催吐化学感受区引起呕吐中枢兴奋,（三）对肾脏的作用,增加肾血流量； 抑制肾小管,Na,+,-K,+,-ATP,酶，减少对,Na,+,的再吸收,（四）对血管的作用,体内过程,临床应用,1、治疗慢性心功能不全,对伴有房颤和心率加快的,CHF,效果最好,对风心病，高血压，冠脉硬化，先天性心脏病引起的心衰效果好,对继发于甲状腺功能亢进、严重贫血引起的心功能不全疗效较差,对肺源性心脏病、严重心肌损伤引起的心功能不全疗效差,对严重二尖瓣狭窄、缩窄性心包炎引起的心功能不全疗效很差,2、心律失常,（1）心房纤颤,（2）心房扑动,（3）阵发性室上性心动过速,不良反应及防治,1,、胃肠道反应,2,、中枢神经系统反应,头痛，失眠，头晕，疲乏,停药指征：,a,视觉障碍：,视力模糊，复视，阅读困难,b,色觉障碍：,黄视，绿视,3,、心脏反应,（1）快速性心律失常,（2）房室传导阻滞,（3）窦性心动过缓,中毒的防治,（,1,）预防：,警惕中毒先兆和停药指征：频发室早、窦缓、色觉异常等,监测强心苷血药浓度 地高辛应,3 ng,ml,，洋地黄毒苷应, 45 ng,ml,及时纠正影响强心苷毒性的因素,低血钾、低血镁、酸血症、缺氧以及弥漫性心肌和传导系统疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等,（,2,）治疗：窦缓 ：阿托品,心动过速：,a,停药：强心苷、排钾利尿药,b,补钾 ：,c,抗心律失常 ：,室速 ：,苯妥英钠,，利多卡因,d,地高辛抗体 ：,药物相互作用,第二节肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素,I,转化酶抑制药,治疗,CHF,的作用机制,1、抑制,ACE,的活性,2、对血流动力学的影响,3、抑制心肌及血管重构,4、抑制交感神经活性作用,5,、保护血管内皮细胞,临床应用,消除或缓解,CHF,症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。,二、血管紧张素,II,受体（,AT,1,）,拮抗药,抗,CHF,的作用机制,临床应用：血浆肾素活性高，,AngII,增多所致的心肌肥厚以及纤维化的,CHF,三、抗醛固酮药,CHF,时，血中醛固酮的浓度可明显增高达20倍以上，大量的醛固酮除了保钠排钾外，还有明显促进生长的作用，特别是促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心房、心室、大血管的重构，加速心衰恶化。此外，醛固酮还阻止心肌摄取,NE，,使,NE,游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。,第三节利尿药,抗,CHF,的作用机制,促进水、钠排泄，减少血容量，降低心脏前、后负荷，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿；减少血管壁钙离子含量，血管壁的张力下降，外周阻力降低。,临床应用,对有水肿、明显充血和瘀血者尤为适用,常用利尿药,1、中效利尿药,2、高效利尿药,3、低效利尿药,第四节,受体阻断药,抗,CHF,的作用机制,1、对心脏功能与血流动力学的作用,2、抑制交感神经过度兴奋和上调,受体,3、抑制,RAAS,的激活,4,、抗心律失常与抗心肌缺血作用,临床应用,主要用于扩张型心肌病，从小剂量开始用，与强心苷合用。,注意事项,1、长时间观察,2、从小剂量开始用,3、合用其他抗,CHF,药物,卡维地洛（carvedilol）,1、肾上腺素受体阻断作用,2、抗氧化作用,第六节,其他治疗,CHF,的药物,一、血管扩张药,抗,CHF,的作用机制,1、扩张静脉，减少回心血量，降低心脏前负荷，进而降低肺契压、左室舒张末压，缓解肺部淤血症状,2、扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉血供，缓解组织缺血症状，并抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。,临床应用,前负荷高：扩张静脉为主的药物；后负荷高：扩张动脉为主的药物；前后负荷均高：扩张动脉、静脉的药物,1,、硝酸酯类,2,、肼屈嗪（,hydralazine）,3,、硝普钠（,nitroprusside sodium）,4,、哌唑嗪（,prazosin）,二、非苷类正性肌力作用药,（一）儿茶酚胺类：用于强心苷反应不佳或禁忌者，尤其适用于伴心率减慢或传导阻滞者。,多巴胺（,dopamine）、,多巴酚丁胺（,dobutamine）、,异布帕明（,ibopamine）,（二）磷酸二酯酶抑制药：扩张血管、增加心肌收缩力,米力农（,milrinone）、,依诺昔酮（,enoximone）、,维司力农（,vesnarinone）、,匹莫苯（,pimobendan）,磷酸二酯酶抑制药,作用机制,：,抑制,PDE-III,cAMP,含量,正性肌力作用 血管舒张,心输出量 心脏负荷,钙增敏药,增加肌钙蛋白,C,对钙离子的敏感性，抑制,PDE-,活性,增强心肌收缩力，不增加能量消耗,使舒张延缓及舒张期张力增加,常用药物：,匹莫苯（,pimobendan,）,、,硫马唑（,sulmazole,）,、,维司力农（,vesnarinone,）,等,三、钙通道阻滞药,1、扩张外周动脉作用强，降低外周阻力，减轻心脏后负荷，改善CHF的血流动力学障碍,2、降压和扩张冠状动脉，对抗心肌缺血,3、改善舒张期功能障碍，缓解钙超载，改善心室的松弛性和僵硬度,第七节,药物治疗,CHF,的预期目标,