我国药物溶出度检测技术

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,我国药物溶出度检测技术的研究和应用,1,一、溶出度检查的目的和意义 二、我国 溶出度检测技术的研究概况,三、溶出度检测方法的推广应用四、溶出度检查法的发展前景,2,一、溶出度检查的目的和意义,3,溶出的定义,（中国药典2005版）,溶出度系指药物从片剂，胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定溶出条件下溶出的速率和程度,混悬注射剂、微球剂、植入剂、药物释放支架、栓剂、霜剂及凝胶剂,4,溶出度的意义,溶出度是一种控制药物制剂质量的体处检测方法。是以实验为基础，以溶液解为理论，采用数学计算模式统计处理药物溶出的数据，用于研究固体制剂所含主药的处方组成、主药、辅料的性质、生产工艺等对制剂体外溶出量影响程度进行总体分析评价的一种重要手段，溶出度测定不仅可以进行处方筛先，而且还可以比较相同品种、相同剂型，不同生产厂家间质量的优劣，并已逐渐成为评价固体口服制剂在体内生物利用度的重要方法。,5,二、我国溶出度检测技术的研究概况,1998-2005年，在国内各种杂志上发表有关溶出度文章1000余篇，涉用到700多种药物制剂，主要涉用到：,、新口服制剂处方和制剂工艺的筛选,、质量标准中溶出度方法的研究和建立,、常规质量控制,、研究、使用部门对同一品种不同来源的质量评价,、口服中成药固体制剂溶出度的研究,、光导纤维在线检测等,6,1、溶出度测定仪的研究,光纤原位过程监测仪的研制,目前溶出度仪的主要配置和型式,篮法,桨法,小杯法,桨碟法,流通池法,往复筒法,圆筒法,往复架法,7,2000年后：溶出度光纤原位过程监测仪,随着分析测试自动化和智能化的发展趋势，,出现了光纤溶出度原位过程监测仪。,目的,克服目前溶出度测定仪器和检测方法的不足,减少重复操作,提高检测精密度,掌握和了解药品溶出的真实过程,提高对口服固体制剂质量控制的科学性,8,溶出度光纤原位过程监测仪,包括机械部分（溶出）、电器控制部分、光学及光谱分析部分、软件部分等系统组成：,（）、控制部分：桓温控制温度范围；升降、转速控制；光源切换控制。,（）、氘灯：氘灯光源辐射（200-650nm）经聚焦系统进入石英光纤，到达浸入溶出杯固定位置的探头。,（）、光纤：光谱范围200-800nm ,220nm的透过率80%。,（）、检测：辐射经试液吸收，由特殊构造的探头反射，经光纤到达CCD检测,（）、数据处理：信号由“药物溶出度释放度试验分析系统”软件处理，实时显示紫外吸收光谱、工作曲线、溶出曲线，参数提取和结果判断、报告打印及存贮等功能。,（）、报告：提供药物溶出释放的全部信息。,9,光纤探头,不锈钢主杆；熔融二氧化硅背面镀铝构成反射面；聚四氟乙烯光纤包层，具有耐热、耐腐蚀等特性。每个探头内装一只温度传感器,10,国内：,新疆富科思公司-新疆医科大学,仪器属于国内自行研发、,技术性能与国际同类产品,相同,11,国外：,德国Pharma Test 公司光纤药物溶出度过程监测仪,12,过程监测,13,数据采集间隔1-20s，实现过程分析快速释药制剂溶出度测定：例盐酸曲马多片（50mg/片，篮法）药典规定10溶出80%.实时曲线显示时己全部溶出,14,实时显示溶出的全过程例甲硝唑口腔粘贴片（5mg/片）桨法连续测定小时溶出曲线,15,了解溶出真实情况例桂利嗪片（25mg，桨法）45溶出70%。药物已全部溶出,16,比较篮法与桨法溶出过程的差异由于药物性质及流体运动不同，两种方法有显著差异。例：阿魏酸钠片（5mg）,篮法30溶出标示量80%。溶出曲线显示，篮法液体流动缓慢，溶出速度明显低于桨法。,17,考查改变溶媒对溶出度的影响例：地西泮片（2.5mg）篮法，盐酸溶液（9-1000,800ml）,20 溶出75%（左）。同时用蒸馏水做出介质（右）。前者12全部溶出，以水作介质时，18才全部溶出。,18,研究制剂内在质量的一致性及工艺水平例吲哚美辛肠溶片（25mg）,45分钟溶出标示量70%,19,应用光纤原位过程监测仪的实例,水杨酸校正片-篮法,实时曲线,从图上可以看出水杨酸校正片以近似零级释放的方式溶出，这是用以前检,测方法所不能直接观测到的,20,水杨酸校正片-桨法,实时曲线,水杨酸校正片-桨法,21,对格列喹酮片的溶出进行比较,05年版的药典溶出条件下的溶出曲线,制药公司（批号050623）,22,对格列喹酮片的溶出进行比较,05年版药典溶出条件下的溶出曲线,制药公司（批号050623）,23,、溶出度检测方法研究,）、测定方法尽量采用法，减少法以降低检验成本,大环内酯类抗生素：红霉素、琥乙红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、乙酰螺旋霉素的口服固体制剂，鉴于该类抗生素含有供电子的氮原子，故将由原来硫酸显色法拟改为与茜素、紫色素等荷移试剂发生络全反应，产生稳定的在550nm 左右有吸收的络合物而可采用可见光分光光度法测定其溶出量,24,）溶出量的测定采用自身对照法,中国药典2005年版中不少口服抗生素品种溶出度检查项下以研细的10片（粒、袋）的供试口平均片重或平均装量作为00%标示量的对照品来测定供试品的溶出量,优点：,（）解决了多组分抗生素无化学对照品不能进行溶同度检查的难点,（）可以排除辅料的干扰,（）可以降低检验成本,（）针对性强，有利于发现溶出度不合格的原因,缺点：（）对同品种不同批号的样品进行溶同度测定时需制备各自的自身对照液,（）当主药含量很低时，大量辅料会影响溶出量的测定,（）方法学的验复杂,25,）研究影响溶出度试验结果的主要因素,a 、溶出试验仪器本身物理参数因素,桨叶、网篮的高度及其底端抖晃度,转杆与溶出杯的中心度、垂直度,转杆、桨叶、网篮的溶出干扰,溶出杯的一致性及内壁质量,水浴温度、转杆转速,仪器的水平度,桨法、篮法的本身缺陷,26,b、相关试验操作因素,仪器工作环境（如振动、环境温度变化、强光线照射等）,溶出介质的脱气程度,取样点高度不准确,过滤不清,滤膜吸附,胶囊壳,溶出介质蒸（挥）发,转篮篮体网孔改变,转篮干湿,多次取样介质体积变化,27,三、溶出度检测方法的推广应用,、中成药、新剂型,、中成药,）中成药的特点：,成分复杂，有效成分不太明确，在大多数情况下，在体内起作用的不是某个单一成分，而是某几个成分或某几类组分,）中国药典对中成药的溶出度检查要求：尚无,28,）中成药溶出度研究的概况,a、溶出度检查的基本方法,桨法、转篮法、小杯法（不同方法有不同结果）,b 、溶出介质的选择,水、不同浓度的盐酸溶液、磷酸盐、醋酸盐缓冲液、表面活性剂或有机溶剂,c、溶出量的基本测定方法,比色法、分光法、HPLC、GC,定量对照品：单体、提取物、制剂自身对照,29,d、对中成药溶出度影响因素研究,）剂型：片剂（薄膜、糖衣、分散）胶囊剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、栓剂、凝胶剂、同一品种相同或不同剂的溶出度相差数倍,）生产工艺：粉碎（微粉化的双向作用）,）辅料：粘合剂、分散剂、矫味剂、缓释剂,30,对中成药溶出度研究的初结论,、溶出度检查是中成药研制过程中处方筛选、确定生产工艺和评价中成药固体制剂质量的重要手段，优于目前的崩解度质控指标,、鉴于中成药的特殊性，溶出介质、检测指标、溶出指标、检测方法和对照物质的选择将成为今后各个中成药溶出度研究的主要内容,、用制剂本身作为对照物是一个简宜可行的研究手段,31,（）脉冲制剂,、新剂型质量考察,盐酸维拉帕米脉冲片,体外释放试验：180 分钟,后突然释放,32,B.法莫替丁脉冲胶囊,右上图胶囊结构,右中图体外累积释放曲线,右下图人口服后药-时曲线,33,磷酸川芎嗪脉冲胶囊,心绞痛是昼夜节律性心血管疾病，其发作频率的最高是段是睡后小时左右，因此需要进行时辰治疗钙通道,体外释放桨法50r/min,纯化水，释放曲线见右图，317分钟后开始脉冲释放。,34,四、溶出度检查的应用前景,重点：,、按照生物药剂学分类法，对于属于类（高溶解性、高渗透性）药品可免除生物等效性；可用于对仿制药的质量评价,、对于口服新药制剂，及需再评价的固体口服制剂，通过体内外相关性的比较研究，建立科学的体外溶出度测定法，以控制产品质量,35,第一类,lass I,高溶解（High Solubility）,高渗透性（High Permeability）,第二类,lass II,低溶解性（ow Solubility）,高渗透性（High Permeability）,第三类,lass III,高溶解性（High Solubility）,低渗透性（Low Permeability）,第四类,lass IV,低溶解性（Low Solubility）,低渗透性（Low Permeability）,36,溶解性分类依据,当相当于最高剂量的药物能够在250ml或更少体积的水溶性介质（Ph1.0-7.5）中溶解，那么这个药物就属于高溶解性药物,37,渗透性分类依据,如果一个口服制剂在人体内的吸收程度大于90%（相对于静脉制剂或给药剂量），那么这个药物具有很高的渗透性。,38,溶出度分类依据,快速溶出的药物（篮法100转分或桨法,50转分，不超过900ml的0.1mo/的盐酸,溶液、h=4.5或6.8的缓冲液）,30分钟内的溶出量不低于85。,39,人体内消化道各器官的变化范围,消化道各器官变化范围,胃,PH 1.2-7.6,表面张力（dyne/cm2） 35-50,胃液体积（ml） 5-200,十二指肠,PH 3.1-6.7,收缩压（mmHg） 3-30,小肠,胆汁酸（mM） 0-17,液体流速( ml/min) 0-2,40,转篮法和桨法以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动消化道内的体液，可通常采用以下四种溶出介质来涵盖：,（）PH=1.2的溶液；,（）PH=4.0醋酸盐缓冲液；,（）PH6.8磷酸盐缓冲液。,（）水,41,、走出目前我国对于仿制药体内外比较的误区,.体外溶出度,（）由于尚无法定的参比制剂目录故目前生产单位往往选用国内某药厂产品作为参比制剂,（）有些生产单位即使选用国外制剂作为参比制剂，但在比较溶出度试验时，一般都选用较易溶出的试难条件，以表示两者“一致”,（）进行比较时，通常只比较一种溶出介质，而未采用四种介质同时进行比较,（）把溶出度检查看成对固体口服制剂的一个例行公事检查即“片子压好了，一定要拟定出一个溶出条件把主成分溶出来”而不是“为能符合一个严格的溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺”,42,.体内生物等效性试验,（）由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内某一厂家生产的已上市产品，易于“生物等效”！,（）受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性（18-22岁），易于与参比制剂“一致”,43,.上药典时或标准转正时,一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来！,（如药典中卡马西平片桨法、150转、0.1mol/L盐酸溶液1000ml、60min、65%）,44,2、开展溶出度研究的基点,a.为何病人服药后会有不同疗效？,b.为何不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服药后会有不同疗效？,即同一品种对一部分患者有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），有可能系因该药品仅在一种体内环境下（中胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下崩解、溶出都很差，生物利用度低，由此导致有效性低，为此必须开展,45,内容：,全面、细致、深入的体外溶出度试验研究。,目的：,保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性。,手段：,采用目前技术手段，通过对溶出度试验的严格要求，对药品的全面质量、有效性及安全性重新进行评估。,结果：,推动药品生产企业对制剂工艺全面、详尽的研究。,46,一个优质药品，在采用一定的溶液出装置和转达速条件一（这些参数也需进行详尽的研究和论证），在四种溶出介质中均应有一定的溶出，这样就可基本保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。,47,、溶出度检查的应用前景,溶出度试验条件设定得当，则可有效地建立起与体内的相关性，进而推断出体内是否生物等效,如设定得宽松（如桨法、1000转；或只进行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一致的溶出曲线，但对于某些全质虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生物等效性,48,以前，我们通常认为某药品体内外不相关时，溶出度试验对生物等效性试难的评价十分有限，就起不到什么作用！,但现在，我们应该这样来理解,：,49,体外溶出度试验对生物等效性的评价是具有十分重要的意义！关键是如何充分利用体外溶出度试验和确定试验条件。,50,体外溶出度在某一条件下的不同,可能就会全现在：,在某些患者体内生物利用度的不同,所以，严谨的生物等效性研究，应有针对性选用某一类人群（如胃酸缺乏患者）,51,体外溶出度试验，在各种溶出介质中，在严格的溶出度条件下（如低转速）,生物等效性试验,如是在所有条件下，大多数药物生物等效,具有相同的溶出曲线,极少数药物生物不等效,52,体外溶出度试验的充分研究对体内生物等效性试验的意义,通过体外溶出度试验在各种溶出介质中进行，在严格的溶出度试验条件下（如低转速）的相互比较，若能寻找出彼此间的差异就能反映药品的内品质，便可大大提高体内生物等效性的成功率,由此可推动对制剂工艺的深入研究,53,从药品监督管理的角度，利用技术门槛的杠杆，通过提高质控标准的要求，一方面可防止低水平重复，另一方面鼓励仿制，但又不降低国民医疗费用，使广大民众真正得以受益,54,“撬动”整个制药行业和相产业的全发展！使广大人民群众能够使用到品质优良、价廉物美的好“好药”！,溶出度的深入研究和严格要求,这一过程，必将“任重而道远”！,55,谢谢！,56,