中枢神经系统感染抗菌治疗原则

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中枢神经系统感染抗菌治疗原则,中枢神经系统感染,脑膜炎,脑炎和脊髓炎,脑脓肿、硬膜下脓肿、硬膜外脓肿,颅内化脓性血栓性静脉炎,主要内容,细菌性脑膜炎（Bacterial Meningitis）,主要病原菌,治疗原则,各种细菌性脑膜炎的诊治,脑脓肿 (Brain Abscess),脑膜炎的分类,按病原体分为细菌性、病毒性、真菌性、寄生虫性,按脑脊液性质分为,化脓性,原发性主要见于脑膜炎球菌脑膜炎，亦可见于流感杆菌脑膜炎和混合细菌性脑膜炎,继发性常继发于肺炎、中耳炎、鼻窦炎、乳突炎、颅低外伤感染、败血症、心内膜炎等，常见病原菌为肺炎球菌、流感杆菌、及金葡菌,浆液性：常由病毒所致，亦可由结核杆菌、螺旋体、真菌、寄生虫所致，另见于未充分治疗的化脑,出血性：少见，可由结核杆菌、回归热螺旋体、炭疽杆菌等引起,按病程分为急性(4周以内）、慢性(4周以上）,细菌性脑膜炎的流行病学,美国27个州19781981年发病率约为3/10万,美国多个州1986年发病率自1.94/10万，年发病580013000例,巴西19731982年4100例研究表明发病率为45.8/10万，病死率为33%,院内脑膜炎占总脑膜炎的比例：196270年为28，197179年为45，198088年为48.,细菌性脑膜炎的发病率,(例/10万),院外获得性细菌性脑膜炎的病原菌,病原菌,美国,1978-81,英国,1980-84,塞内加尔达喀尔,1970-79,巴西萨尔瓦多,1973-82,流感杆菌,48,29,20,23,肺炎球菌,13,20,29,17,脑膜炎球菌,20,25,11,32,B组链球菌,3,7,4,2,李斯特菌,2,2,0.5,其他,8,16,9,8,不明,6,26,19,细菌性脑膜炎的病原菌变迁,(),细菌性脑膜炎的流行趋势,细菌性脑膜炎发病率1995年较1986年下降55,流感杆菌脑膜炎发病率下降了94,脑膜炎球菌脑膜炎下降了33,B组链球菌脑膜炎下降了25,肺炎球菌脑膜炎增加了4,李斯特菌脑膜炎下降了5,细菌性脑膜炎平均发病年龄由1986年的15个月升至1995年的25岁,青霉素耐药肺炎球菌(PRSP)增多,：21为中度耐药，14为高度耐药,年龄相关细菌性脑膜炎的病原菌,N Engl J Med 1997;337:970-6,60岁,B组链球菌,(无乳链球菌),70,20,3,3,3,肺炎球菌,10,45,28,60,68,脑膜炎球菌,30,59,18,2,李斯特菌,20,2,7,22,流感杆菌,5,8,12,3,大肠杆菌等GNB,院内细菌性脑膜炎的病原菌,(%),儿童院内脑膜炎的病原菌,21,st,ICC P103 n=115,成人细菌性脑膜炎的危险因素,N Engl J Med 1993,328:21-8,因素,院外（253例次）,院内（151例次）,急性中耳炎,19,1,慢性中耳炎,7,0,鼻窦炎,12,4,肺炎,15,8,心内膜炎,7,1,近期头外伤,5,13,远期头外伤,4,0,神经外科手术,0,38,神经外科装置,1,32,免疫缺陷,19,31,糖尿病,10,6,酗酒,18,5,脑脊液漏,8,13,无上述危险因素,25,8,儿童院内脑膜炎的危险因素,(n=101)21,st,ICC P103,神经外科手术（70.2%）,脑脊液旁路（42.9%）,应用广谱抗生素（64.1）,中心静脉插管（94.5）,低体重早产新生儿（32.8）,全胃肠外营养（68.8）,再发性脑膜炎的危险因素,常见：解剖学异常,脑脊液瘘,（筛孔板漏、进入鼻窦或中耳，空蝶鞍综合征）,头部外伤（脑脊液耳漏、脑脊液鼻漏）,乳突骨髓炎或胆脂瘤侵蚀,神经外科手术并发症（硬脑膜撕裂）,罕见,免疫球蛋白缺乏,无脾症,补体缺乏,成人再发性脑膜炎的病原菌,院外（38例次）,院内（41例次）,肺炎球菌,34,2,革兰阴性杆菌,0,46,脑膜炎球菌,8,0,链球菌,11,2,金葡菌,3,15,流感杆菌,11,0,CoNS,0,7,培养阴性,29,20,细菌性脑膜炎的诊断,流行病学资料：年龄、季节、伴发疾病、入侵途径,临床表现,发热：95,颈项强直：88,皮疹：11（3/4为脑膜炎球菌感染）,局灶症状：28,抽搐24,脑脊液改变,病原学诊断,细菌侵入脑膜的途径,血行播散：发生于菌血症或败血症之后，其唯一或主要表现为脑膜炎,直接扩散,颅外向颅内,颅脑外伤、颅底骨折、颅骨骨髓炎,邻近感染灶直接侵犯，如中耳炎、乳突炎、鼻窦炎等,脑内向脑膜：继发于脑结核瘤、脑脓肿,逆行播散：继发于海绵窦血栓性静脉炎,脑脊液通路：经过腰穿，直接接种病原菌,细菌性脑膜炎脑脊液典型表现,检查项目,典型表现,压力,2.39kPa(180mmH,2,O),白细胞计数,1000500010,6,/L,中粒百分数,80,蛋白,15g/L,葡萄糖,0.4g/L,乳酸,0.35g/L,革兰染色,6090阳性,细菌培养,7085阳性,鲎试验,G-b阳性,免疫学检查,50100阳性,PCR检测,敏感性及特异性91，有假阳性,细菌性脑膜炎脑脊液表现（1）,院外%(n=296),院内%(n=197),脑脊液压力mmH,2,O,0139,140299,300399,400,9,52,20,19,23,52,11,15,WBC/mm,3,099,1004999,50009999,10，000,10(13),61(59),15(15),13(13),17(19),65(62),11(12),7(8),中粒百分数,019,2079,80,2,19,79,2,31,66,细菌性脑膜炎脑脊液表现（2）,院外%(n=296),院内%(n=197),蛋白质（mg/dl),045,46199,200,4,40,56,6,42,52,葡萄糖40mg/dl,蛋白质60mg/dl,革兰染色及培养等病原学检查阴性,细菌性脑膜炎的经验治疗,患者情况,可能病原菌,选用抗生素,免疫功能正常,年龄50岁,肺炎球菌、李斯特菌、或革兰阴性杆菌,氨苄西林广谱头孢菌素,细胞免疫功能损害,李斯特菌、或革兰阴性杆菌,氨苄西林头孢他啶,头部外伤、神经外科手术、脑脊液旁路,葡萄球菌、革兰阴性杆菌、或肺炎球菌,万古霉素头孢他啶,流感嗜血杆菌脑膜炎,发病率0.20.9/10万，病死率36,流感杆菌脑膜炎95由B型所致,8090病例发生于3月3岁儿童；高峰发病年龄为712月，约占70；5岁以后发病率下降,年长儿童及成人易患因素为鼻窦炎、中耳炎、肺炎、糖尿病、酗酒、脾切除、脑脊液渗漏、免疫缺陷者,高发季节为秋冬季11次年1月，2/3起病前有上感，1/3继发于支气管肺炎,近年来由于应用流感杆菌疫苗，发病率显著下降达90以上,流感杆菌脑膜炎的治疗,产酶情况,首选,替换,注意,-内酰胺酶阴性,氨苄西林,头孢噻肟,头孢曲松,氯霉素,美国产酶菌株达30-50,B型：接触4岁患者时，予利福平预防,疗程7-10日,-内酰胺酶阳性,头孢噻肟,头孢曲松,氯霉素,肺炎链球菌脑膜炎,发病率1.1/10万，病死率1921,呈散发性，多见于冬春季节,多发于2岁以下儿童及老年患者，青年人亦不少见,常继发于肺炎、中耳炎、乳突炎、颅底骨折及脑脊液渗漏,严重感染见于脾切除、骨髓瘤、酗酒、慢性肝病、肾病、恶性肿瘤、糖尿病等免疫缺陷者,肺炎链球菌脑膜炎的治疗,药敏情况,首选,替换,注意,青霉素敏感MIC35%,高耐38,疗程至少10日,治疗24-36h后作腰穿：了解细菌清除、头孢菌素耐药,青霉素中度耐药MIC0.1-1.0ug/ml,头孢噻肟,头孢曲松,万古霉素,青霉素高度耐药MIC2ug/ml,万古霉素利福平,万古霉素头孢曲松,脑膜炎球菌脑膜炎,发病率0.60.9/10万，病死率313,青少年中常见，其中以6个月2岁发病率最高,国内90以上病例由A、B、C三群引起分离菌中A群占97.3，大流行由A群引起，B群和C群仅引起散发和小流行,多发于冬春季，11月开始上升，次年24月达高峰，5月开始下降,各地区由于各年龄组免疫力不同而有发病率差异,脑膜炎球菌脑膜炎的治疗,药敏情况,首选,替换,注意,青霉素敏感,青霉素,氨苄西林,头孢噻肟,头孢曲松,青霉素耐药罕见,与患者密切接触及家庭成员应用环丙沙星或利福平预防,疗程7日,青霉素中耐MIC0.1-1ug/ml,青霉素,氨苄西林,头孢噻肟,头孢曲松,氯霉素,产-内酰胺酶菌株,氯霉素,万古霉素,B组链球菌脑膜炎,发病率0.30.4/10万，病死率712,为新生儿脑膜炎的重要病原菌,成人易患因素包括老年人、糖尿病、产妇、酗酒、结缔组织病、恶性肿瘤、肝肾功能不全、应用糖皮质激素等,我国少见,B组链球菌脑膜炎的治疗,首选,氨苄西林庆大霉素,替换品为第三代头孢菌素,对内酰胺类过敏者选用万古霉素,李斯特菌脑膜炎,发病率0.21.0/10万，病死率1522,经食物传播，常见于新生儿、老年人、孕妇、酗酒、恶性肿瘤、免疫缺陷者,易患因素包括器官移植、血液透析、激素、细胞毒药物、糖尿病、肝肾功能不全、结缔组织病等,过去30年间在大型综合医院发病率增高8-10倍,李斯特菌脑膜炎的治疗,首选,氨苄西林,、或青霉素,替换品为复方新诺明,利福平疗效并不比单用青霉素好,万古霉素体外敏感，但疗效不满意，脑室给药有成功者,美罗培南体外药敏及动物试验证明有效,氯霉素体外抗菌作用不稳定，治疗成功率不高,所有头孢菌素均无效,疗程1421日,葡萄球菌脑膜炎,金葡菌脑膜炎,35%发生于颅脑手术、颅脑外伤及脑脊液分流术患者，25%发生于SIE及脊髓旁感染,其他易患因素有糖尿病、酗酒、血液透析、静脉吸毒、恶性肿瘤、腰穿、新生儿脐带及皮肤感染,病死率达1477,表葡菌脑膜炎占3，多见于脑脊液分流术后,葡萄球菌脑膜炎的治疗,药敏情况,首选,替换,金葡菌,MSSA,耐酶青霉素利福平,万古霉素利福平,MRSA,万古霉素+利福平,表葡菌,万古霉素+利福平,革兰阴性杆菌脑膜炎,多为院内感染，病死率可高达5075,常见者为大肠杆菌、克雷伯菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属,常发生于新生儿、颅脑外伤、神经外科术后、老年人、免疫缺陷者、慢性中耳炎、长期应用广谱抗生素、免疫抑制剂及GNB败血症患者,肠杆菌科菌脑膜炎的治疗,首选第三代头孢菌素氨基糖苷类,次选氨曲南、广谱青霉素氨基糖苷类,需作体外药敏,应用杀菌剂，氯霉素不宜应用,氨基糖苷类全身局部给药,亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类氨基糖苷类,疗程21日,假单胞菌及不动杆菌脑膜炎的治疗,首选头孢他啶氨基糖苷类,次选抗假单胞菌青霉素或氨曲南氨基糖苷类,需作体外药敏,氨基糖苷类全身局部给药,亦可应用碳青霉烯类或氟喹诺酮类氨基糖苷类,成人细菌性脑膜炎给药剂量,抗菌药物,每日剂量,给药方法,头孢噻肟,头孢曲松,头孢他啶,12g,4g,6g,Q4h,Q21h,Q6-8h,青霉素,氨苄西林,奈夫西林,苯唑西林,哌拉西林,24mu,12g,9-12g,9-12g,24g,Q4h,Q4h,Q4h,Q4h,Q4h,庆大霉素,妥布霉素,阿米卡星,3-5mg/kg,3-5mg/kg,15mg/kg,Q8-12h,Q8-12h,Q8-12h,万古霉素,氯霉素,利福平,氨曲南,环丙沙星,SMZ/TMP,美罗培南,2g,4-6g,600mg,6-8g,800mg,20mg/kg,6g,Q12h,Q6h,Q24h,Q6-8h,Q12h,Q6-12h,Q8h,脑脓肿的病原,化脓性细菌,链球菌6070,厌氧菌2040,肠杆菌科2533,金葡菌1015,真菌：隐球菌、放线菌常见,原虫：溶组织阿米巴常见,脑脓肿的感染来源,耳源性脑脓肿：占全部脑脓肿的半数,急性中耳炎,中耳乳突炎：急性、慢性化脓性,胆脂瘤性中耳炎，并发脑脓肿最多,鼻源性脑脓肿：占10-20，多继发于额窦炎,损伤性或医源性脑脓肿：占10,血源性脑脓肿：占25,隐源性脑脓肿,脑脓肿的发病机理,邻近组织炎症的直接蔓延：脑脓肿常为单发，与邻近组织炎症有关联,耳源性,鼻源性,血源性：脓肿呈多发性、多房性、痈性，但单发者亦不少见,脑脓肿的临床表现,症状体征,百分率,头痛,5075,发热、头痛、局灶损害,50,发热,4050,局灶损害,50,抽搐,2540,恶心/呕吐,2250,颈项强直,25,视乳头水肿,25,脑脓肿的诊断,病人有化脓性感染病灶,颅内占位病变表现,全身感染的表现,抗菌治疗注意事项,用药要及时，剂量要足，全身给药,必要时局部给药,初始治疗需考虑混合感染可能，选用广谱抗菌药物或联合用药,而后根据培养及药敏结果，进行针对性治疗,疗程宜长，必需在体温、脑脊液和血常规均正常后方可停药,脑脓肿术后应用抗生素，不可少于2周,部分脑脓肿患者经积极抗菌治疗后，尚需手术治疗,脑脓肿的治疗,伴发疾病,可能病原菌,治疗,鼻窦炎,厌氧菌,、微需氧菌及需氧链球菌、拟杆菌属,甲硝唑青霉素、头孢噻肟甲硝唑,中耳炎,脆弱拟杆菌、拟杆菌属、链球菌、肠杆菌科细菌、绿脓杆菌,甲硝唑青霉素头孢他啶,神经外科术后,金葡菌、表葡菌、肠杆菌科菌、绿脓杆菌,万古霉素头孢他啶,颅脑外伤,金葡菌、肠杆菌科菌,奈夫西林头孢噻肟,心内膜炎,金葡菌,链球菌属,耐酶青霉素、 万古霉素,青霉素氨基糖苷类,青紫型心脏病,链球菌属,青霉素甲硝唑,iUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#rz0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiU!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u+B3E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4bNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNf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