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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病口服药物治疗,空军总医院内分泌科,肖黎,口服降糖药,磺脲类,非磺脲类促泌剂,双胍类,葡萄糖抑制剂,噻唑烷二酮类,GLP-1,类似物,DPP-,抑制剂,口服降糖药的意义,2型糖尿病人中，仅15%,30%,的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。,一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在,2,型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:192.,Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶,抑制剂,胰岛素促泌剂,双胍类,噻唑烷二酮类药物,胰岛素促泌剂,磺脲类胰岛素促泌剂,非磺脲类胰岛素促泌剂,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,胰腺内作用机制,(1),依赖,ATP,敏感的钾离子通道,(KATP ),的途径；,K,、,Ca,(2),不依赖,KATP,通道的途径：,Cl,离子通道，胞内极度酸化,胰外作用机制,:,可使人体外周葡萄糖利用增加,10%,52% (,平均,29%) ,此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:192-193,磺脲类药物的种类,格列本脲（优降糖）,格列齐特（达美康）,格列吡嗪（美吡哒,、瑞易宁,）,格列喹酮（糖适平）,格列美脲（亚莫力、万苏平）,磺脲类特点,格列苯脲,:,降糖作用最强，半衰期最长，唯一一个,代谢产物仍有降糖活性,。,格列喹酮：,95%,从肠道中排出，可用于轻度肾功能不全患者,格列美脲：作用时间长，可增加胰岛素敏感性和受体后效应，但不能用作增敏剂,缓控释制剂：通过缓控释技术，达到长效降糖作用，,格列吡嗪控释片不能掰开服用，达美康缓释片可以掰开,磺脲类降糖药服用特点,品种,规格,极量（片,/,天）,用药时间,特点,格列苯脲,2.5,6,餐前半小时,半衰期长,格列吡嗪,5,6,餐前半小时,短效,格列齐特,80,4,餐前半小时,中效,格列喹酮,30,6,餐前半小时,代谢特点,格列美脲,2,4,早餐前,10,分钟,长效,格列吡嗪控释片,5,6,早餐前,10,分钟,长效,格列齐特缓释,30,4,早餐前,10,分钟,长效,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖,老年人慎用，个体差异较大,体重增加（高胰岛素血症）,5%,的胃肠道反应,皮肤瘙痒、斑丘疹,少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星,.,现代糖尿病学,.,上海：复旦大学出版社，,2000.7:195.,磺脲类药物的选用原则,(1),可作为非肥胖,2,型糖尿病的一线用药。,(2),老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类,如格列吡嗪、格列喹酮。,(3),轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮。,(4),病程较长、空腹血糖较高的,2,型糖尿病患者可选用中长效类药物,(,格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列齐特缓释片与格列吡嗪控释片,),。,非磺脲类胰岛素促泌剂,瑞格列奈（诺和龙）,那格列奈（唐力）,非磺脲类胰岛素促泌剂机制,该药的作用机制与磺酰脲类相似,通过阻断胰腺,细胞上,ATP,敏感性钾通道,引起钙通道开放,Ca2+,内流,使胞浆内,Ca2+,浓度升高,从而刺激胰岛素的分泌。与磺酰脲类不同的是,瑞格列奈在胰腺,细胞上另有其高亲合力的结合位点。,服药后时间,(,分钟,),0,100,200,瑞 格 列 奈 浓度,(ng/ml),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：,0,30,分钟,达峰时间：,1,小时,半衰期：约,1,小时,4-6,小时被清除,8,经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（瑞格列奈）,参考,SFDA,批准的药品说明书,非磺脲类（格列奈类）特点,与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌,口服后迅速吸收，,15min,起效，,45,50,分钟达峰值，半衰期,1,小时左右，,3,4,小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌,进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小,瑞格列奈主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出,瑞格列奈，老年与肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,瑞格列奈低血糖风险,产生低血糖风险较低：,吸收、代谢迅速，,恢复早相胰岛素的分泌,，符合生理性胰岛素分泌和应答，且血糖可与时恢复基础水平；,极少经肾脏代谢,，不易蓄积，,代谢产物无降糖作用,，肾功能不全的病人可用；,降糖作用具有血糖依赖性,餐前剂量从，可调范围大。,那格列奈,与瑞格列奈比较既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起长时间的胰岛素释放。,口服,15,分钟即起效。食物影响吸收,(,特别是脂肪餐,),，餐后服药影响疗效，故应该三餐前,15,分钟服药。超过,30,分钟服用易引起低血糖。,达峰时间为,1,小时，半衰期为小时，代谢产物有活性，主要经肾排泄。,胰岛素促泌剂的使用,种类：磺脲类（,5,种）、,非磺脲类（格列奈类,2,种）,区别：作用在胰岛,细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同,联合应用：,2,型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者,双胍类作用机制,作用机理尚未完全阐明，包括,减少肝脏葡萄糖的输出,促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉,降低脂肪和葡萄糖的氧化,减少小肠葡萄糖的吸收,不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物,二甲双胍特点,最小有效剂量，最佳剂量，最大剂量。,既降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性。,可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能与预防或延缓动脉粥样硬化进展）。,在使用胰岛素的同时服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险。,具有控制体重的独特优势。,联合用药的基础药物之一。,双胍类药物不良反应,消化道反应：金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻,乳酸性酸中毒（罕见）：可发于老年人；缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意；服用,苯乙双胍,的患者相对多见,营养不良性贫血：长期使用二甲双胍的糖尿病患者,30%,存在,维生素,B,12,吸收不良,，出现营养不良性贫血。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率,60ml/min,，或血肌酐男性,132umol/L,和女性,123umol/L,年龄,80,岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用,肝脏疾患,长期酗酒者,静脉注射造影剂期间提前停药,48h,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,-,葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖（拜糖平）,伏格列波糖（倍欣）,米格列醇（维奥）,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,-,糖苷酶抑制剂,特点：,以降低餐后血糖为主，,很少吸收入血，单独应用不引起低血糖，,不增加体重,餐前即刻服用或随第一口主食同服。,-,糖苷酶抑制剂,应用：,基础血糖正常，只有餐后血糖高者首选。,用二甲双胍或中、长效胰岛素，胰岛素类似物后基础血糖已达标，餐后血糖尚未达标者可联用。,1,型糖尿病人,糖苷酶抑制剂要与胰岛素联合应用，不能单独使用。,阿卡波糖的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻,个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,噻唑烷二酮类,罗格列酮（文迪雅）,吡格列酮（艾汀）,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活,PPAR(,过氧化物酶增殖体激活受体, ),增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取,增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用,增加外周组织对胰岛素的敏感性,增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,TZD,的代谢与排泄,Rosiglitazone Package Insert. Troglitazone Package Insert.,两者均能被广泛地代谢,85%,23%,经粪便排泄,64%,3%,经尿液排泄,吡格列酮,罗格列酮,噻唑烷二酮类,特点：,可饭后半小时至,1,小时口服，食物对其影响不大。,起效慢，一到两周起效，一月后达到最大疗效。,噻唑烷二酮类,应用：,主要用于其它降糖药物疗效不佳，特别是有胰岛素抵抗的糖尿病患者。,有水钠潴留作用，可服用小量利尿剂减少水肿，但心功能不全者慎用。,绝经期后女性要评价其基本状况，以避免骨质疏松风险。,罗格列酮与吡格列酮,罗格列酮在心血管事件的风险方面要高于吡格列酮。,吡格列酮在调脂方面比罗格列酮更具优势。,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类与胰岛素合用，可出现低血糖,部分患者的体重增加,可加重水钠瀦留,-,颜面和下肢浮肿,可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用,可引起、肝功能异常、贫血和红细胞减少,针对罗格列酮争论热点：潜在的不良缺血性心血管事件,肠促胰岛素相关药物,胰高血糖素样肽,-1( GLP-1,）类似物,Liraglutide,（利拉鲁肽）,Exenatide,（艾塞那肽）,DPP-4,抑制剂,西格列汀,沙格列汀,肠促胰岛素,肠促胰岛素是一种胃肠道激素，是对摄食反应所释放的一种激素，可调节胰岛素的分泌。其中最重要的是胰高糖素样多肽1(,GLP-1),和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（,GIP）,GLP-1,：由远端消化道（回肠和结肠）的,L,细胞合成，,GIP,是由近短消化道（十二指肠）的,K,细胞合成,.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1 =,胰高血糖素样肽,1,：,GIP =,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽,.,引自：,Kieffer T.,Endocrine Reviews,. 1999;20,：,876913.,版权所有, 1999,，,The Endocrine Society.,Drucker DJ.,Diabetes Care,. 2003;26,：,29292940. Nauck MA et al.,Diabetologia,. 1993;36,：,741744.,经允许引自：,Creutzfeldt W.,Diabetologia,. 1979;16,：,7585.,版权所有, 1979 Springer-Verlag.,13,胰腺,肠,营养物质信号,葡萄糖,激素信号,GLP-1,GIP,胰高血糖素,（,GLP-1,）,胰岛素,（,GLP-1,GIP,）,神经信号,细胞,细胞,DPP-4,抑制剂的作用机制,活性肠促胰岛激素,GLP-1,和,GIP,释放,餐前与餐后,葡萄水平,摄食,胰高血糖素,(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4,酶,失活的,GLP-1,X,西格列汀,(DPP-4 inhibitor,),肠促胰岛激素,GLP-1,和,GIP,由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,DPP-4,抑制剂,可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,胰岛素,(,GLP-1& GIP,),葡萄糖依赖性的,葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的,GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,Beta cells,Alpha cells,外周组织对,葡萄的摄取,DPP-4,抑制剂与,GLP-1,类似物的差异,DPP-4,酶抑制剂,GLP-1,类似物,作用机制,抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平,合成肽， 有类似肠促胰岛激素的作用,促进胰岛素分泌,+,+,降低胰高血糖素,+,+,恶心,/,呕吐,-,+,体重减轻,+,给药途径,口服,注射,糖尿病合理用药原则,二甲双胍肠溶片比普通片消化道反应轻，应餐时或餐后服用。,胰岛素促泌剂（磺脲类和格列奈类）会导致严重低血糖，其他类单独使用很少引起低血糖。,有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如,格列喹酮,-,糖适平、瑞格列奈,-,诺和龙）,联合用药,循序渐进用药（特别是双胍类或阿卡波糖等）,用药选择,1,型糖尿病必须使用胰岛素，可联合二甲双瓜或阿卡波糖等辅助治疗。,2,型糖尿病以口服降糖药为主，视病情轻重用药。,肥胖患者应首选二甲双胍，非肥胖患者应首选磺脲类,对于中、重度糖尿病应联合两种类型或三种类型口服降糖药，如血糖仍持续高水平需加用胰岛素。,有肾脏病变的最好选用通过胆道排泄的药物（如,格列喹酮,-,糖适平、瑞格列奈,-,诺和龙）,43,各类降糖药物安全性比较,不良反应及注意事项,心功能不全,心血管疾病慎用,肝功能不全慎用,肾功能不全慎用,老年患者慎用,单独应用可导致低血糖,乳酸酸中毒,水肿,体重增加,胃肠道反应,不能与造影剂合用,TZD,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,双胍类,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,Y,磺脲类,Y,Y,Y,Y,Y,格列奈类,Y,Y,Y,Y,胰岛素,Y,Y,Y,糖苷酶抑制剂,DPP-4,抑制剂,祝大家学习愉快！,
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