糖尿病并发症统一机制的新思路

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病并发症统一机制的新思路,糖尿病并发症统一机制的新思路糖尿病并发症统一机制的新思路,糖尿病流行预测：20032025年,年,200,3,2025,名次,国家,糖尿病病人,(,百万,),1,印度,35.5,73.5,3,美国,16.0,23.1,2,中国,23.8,46.1,20-79 Age group,IDF Diabetes ATLAS second edition; 10,糖尿病神经病变的危害,：,糖尿病患者最常见的微血管并发症之一,DM诊断10-15年后，40-50%的患者将出现周围神经病变，是糖尿病患者非外伤性截肢的最主要原因,促使心血管病变加重，,严重,降低患者生活质量,随着病程进展将不可避免地出现糖尿病神经病变,DM诊断后(年),周围神经病变的发生比例,CDC website.,治疗策略:,预防治疗：积极控制血糖，积极控制相关危险因素（血脂、吸烟等）,基于糖尿病周围神经病变的发病机制的治疗策略：如抗氧化应激治疗,对症治疗：如症状控制等,Diabetes Care,2005,28（4）：956-962,2005年ADA关于糖尿病神经病变的治疗宣言,Diabetes Care,2005,28（4）：956-962,基于病因学的治疗是平稳控制血糖的重要方法。,对于DPN基于发病机制的治疗已明确指出：对氧化应激增高者，应使用,-,硫辛酸治疗，旨在清除氧自由基,-,硫辛酸的疗效和安全性数据已有证据支持，基于此，建议将,-,硫辛酸作为糖尿病周围神经病变治疗新策略。,基于发病机制的治疗策略,血糖,DPN,神经元损害,多元醇通路,AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,高血糖所致细胞损伤的四条信号通路,四条信号通路之间没有明显联系；,抑制信号通路的临床试验未实现治疗突破；,所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,统一发病机制学说提出,基于以上背景，提出统一机制学说,线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）,是高糖介导组织损伤途,径,激活的主要原因,血糖,DPN,神经元损害,多元醇通路,AGE途径,PKC途径,己糖胺通路,氧,化,应,激,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,线粒体超氧化物过度产生,激活高血糖所致细胞损伤的四条通路,高糖环境下线粒体呼吸链中,氧自由基生成过多,激活4条旁路途径,多元醇通路,山梨醇,神经组织摄取肌醇,Na,+,-K,+,-ATP酶活性,神经细胞生理功能,神经传导速度,细胞渗透性,，亲水性,细胞水肿变性,神经细胞内环境和代谢平衡破坏,NADPH和GSH消耗,神经细胞易受自由基损伤,医学综述，2007，13（10）：761-762,多元醇通路激活神经病变,整合素,基质,葡萄糖,细胞内蛋白糖基化,AGE前体,细胞内转运体,转录因子,转录,蛋白,AGE受体,AGE受体,葡萄糖,AGE血浆蛋白,生长因子细胞因子,巨噬细胞系膜细胞,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,AGE途径激活,AGE途径,AGE生成,引发信号转导级联反应,影响细胞黏附和细胞间反应,改变蛋白转运及功能,与RAGE结合,AGE聚积于营养神经的血管壁,血管壁厚度,管腔狭窄,神经缺血缺氧性损害,医学综述，2007，13（10）：761-762,AGE途径激活神经病变,血流异常,血管性渗透,毛细血管,闭塞,血管闭塞,前炎性基因表达,多种作用,高血糖,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,PKC途径激活,葡萄糖,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,糖酵解途径,6-磷酸葡糖胺,细胞核,Brownlee, Nature，2001，414（13）：813-820,己糖胺通路激活神经病变,己糖胺通路,进行,性细胞功能障碍,神经细胞生理功能,神经营养支持,致病性细胞因子（TNF-,、TGF-,1,）表达,神经病变发生,医学综述，2007，13（10）：761-762,己糖胺通路激活神经病变,糖尿病并发症,NAD(P)H,氧化酶,高血糖,过氧化亚硝酸盐,线粒体,硝基酪氨酸,内皮功能不全,黏附分子,促炎因子,细胞因子,多元醇通路,AGE形成,己糖胺通路,硝基酪氨酸,Ceriello and Motz，Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 2004,为糖尿病周围神经病变的防治提供了治疗新靶点，如自由基清除和代谢信号通道阻断剂,抗氧化治疗在糖尿病周围神经病变治疗中的作用已日益受到重视,传统抗氧化剂，如维生素E等抗氧化作用较弱，疗效不肯定。需要应用强效抗氧化剂，如-硫辛酸作为治疗药物,统一机制学说带来的启示,奥力宝-强效氧化应激抑制剂,S,S,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,COOH,CH,CH,2,SH,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,CH,2,COOH,CH,SH,被组织摄取并转变为,二氢硫辛酸,（DHLA），二者均是强抗氧化剂、,-硫辛酸,是代谢性抗氧化剂,既有水溶性又有脂溶性，可深入到细胞中的各个部位抗氧化作用,2008年ADA指南推荐,Ziegler D. Diabetes Care. 2008;31(Suppl2): S255-S261,清除自由基：,硫辛酸可清除多种自由基，如反应氧簇的OH-、H,2,O,2、,1,O,2,和反应氮簇的NO- 、-OONO,DHLA则可清除硫辛酸无法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等,螯合金属离子：,金属离子是产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,ALA螯合金属离子可降低OH-形成,再生其他抗氧化剂：,硫辛酸和DHLA激活体内其他抗氧化剂的代谢循环，形成独特的生物抗氧化剂再生循环网络，维持机体正常的抗氧化剂水平,国,外医学内分泌学分册，,2005,，,25,（,4,）：,262-264,-硫辛酸（,ALA,）的生物学作用,细胞培养证实：-硫辛酸对氧化损伤细胞的恢复效果优于维生素C、维生素E,刘红林等,.,中国药物与临床,.2005, 5(1):37-38,-硫辛酸（,ALA,）强效抑制氧化应激（1）显著优于其他抗氧化剂,-硫辛酸（,ALA,）强效抑制氧化应激（2）螯合金属离子、减少自由基生成,金属离子如铁、铜等是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂, 能催化H,2,O,2,分解产生强毒性的羟自由基(OH-) , 导致组织损伤。,ALA 和其在体内转化的DHLA（二氢硫辛酸） 能够螯合这些金属离子, 降低OH的形成，减少组织损伤。,增加神经内抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）水平,1,Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,-硫辛酸（,ALA,）强效抑制氧化应激（3）再生其他抗氧化剂,*,*,*,清除自由基,螯合金属离子,减少自由基形成,再生其他,抗氧化剂,保护血管内皮功能,调节血管反应性舒张,增加营养血管血流量,增加Na-K-ATP酶活性,恢复周围神经,能量消耗通路,纠正神经肽类缺陷,促进神经纤维再生,改善神经传导速度,氧化应激,改善局部微环境代谢紊乱、恢复病变神经功能,-,硫辛酸,国,外医学内分泌学分册，,2005,25(4):262-264,-硫辛酸（,ALA,）基于统一机制，针对发病基础环节,国,外医学内分泌学分册，,2005,，,25,（,4,）：,262-264,-,硫辛酸（,ALA,）改善微循环 （1）保护血管内皮功能,避免血管内皮遭受氧化应激损伤,降低细胞间黏附分子-1,( ICAM21),、血管细胞黏附因子-1,(VCAM21),降低内皮细胞因子、内皮素，缓解内皮功能紊乱,抑制神经外膜细动脉超氧化物形成，后者使血管舒张反应性下降,2,调节NO介导的内皮细胞依赖性血管舒张,2,1,、,Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,2,、,国,外医学内分泌学分册，,2005,25(4):262-264,-,硫辛酸（,ALA,）改善微循环（2）增加神经营养血管的血流量,国,外医学内分泌学分册，,2005,，,25,（,4,）：,262-264,Sekido H , Suzuki T , Jomori T , et al,，,Biochem Biophys Res Commun ,2004 ,320 :2412248.,-硫辛酸（,ALA,）改善周围神经功能（1）纠正神经肽类的缺陷,使神经肽类,、神经营养因子、P物质恢复正常,促进神经纤维再生,抑制AGEs诱导的细胞凋亡,1,、,Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,2,、,国,外医学内分泌学分册，,2005,25(4):262-264,ALA显著改善趾末端神经传导速度,-硫辛酸（,ALA,）改善周围神经功能（2）,加快神经传导速度,*,硫辛酸使糖尿病大鼠Na,+,-K,+,-ATP酶活性增加32，接近正常,通过增加Na,+,-K,+,-ATP酶活性，使周围神经能量消耗的通路恢复，有利于小神经纤维的传导,Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,-硫辛酸（,ALA,）恢复能量通路增加Na,+,-K,+,-ATP酶活性,mol/g/h,*,临床应用前景,统一发病机制提出,氧化应激,是糖尿病并发症的基础发病环节，为糖尿病周围神经病变治疗提供了新的治疗方向,-硫辛酸（奥力宝）具有,强效抑制氧化应激作用,，通过,增加神经营养血管的血流量、加快神经传导速度、增加神经Na,+_,K,+_,ATP 酶活性等机制改善糖尿病周围神经病变症状,已有多项临床实验证实-硫辛酸（奥力宝）用于治疗糖尿病周围神经病变疗效显著且安全性良好,-硫辛酸（奥力宝）是针对糖尿病周围神经病变的治疗新策略,基础治疗：控制血糖,对因治疗,抗氧化应激：抗氧化剂,1，2,（奥力宝）,改善神经营养血管障碍,改善代谢,神经修复：神经修复剂（弥可保）,对症治疗：改善临床症状,其他治疗,D. Ziegler,et al.,Diabetic Medicine,2004(21) 114121,2005年中国糖尿病防止指南,糖尿病周围神经病变治疗原则,奥力宝,通过干预氧化应激过程，减少自由基对血管和神经的损伤而起作用。,各项研究证实：奥力宝,600mg/天，静脉点滴，连续治疗3周，临床疗效显著且安全性良好,奥力宝,显著改善DPN的各种症状，尤其是疼痛和烧灼感,奥力宝,显著改善NIS 和NIS(LL)评分,SYDNEY研究证实三周治疗可显著提高神经传导速度,在ADA 糖尿病周围神经病变治疗声明中指出，,-硫辛酸应作为DPN对因治疗的主要用药，是糖尿病周围神经病变对因治疗的新策略,对因治疗-抗氧化应激,奥力宝,清除自由基,螯合金属离子,减少自由基形成,再生其他,抗氧化剂,保护血血管内皮功能,调节血管反应性舒张,增加营养血管血流量,增加Na-K-ATP酶活性,恢复周围神经,能量消耗通路,纠正神经肽类缺陷,促进神经纤维再生,改善神经传导速度,氧化应激,改善局部微环境代谢紊乱,恢复病变神经功能,奥力宝,基于DPN发病机制，针对病因环节治疗,1,、,Diabetes,，,2000,，,49,：,1006-1015,2,、,国,外医学内分泌学分册，,2005,25(4):262-264,容易高浓度地转运入神经细胞细胞器,增强神经细胞内核酸和蛋白质的合成,l,促进髓鞘形成物质-磷脂合成,促进轴突再生,加快突触传递的早期恢复,“,”,恢复被减少的神经传递物质,修复受损伤的神经组织弥可保,3,促进轴浆转运,3,总 结,鉴于所有高血糖损伤细胞类型具有一致的特点：即反应性氧化产物（ROS）生成增多，提出了统一机制学说即线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多（氧化应激）,因糖尿病周围神经病变病因复杂、病程长、病情易反复，故联合用药是目前治疗趋势,抗氧化应激治疗为糖尿病周围神经病变治疗开辟了新的领域,谢谢！,