神经体液变化在小儿心力衰竭发病机制中作用

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,神经体液与心力衰竭,Heart failure,概述,心力衰竭（心衰,HF,）是常见急症，常危及生命。,近年来由于心脏器械检查与实验室的发展，心衰的诊断由定性、半定量走向定量；,随着对心衰发病机理、病理生理改变的研究逐步深入，在诊断与治疗方法亦有新的突破，有些甚至与传统的认识相反。,Heart failure,HF,定义,心衰的发病机理已从细胞、分子、基因水平来认识，因而心衰的定义也不断修改。归纳心衰的定义是：,有足够回心血量，由于心脏前、后负荷增高或心肌本身病变所引起泵血功能不能满足机体代谢的需要或不能及时将回心血液搏出，神经激素过度激活，以致组织能量供应不足，以及心脏、血管、心肌细胞、基因、分子、旁分泌、自分泌调控异常，所致血液动力学异常而引起的综合征。,Heart failure,Heart failure,What are differences in children and adults in cardiac anatomy and pathophysiology,？,Heart failure,归纳其不同点有： 小儿（尤其是新生儿）肌浆网稀少，组织排列不整齐；小儿钙钠交换、钙通过细胞膜及对钙离子升高的反应不成熟；小儿心肌钠、钾泵发育不成熟，使心肌对强心性药物的敏感性、反应性、耐受性与成人不同；小儿心肌收缩蛋白（肌动蛋白、肌球蛋白）的重链构成、收缩力、对钙的敏感性、对正性肌力药与负性肌力药的反应与成人不同；小儿自主神经处于发育阶段，交感神经处优势地位；小儿心衰因以左向右分流型先天性心脏病、心肌炎多见，成人以冠心病、心肌病多见。由于上述原因，小儿心衰的诊断与治疗与成人不同。,Heart failure,Neurohumor and HF,Sympathetic nervous system(SNS)Renin-Angiotensin-Aldosterone system(NRAAS,）,Natriuretic peptideCytokinesRemodeling Apoptosis Cardiac muscle molecular structure,Heart failure,Cohn examed plasma NE of 106 patients with HF and found that it increased 2 to 3 times than control group, and it increased much more in sudden death patients due to HF.,(John JN,et al.N Engl J Med.1984,311:819),*Ross,等研究发现伴心力衰竭的婴儿与儿童患者血浆去甲肾上腺素明显高于无心力衰竭者，而且与心力衰竭严重程度呈线性相关。在经过手术或药物治疗心力衰竭消失后，血浆去甲肾上腺素恢复到正常水平。 *,Wu,等的研究发现左向右分流型先天性心脏病合并心力衰竭患者的血浆去甲肾上腺素水平明显升高，淋巴细胞,肾上腺素能受体的密度明显减低，而且左向右流量及肺动脉压力相关，治疗后血浆去甲肾上腺素及淋巴细胞,肾上腺素能受体恢复正常。,Heart failure,Heart failure,Relationship between plasma NE,、,E,、,Bmax and cardiac function in children with HFgroup n NE(ng/L) E(ng/L) Bmax(fmol/10,7,cells)control 22 161+/-74 72+/-41 622+/-138 HF 35 498+/-317 257+/-188 324+/-121 CI2.2 15 355+/-196 170+/-68 396+/-93 CI2.2 20 690+/-359 351+/-254 235+/-84 II 8 223+/-28 114+/-44 434+/-82 III 21 478+/-219 234+/-138 325+/-107 IV 6 934+/-362 474+/-303 180+/-27,(Yi QJ,，,et al.Chinese Pediatric J,，,1995,，,2,（,33,）：,75-77),Heart failure,Relationship between palsma level of NE E and Bmax and CI in children with HF NE E Bmax CI,r,-0.978 -0.901 0.817,P,0.001 0.001 0.001,(Yi QJ,，,et al.J Chin.Ped.Emerg.,，,1995,，,2,（,33,）：,75-77),2005,年 马沛然,(n=20),CI EF 24,小时尿,NE -0.41 -0.44,P,0.01,0.01 24,小时尿,DA -0.32 -0.36,P,0.05,0.01,Heart failure,Heart failure,*Plasma concentration of catecholamine in children with HF increased markedly, and there is negative relationship between plasma level of catecholamine and cardiac function.*Cardiac function of children with HF can be predicted from level of catecholamine.*Plasma NE as a impersonality mark to prognosis in patient with HF.,RAAS and HF,Value of AngII and ACE in HF,group AngII(ng/L) ACE(IU/L) control(20) 96+/-36 327+/-38 HF(40) 230+/-95 414+/-77 t,value 7.854 5.891 P value 0.001 0.001 (Qian YR,et al.Chin.J Pediatr.1999,5(37):280-282),Heart failure,Heart failure,*HF heart output SNS & RAS activation catecholamine CM,-receptor,被大量消耗,Bmax,CM,对,catecholamines & intropic agents,敏感性降低,(,脱敏,desensitization) CM contractility decompensation*RAS,激活,ACE AngI,转换为,AngII Vasoconstriction cardiac afterloadALD activation water-sodium retention cardiac preload,（,Katz AM,et al.N Eng J Med,1990,322:100-110),Natriuretic peptide,atrial natriuretic peptide,（,ANP,）,brain natriuretic peptide,（,BNP,）,C type natriuretic peptide (CNP)dandroaspis natriuretic peptide,（,DNP,） 具有扩血管、利尿、利钠、肾素抑制、抗有丝分裂、松弛心肌等,ANP,、,BNP,在心衰时显著升高。,BNP,水平可以反映无症状心衰患者心脏收缩与舒张功能。有利于心衰早期诊断，也可用于心衰药物治疗效果评价。心衰时增高的原因是代偿机制，因此可用外源性,ANP,、,BNP,治疗心衰。,Heart failure,Heart failure,ANP,主要由心房合成、贮存和分泌的一种具有强大利尿、利钠作用的活性肽。心衰早期，心房压升高、心房肌受牵张，心房分泌,ANP,加强，血液中,ANP,升高，可以直接对抗和抵消心衰时缩血管保钠系统给机体带来的钠水潴流和前后负荷的过度。但如果导致心脏负荷加重的因素持续存在，,ANP,的释放将最终呈,“,耗竭,”,状态。此时血中,ANP,可能降低。,Heart failure,BNP,在心房及心室肌细胞中分泌，心力衰竭时则主要在心室肌中分泌。,CNP,在中枢神经系统及血管内皮中表达。,DNP,分泌部位尚不清楚,BNP,及,N,末端,BNP,比,ANP,及,N,末端,ANP,能够更好地预测心力衰竭预后及指导治疗,Mir,等在,31,例儿科,HF,病例中测定血浆,N-BNP,明显高于对照组,Ohuchi,等对儿科,HF,病例研究中发现血浆,BNP,值可以区分,I,级、,II,级及,III+IV,级的病例组,Heart failure,陈树宝等发现，,HF,患儿血浆,BNP,及,N-BNP,水平显著高于无,HF,者，并与,HF,严重程度正相关；,N-BNP409 fmol/ml,作为诊断,HF,的阈值，其诊断敏感度为,91.9%,，特异度为,91.2%,，诊断准确率,91.5%,；在扩张性心肌病患儿中以,N-BNP1004 fmol/ml,作为诊断,HF,的阈值，其诊断敏感度为,94.7%,，特异度,100%,；,左室射血分数降低的,HF,患儿血浆,N-BNP,、,BNP,值均高于左室射血分数正常的,HF,患儿,Endothelin-1,（,ET-1,）,收缩人体动脉血管的强度是,AngII,的,10,倍,HF,时组织内和血浆内,ET-1,显著升高是心衰恶化的预兆。,Heart failure,Value of CEC and ET in HF,group CEC(cell/0.9ul) ET(ng/L) control(20) 2.6+/-1.3 80+/-19 HF(40) 6.6+/-2.7 130+/-51 t,value 7.689 5.490 P value 0.001 0.001 (Qian YR,et al.Chin.J Pediatr.1999,5(37):280-282),Heart failure,Cytokines & HF,血浆细胞因子升高与心衰患者预后不良有关,TNF-,能够抑制心收缩，导致心肌细胞死亡，引发心衰。,TNF-,抑制骨化醇的合成，补充维生素,D,和钙可以改善心衰症状。抗,TNF-,抗体,Infliximab,可以提高患者,EF,值，提高生活质量和运动耐受。,Heart failure,Heart failure,IL-6(pg/mL) LVEF(%) control(20) 107.0+/-93.0* HF(28) 390.1+/-182.3* II(12) 253.8+/-60.4 0.43+/-0.06* III(9) 343.5+/-92.9 0.36+/-0.05* IV(7) 591.1+/-185.9 0.30+/-0.03*,(Yi QJ,et al.Chin Cir J,2001,16(2):137),Remodeling & HF,心室重构是指对于外界刺激而引起的心脏结构的变化。,心室重构包括心室及心肌解剖、组织、细胞、分子的异常如心室整体结构改变（由卵圆形转为球形），心肌细胞结构数量分布的改变，细胞外间质种类分布的改变，包括心肌和间质失调，心肌间质胶原蛋白,III,型增加，,I,型减少，基质金属蛋白酶激活，间质纤维化。心室重构和心功能不全又互为因果，心室重构导致心衰，心衰又加重了心室重构。,Heart failure,AngII,参与心室重构的机制在间质重塑方面，直接介导心间质成纤维细胞的增殖，增加其表达、产生和分泌胶蛋白，改变胶原成分的比例，特别增加,III,型胶原，同时抑制其降解，引起左心室僵硬和舒张功能减退。诱导心肌细胞肥大，介导心肌细胞收缩蛋白的同功型转换而实现。出现心脏负荷持续加重，介导收缩蛋白向胚胎型转化，肌细胞体积增加，心肌重量增大。,Heart failure,Heart failure,ALD,参与心室重构的机制,ALD,具有不完全依赖,AngII,的独立作用，特别是在心肌和血管壁的重塑功能方面。近年来，有心肌组织中发现了大量盐皮质酮受体（,MRS,）。醛固酮可通过,MRS,直接介导心肌重塑。目前认为醛固酮与心肌纤维化有着密切的关系。,Heart failure,心肌细胞间质重塑在心室重构中的意义,心室重构的研究已经成为心衰机制研究的一个热点。,心室重构的实质包括心肌细胞重构和心肌细胞间质重构两方面。,心肌细胞间质的主要成分是胶原蛋白。正常情况下，它起着细胞支架、信息传递及协调心肌细胞舒缩的重要作用，维护心脏结构与功能的完整性。基质金属蛋白酶（,MMPs,）及其组织抑制因子（,TIMPs,）之间的动态平衡，调节着基质胶原蛋白的合成代谢与更新。,Heart failure,MMPs,是一组能特异性降解细胞外基质成分的钙磷依赖性蛋白水解酶家族。,MMPs,可分为胶原酶（,MMP-1,、,-8,、,-13,）、明胶酶（,MMP-2,、,-9,）、基质溶解素和膜类,MMPs,。,在心脏中,MMP-1,可降解为、,II,、,III,、型胶原，与心脏重塑密切相关。,MMPs,可通过对基质成分的直接消化参与心肌纤维化进程。,Heart failure,MMP-1,通过对胶原的消化，使正常的胶原蛋白被降解后缺乏连接结构的纤维性间隔所替代。,左室扩张及心衰形成过程中心肌,MMPs,的表达与活性发生改变。快速起搏猪心衰模型中观察到心肌中包括,MMP-1,在内的多种,MMPs,升高，且与左心室扩张同时发生。,在心肌病晚期，,TIMP-1,水平下降，对,MMP-1,的抑制作用减弱，从而促成了,MMPs,活性的进一步升高。,Apoptosis & HF,细胞凋亡是细胞自身的一种主动性、生理性死亡机制，不累及周围细胞，但心肌细胞凋亡使心肌细胞减少，加重了心衰的发生与发展。心肌细胞丢失是心衰的重要发病机理之一，阻止细胞凋亡能减轻心脏重构和心力衰竭。心肌细胞凋亡与坏死和心衰互为因果。,Heart failure,*30,只心衰大鼠模型和,20,只正常大鼠对比，正常大鼠心肌有极少量细胞凋亡,心衰时细胞凋亡增加，细胞凋亡与射血分数（,EF,）和心短轴缩短率（,FS,）之间的相关性分别为和，,P,均，心肌细胞凋亡率与心功能成直线负相关。,Heart failure,Heart failure,心肌肥厚是细胞应对持续的高心脏负荷的代偿反映，而心肌细胞凋亡则是直接损害心脏结构和功能的重要病理过程。,可诱发凋亡的因素同时可以是致肥厚原性的，如肾上腺素、血管紧张素,II,、内皮素、前列腺素,F,、机械牵拉等。在这些因素，涉及的体液因素，均通过与,G,aq,偶联的受体，从而介导肥厚或凋亡的效应。,Heart failure,特定的刺激因素到底诱导的是肥厚还是凋亡效应，取决于该因素作用的浓度和持续时间。比如低水平的氧化应急导致细胞肥厚，而高水平则诱导出凋亡。又如野生型的,G,aq,蛋白过度表达诱导新生的心肌细胞产生肥厚效应，而持续激活的,G,aq,变异则先诱导肥厚，然后很快表现为凋亡的征象。,Heart failure,Bcl-2,与,Bax,基因、,c-FOS,基因、,c-Jun,基因参与了心肌细胞凋亡调控，其中以,Bcl-2,与,Bax,基因研究较多。,Bcl-2,基因抑制细胞凋亡，,Bax,基因诱导细胞凋亡，二者参与了心衰发病的调控。心衰时存在,Bcl-2,家族的促凋亡与抗凋亡因素的不平衡,*Bcl-2,通过改变线粒体巯基的氧化还原状态，减少自由基产生，控制线粒体膜电位等因素调控细胞凋亡。*,Bax,基因可自身形成同源二聚体，亦可与,Bcl-2,形成杂合二聚体，二者均促进细胞凋亡。*当细胞受到凋亡刺激后，,Bcl-2,与,Bax,的比例决定了细胞存活或凋亡，,Bcl-2,高于,Bax,，细胞趋于存活；,Bax,高于,Bcl-2,，细胞趋于凋亡,Heart failure,Bax,不但拮抗,Bcl-2,的抑制凋亡作用，而且有直接促进细胞凋亡的功能。,Bax,可被各种抗氧化剂、抗凋亡蛋白,Bcl-2,的表达所阻止。实验心衰大鼠心肌细胞,Bcl-2,与,Bax,表达均升高，其阳性表达指数（,PEI,）显著高于正常大鼠心肌。,Bcl-2,与,Bax,蛋白表达与心肌病理积分呈正相关。,Heart failure,CM molecular structure & HF,*HF,时，在基因水平普遍存在基因表达的胚胎化改变。*成人心肌细胞不能分裂，蛋白合成速度慢。*心脏在超负荷状态下，很多新合成的蛋白转为胎儿型同 功蛋白，这样一方面加速蛋白合成的速度，但另一方面 却使心肌细胞更易于衰竭。,Heart failure,Heart failure,*,心肌收缩蛋白包括肌球蛋白（,Myosin,）和肌动蛋白。肌 肉收缩的分子学基础是肌球蛋白与肌动蛋白的结合。,*,肌球蛋白是心肌的主要收缩蛋白。肌球蛋白由两条重链（,MHC,）和两对轻链（,MLC,）组成，,MHC,有,、,两个亚型，,MHC,由高,ATP,酶活性的,型向低,ATP,酶活性的,型转变是衰 竭心肌的生物学标志。,*,肌球蛋白有两个生物学作用，一是具有,ATP,酶活性，裂解,ATP,，能有效地将高能磷酸化合物分解释放的化学能转变为动能；二是具有与肌动蛋白结合的能力。*,Spangenburg,报告心衰时存在,MHC,表达异常，,MHC,成分的变化，与心衰严重程度密切相关。心衰时,-,MHC,降低，,-,MHC,升高，,-,MHC/,-,MHC,比值与心肌病理积分呈负相关，与,EF,、,FS,呈正相关。,Heart failure,Heart failure,ANP,主要在胚胎期及新生儿期的左心室表达，出生后其表达迅速减少，成年后的左心室基本不表达，而主要在心房表达，故,ANP,代表的是胎儿型左心室心肌蛋白。在,AngII,的刺激下，左心室的,ANP,分泌增多。,胚胎化基因改变还发生在心室型,MLC,1,（,VLC,1,）向心房型,MLC,1,（,ALC,1,）的部分变换,肌钙蛋白,T,亚单位由成年型（,TnT,3c,）,向胚胎型（,TnT4,c,）,的部分变换。,变换后的蛋白类型其表达量大，但收缩功能差。,*,抗肌萎缩蛋白（,dystrophin,）在心肌细胞中连接肌节及肌纤维膜，对维持正常心肌功能起重要作用。,*,Vatta,研究发现在特发性扩张性心肌病并心衰成人患者心肌细胞中,N,末端抗肌萎缩蛋白减少或缺如，,C,末端抗萎缩蛋白无变化。,*心衰患儿心肌抗肌萎缩蛋白的变化尚末见报导。,Heart failure,Heart failure,*,心肌细胞的钙代谢代偿性活跃 伴随主要代谢途径削弱而出现的表达强化现象，这是心 肌细胞的另一种代偿机制。如当肌浆网,SERCA2,表达和活 性均减弱的同时，细胞膜上钠钙交换体表达增强。这不 仅可以在舒张障碍时对胞浆内钙离子的复位起到一定的 辅助作用，尚可提供一条可能的钙内流和增加收缩胞浆 内钙的途径，从而代偿心衰终末期的收缩功能。,Heart failure,Diagnosis,Clinic manifestation,Category,Evaluation of CF,Auxiliary examination,Heart failure,Diagnosis,心衰的诊断是综合病因、病史、症状、体征及客观检查而作出的。首先应有明确的器质性心脏病的诊断或具有引起心衰的病因。心衰的临床表现（症状和体征）是诊断心衰的重要依据,Heart failure,Clinic manifestation,年长儿童心衰的临床表现与成人相似，而婴幼儿时期则不完全相同。其特点如下。,1,、心肌功能障碍,1,）心脏扩大 由于心肌收缩功能减低，导致心室腔扩大或肥大。但急性心肌炎、快速性心律失常、肺静脉阻塞等的早期心功能减低时，以及扩大常不明显。,2,）心动过速 心衰时由于心排血量绝对或相对减少，通过反射引起交感神经兴奋及迷走神经抑制，引起代偿性心率增快,3,）心音改变 心音低钝，重者常出现奔马律，舒张期奔马律常为心衰的重要体征。但新生儿即使心室功能极度降低亦很少听到奔马律。,4,）外周灌注不良，脉压窄（,25%,），少部分病儿可出现交替脉，四肢末端发凉。婴儿心衰常伴有显著多汗（交感神经兴奋）。,Heart failure,2,、肺淤血,1,）呼吸急促 呼吸频率增快（间质性肺水肿所致），如心衰进展导致肺泡和支气管水肿，则呼吸频率更加增快，重者可有呼吸困难与发绀。新生儿与小婴儿最显著的临床表现是呼吸急促。尤其是在哺乳时更加明显，多表现为进食量减少及进食时间延长，吸吮时出现呼吸急促和显著多汗。但哺喂困难缺乏特异性。,2,）肺部啰音 肺泡水肿可出现湿啰音。支气管黏膜水肿或肺动脉和左房扩大（尤其是左向右分流型先天性心脏病）压迫支气管可出现哮鸣音。,3,）咯泡沫血痰 肺泡和支气管黏膜淤血所致，但婴幼儿少见。,Heart failure,3,、体循环淤血,1,）肝脏增大 肝脏由于淤血，短时间内（几小时至,1,天左右）肿大伴触痛。正常婴幼儿的肝脏虽可于肋下触到,12cm,，但如肿大超过此范围，尤其是短期内改变，更有临床意义。肝脏大小常表示容量负荷过重的程度。,2,）颈静脉怒张 可见颈外静脉膨胀（半坐位），压迫肿大肝脏时，颈静脉充盈更明显（肝颈静脉回流征）。但婴儿由于颈部较短，皮下脂肪较丰满，此征常不明显。,3,）水肿 小婴儿水肿可以是全身性（尤其是眼睑与骶尾部），极少表现周围性水肿（四肢）。,Heart failure,Category,1,、急性和慢性心衰急性心衰是由于突然发生心脏结构或功能异常，导致短期内心排血量明显下降，器官灌注不良和受累心室后向的静脉急性淤血。急性心衰可表现为急性肺水肿或心源性休克。见于心脏手术后低心排血量综合征、暴发性心肌炎和心肌梗死（川崎病）慢性心衰是逐渐发生的心脏结构和功能异常，或急性心衰渐变所致。一般均有代偿性心脏扩大或肥厚及其他代偿机制参与，心室重构是其特征。稳定的慢性心衰患儿在多种因素作用下（如感染、心律失常、中断治疗等）可促发突然出现急性加重期表现，又称慢性心衰急性失代偿期（急性发作）。,Heart failure,2,、左心衰、右心衰和全心衰左心衰指左心室代偿功能不全引起，临床上以肺循环淤血及心排血量降低表现为主。右心衰指右心室代偿功能不全引起，临床上以体循环淤血表现为主。单纯右心衰主要见于肺源性心脏病、肺动脉瓣狭窄及原发性或继发性肺动脉高压等。全心衰指左、右心室同时受累，左、右心衰同时出现；左心衰后肺动脉压力增高，使右心负荷加重，经长期后，右心衰竭相继出现。,Heart failure,3,、收缩性和舒张性心衰收缩性心衰是由于心室收缩功能障碍导致心脏泵血功能低下并有静脉淤血表现。临床特点为左心室扩大、左心室收缩期末容量增大和射血分数降低（,LVEF40%,）。舒张性心衰是由于心室舒张期松弛和充盈障碍导致心室接受血液能力受损，表现为左室充盈压增高并有静脉淤血表现。目前尚无公认的舒张性心衰诊断标准。诊断舒张性心衰时必须排除可能产生类似心衰症状且,LVEF,正常的疾病，如缩窄性心包炎等。,Heart failure,小儿舒张功能不全（收缩功能正常）主要见于肥厚型心肌病、限制型心肌病、高血压病、婴幼儿支气管肺炎、囊性肺纤维化、川畸病、室间隔缺损等。先心病术后（全肺静脉畸形引流术后，法洛四联症后及主动脉弓离断,-,人工血管连接）。,Heart failure,4,、低心排血量型和高心排血量型心衰,低心排血量型心衰指心排血量降低，以心排血指数（,CI,）表示，即心排血量,/,体表面积（,CO/m,2,）,2,),。,CI,正常范围为,2,),。,高心排血量型心衰指心排血量正常或高于正常，但心排血量相对减少，不能满足组织代谢需要。,Heart failure,高心排血量型心衰主要是由于容量负荷过重导致心衰，如左向右分流型先心病（以室间隔缺损为主）、急性肾小球肾炎的循环充血、瓣膜关闭不全；某些疾病，如甲状腺功能亢进、严重贫血、脚气病（维生素,B1,缺乏）、体动,-,静脉瘘等，因代谢增高（氧耗量增加）或静脉回流增加、外周阻力降低导致继发性容量负荷过重。,容量负荷过重所致心衰的起始时，心肌本身收缩（或舒张）功能多属正常，但发展到后期可伴有心肌继发性损害。,Heart failure,Evaluation of CF,可依据纽约心脏病学会（,NYHA,）提出的一项小儿心脏病患者心功能分级方案来评价心衰的程度，主要根据患者自觉的活动能力分为,4,级。,I,级：体力活动不受限制。学龄期儿童能够参加体育课并且能和同龄儿童一样参加活动。,II,级：体力活动轻度受限。休息时无任何不适，但一般活动可引起疲乏、心悸或呼吸困难。学龄期儿童能够参加体育课，但是能参加的活动量比同龄儿童小。可能存在继发性生长障碍。,III,级：体力活动明显受限。少于平时一般活动即可引起症状，例如步行,15,分钟，就可感到疲乏、心悸或呼吸困难。学龄期儿童不能参加体育活动，存在继发性生长障碍。,IV,级：不能从事任何体力活动，休息时亦有心衰症状、并在活动后加重。存在继发性生长障碍。,Heart failure,以上的心功能分级适用于儿童。婴儿可参考下列改良,Ross,心衰分级计分法。,改良,Ross,心衰分极计分方法,计 分,病史,0 1 2,出汗 仅在头部 头部及躯干部（活动时） 头部及躯干部（安静时）,呼吸过快 偶尔 较多 常有,体格检查,呼吸 正常 吸气凹陷 呼吸困难,呼吸次数（,/min,）,01,岁 ,50 5060,60,Heart failure,16,岁 ,35 3545,45,710,岁 ,25 2535,35,1114,18 1828,28,心率（,/min,）,01,岁 ,160 160170,170,16,岁 ,105 105115,115,710,岁 ,90 90100,100,1114,岁 ,80 8090,90,肝大（肋缘下） ,2cm 23cm,3cm,注：,02,分无心衰,36,分轻度心衰,79,分中度心衰,1012,分重度心衰,Heart failure,Auxiliary examination,胸部,X,片,有助于确定心脏增大及肺充血。通常心胸比率超过提示心脏增大。正常新生儿及婴儿心胸比例可达。婴儿时期胸腺阴影及平卧位摄片均可导致心影增大的假象，要注意识别。急性心衰及舒张性心衰时不一定有心脏增大表现。肺静脉充血、肺间质及肺泡水肿提示严重的左心室功能不全。,Heart failure,超声心动图,应用超声心动图可检测心腔内径及形状、心壁厚度、心室收缩及舒张功能。在众多的心脏收缩功能指标中射血分数（,ejection fraction,EF,）最常用。通常用,M,型超声测量射血分数。左室射血分数低于,45%,为左室收缩功能不全。射血分数为心室泵血功能指标，前负荷、后负荷及心肌收缩力的改变均可导致射血分数的降低。,Heart failure,测量左心室舒张末期内径（容量）指数及左室收缩末期壁应力（,LVESWS,）可分别反映左心室前负荷及后负荷状况，也可根据左心室收缩末期壁应力与心率按正的平均左室周径向心缩短率（,mVcfc,）的关系检测心肌收缩力。由此可以详细了解心室功能及负荷状况，有助于明确诊断及制定治疗计划。,超声心动图检查同时可以了解心脏血管结构、瓣膜功能，并可估测肺动脉压，对心衰病因的诊断十分重要。,Heart failure,脑利钠肽,脑利钠肽（,BNP,）及氨基末端脑利钠肽前体（,NT,proBNP,）主要由心室肌细胞分泌，心室扩大、心室壁应力增高是刺激脑利钠肽分泌增多的主要因素。成人及儿科病例的研究结果均证明心衰患者血浆脑利钠肽浓度明显高于无心衰者，并与心衰严重程度相关。最近研究发现，血浆,BNP,及,NT,ProBNP,在心脏疾病合并呼吸窘迫患儿中明显高于肺部疾病合并呼吸窘迫患儿，故可区别心脏疾病或肺部疾病导致的呼吸窘迫。,Heart failure,在成人病例中，以血浆,BNP,100ng/L,作为诊断心衰的阈值，有较高的敏感性（,90%,）和特异性（,76%,），诊断准确性达,83%,。,适用于儿科病例的诊断阈值尚需大样本研究确定。现有研究结果显示心衰病例中射血分数减低者的血浆,BNP,及,NT,BNP,值明显高于射血分数不减低者。,血浆脑利钠肽升高也可见于左心室肥厚、肾功能不全、川崎病急性期等，评估脑利钠肽升高的意义时需密切结合临床其他资料。,Heart failure,核素心室造影及心肌灌注显像有助于评估左室功能，特别是右心室功能及心肌缺血状况,多巴酚丁胺负荷超声心动图检查 隐匿的心功能不全,磁共振显像也可用于评估心功能,心电图及,24,小时动态心电图,有创性血液动力学检查主要用于经过无创性检查而仍然不能明确诊断时。,Heart failure,Therapy,一般治疗,病因和合并症治疗,药物治疗,非药物治疗,心衰几种特殊情况处理,Heart failure,Therapy,一般治疗,1,、,休息和饮食,：患儿均需卧床休息，对烦燥不安者应使用镇静剂，如苯巴比妥、地西泮（安定）等，饮食应多吃含丰富维生素易消化和低盐饮食，避免暴饮暴食，严重心衰时应限制水入量，保持大便通畅。,Heart failure,2,、,氧气,：一般心衰尤其是严重心衰有肺水肿供给氧气很有必要，对右向左分流的先心病，吸入氧气无显著疗效，对依靠开放的动脉导管而生存的先心病患儿如主动脉弓离断、大动脉转位、主动脉瓣闭锁等，供给氧气可使血氧增高而促使动脉导管未闭而危及生命。,3,、,体位,：严重心衰患儿常不能平卧，年长儿可取半坐位，年小婴儿可抱起，使下肢下垂，减少静脉回流。,4,、,维持水电平衡,：心衰时进食差，易并发肾功能不全，易发生水电解质失衡，易发生酸中毒，长期低盐饮食，使用利尿剂更易低钾、低钠，必须及时发现和纠正。,Heart failure,病因和合并症治疗,病因治疗对心衰很重要，如巨大室间隔缺损、粗短的动脉导管、房室间隔缺损等先心病合并肺炎心衰，药物治疗常不易控制心衰。近年来由于介入治疗和心脏微创手术的开展使先心病治疗创伤小、手术时间短、疗效好。对上述患儿，心衰不能用药物控制时，先治疗先心病。先心病治愈后，肺炎和心衰比较容易控制，高血压和肺动脉高压所导致的心衰，必须及时治疗高血压和肺动脉高压。此外，心衰患儿可合并心律紊乱、心源性休克、水电解质紊乱均须及时纠正。,Heart failure,药物治疗,急性心衰,1,）正性肌力药,（,1,）,洋地黄制剂,：洋地黄通过抑制心肌细胞膜,Na,+,/K,+,ATP,酶，使心肌细胞内钠水平增高，促进,Na,+,/Ca,2+,交换，使细胞内,Ca,2+,水平增高，发挥正性肌力作用，使心输出量增加，心室舒张末期压力下降，尿量增加，从而改善心输出量不足和静脉淤血，同时副交感传入神经、,Na,+,/K,+,ATP,酶受抑制，使中枢神经下达的兴奋性减弱，使心率减慢。,Heart failure,常用地高辛，其优点是吸收排泄快，可静推、肌注、口服用药；剂量小，基本上无胃肠反应；有效剂量与中毒剂量差别大，发生心律紊乱者很少；易于检测血药浓度。,口服负荷量（亦称全效量，毛地化量）为未成熟儿,10ug/kg,，足月新生儿,20-30ug/kg,，婴幼儿,30-40ug/kg,，年长儿,25-30ug/kg,Heart failure,静脉注射用量为上述量的,3/4,，首次剂量为负荷量的,1/2,，其余量分两次给予，每次间隔,6-8,小时。最后一次负荷量使用后,12,小时用维持量。维持量每次用量为负荷量的,1/81/10,，每天两次。,急性心衰也可静注毛化甙,C,（西地兰），负荷量为：新生儿,20ug/kg,，,2,岁,30ug/kg,，,2,岁,40ug/kg,。首次用负荷的,1/21/3,，余量分,23,次，每次间隔,6-8,小时。西地兰的缺点是口服吸收不足,10%,，因而只能静脉注射，且排泄过快，药效不易维持。,Heart failure,洋地黄常见毒性反应为,胃肠反应如恶心、呕吐、厌食、腹泻；,心律紊乱，如早搏、阵发性室上性心动过速、房扑、房颤、阵发性室性心动过速、房室传导阻滞等,对洋地黄中毒患儿应,立即停用洋地黄制剂及排钾利尿剂；对有低钾血症伴快速心律失常而无,II,度或,II,度以上房室传导阻滞者应补充钾盐；产生地高辛中毒可用,F,（,ab,）地高辛特异性抗体片断治疗；根据不同类型心律紊乱或传导阻滞使用相应的药物治疗。,Heart failure,洋地黄制剂不适用于原发性舒张功能障碍，如肥厚性心肌病、限制性心肌病、高血压、主动脉瓣狭窄等。,Heart failure,(2)-adrenoceptor agonist,此类药物为环磷腺苷（,cAMP,）依赖性正性肌力药，这类药物通过提高细胞内,cAMP,水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用,Dopamine:,2-10ug/kg/min,，必要时加至,15ug/kg/min,Dobutamine:2-20ug/kg/min,Heart failure,应尽量采用最小有效量，以免能量消耗过多或诱发心律紊乱。,禁忌症 特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄（,IHSS,）、房颤、房扑。,多巴胺对提高血压效果较显著，但易引起心律紊乱。多巴酚西胺提高血压效果较差，但较少引起心律紊乱。,Heart failure,(3),磷酸二脂酶抑制剂：此类药属,cAMP,依赖性正性肌力药，抑制磷酸二脂酶,F-II,（,PDEF-II,）减少细胞内,cAMP,降解，使,cAMP,水平增加，从而提高心肌收缩力，且兼有外周血管舒张作用。短期应用良好血液动力学效应，对心脏病手术后的心衰效果显著。,Heart failure,氨力农首剂静注，必要时可再重复一次，然后,5-10ug/kg/min,持续静滴，副作用为心律紊乱、血小板减少,米力农药效是氨力农的,10,倍，静注首次剂量为每次,50mg/kg,，,10,分钟内给予，以后持续静脉点滴，。,Heart failure,(4),心先安（环磷酸腺苷葡甲胺,MCA,）：是人工合成的环磷酸腺苷的衍生物，可提高心肌细胞内,Ca,2+,浓度，改善心肌泵血功能，使排心血量增加，扩张外周血管，减轻心脏后负荷，降低心肌耗氧量。,剂量为,2-4mg/kg,，溶于葡萄糖,10 ml,，缓慢静推，每天一次，共用,5-7,天。注射后,10-20,分钟起效，,1-2,小时达高峰，,6-8,小时消失。,Heart failure,(5),左西孟旦（,levosimendan,）：是钙增敏剂，治疗心脏手术后和扩张性心肌病心衰，短期使用有良好疗效。负荷量静脉注射,12mg/kg,，以后，共用,24,小时，尚需进一步与其他正性肌力药物的疗效作对比分析以明确期优缺点。,Heart failure,2,）,利尿剂,利尿剂通过抑制肾小管髓质部位的钠和氯重吸引，抑制心衰时钠潴留、减少静脉回流、降低前负荷而改善心功能。,呋噻米（速尿,furosemide,）,噻嗪类如氢氯噻嗪（双氢克尿噻,dihydrochlorothiazide,）,螺内脂（安体舒通,spironolactone,）,保钾、抗醛固酮,Heart failure,利尿剂在心衰治疗中起关键作用，这是由于唯一能充分控制心衰液体潴留药物；能更快缓解心衰症状，尤其是攀利尿剂，用药后数小时或数天内即有显著疗效；合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键之一。利尿剂使用通常从小剂量开始，逐渐增加剂量直到尿量增加。体重减轻，有效就可用最小有效量维持。呋噻米剂量与效应呈线性关系，故疗效不好时可通过增加剂量，而氢氯噻嗪到,3mg/kg/d,已达到最大效应，再增加剂量也不增加疗效。,Heart failure,利尿剂的不良作用：,水电解质丢失，造成脱水和低钾、低钠、低镁，甚至诱发心律紊乱；,神经激素过度激活，特别是肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RASS,），因此应同时使用,ACEI,；,低血压和氮质血症。,Heart failure,常用利尿剂的作用、用法与剂量,药物 用法 用量,呋噻米（速尿）,iv 1-2mg/kg.,次,iM 2-3mg/kg.d,po 2-4mg/kg.,次，,qd-tid,依他尼酸（利尿酸钠） 次，,qd,，,，,qd,布他咪（,bumetarmide,）次，,qd,氢氯噻嗪（双氢克尿噻）次，,bid,螺内酯（安体舒通）,po 1-2mg/kg.,次，,qd,氨苯喋啶 次，,bid,阿米洛利（,amiloride,） 次，,bid,Heart failure,血管扩张剂,血管扩张剂治疗心衰机制：扩张小动脉，降低心脏后负荷，增加心输出量；扩张静脉，减少回心血量，降低前负荷；增加心室舒张期顺应性；降低心脏前后负荷，增加心室顺应性，从而减慢心率，降低心肌耗氧量和能量消耗。,主要用于心室充盈压增高者，可使心排血量增加，而对左室充盈压降低或正常者不宜使用。,Heart failure,选用血管扩张剂应根据患儿血流动力学变化而定：,对肺淤血严重，肺毛细血管嵌压明显增加（,32mmHg,），心排血量轻至中度下降者，宜选用扩张静脉药；,对心排血量明显降低，全身血管阻力增加，而肺毛细血管嵌压在正常或略升高时，宜选用扩张小动脉药；,心排血量明显降低，全身血管阻力增加，肺毛细血管嵌压升高时，宜选用均衡扩张小动脉和静脉药物。,上述原则，必须结合患儿具体病情而定。,Heart failure,常用血管扩张剂作用部位、用法与剂量,药物 作用部位 用法 剂量 疗效持续时间,酚妥拉明 小动脉 静推 次,5-10mi,静滴,肼苯达嗪 小动脉 静滴,1-5ug/kg/min 3-5,小时,硝普钠 均衡扩张小动脉、小静脉 静滴,哌唑嗪 均衡扩张小动脉、小静脉 口服,20-50mg/kg 6-8,小时,卡托普利均衡扩张小动脉、小静脉 口服小时,硝酸甘油 小静脉 静滴,1-5ug/kg/min,短暂,硝酸异山梨醇酯 小静脉 静推 短暂,Heart failure,应用血管扩张剂，应密切观察动脉血压、心排血量，有条件应监测肺毛细血管嵌压。剂量一般从小剂量开始，疗效不明显时再逐渐增加剂量。,Heart failure,心肌能量代谢赋性药,心衰时均伴有明显的心肌能量代谢异常，因此应用药物改善心肌能量代谢对心衰治疗有一定辅助作用。,磷酸肌酸,(CP),：是参与细胞能量代谢的重要物质之一。能抑制与减少线粒体膜电位下降，对心肌细胞膜有保护作用，并能促进心肌微循环，抗心肌氧化损伤，对心衰治疗有良好疗效。已广泛用于临床，剂量为静脉注射，每天,1-2g,。,Heart failure,果糖二磷酸钠（,FDP,）：有助于修复糖酵解、增加磷酸肌酸及,ATP,含量，此外,FDP,通过抑制中性粒细胞氧自由基生成，从而减轻心衰所致组织损伤而起到保护心肌的作用。,FDP,静注时血管刺激性较大，对小婴儿静脉细，常因疼痛引起患儿哭闹加重心脏负担，因此也可使用口服制剂,辅酶,Q10,：可促进氧化磷酸化反应，有抗氧化作用，保护和恢复生物结构的完整性，适用于对心衰的治疗。剂量为口服每次,10mg,，每天,1-2,次，肌注或静注每日,5-10mg,。因辅酶,Q10,见效缓慢，故不适用于急性心衰。,Heart failure,其他药物,脑钠肽（,BNP,）：内西利他（,nesiritide,），为基因重组人类脑钠肽，对中至重度心衰患儿改善血液动力学和利尿作用快且安全，其作用机制为容量负荷和压力负荷过重时，可扩张血管，调节钠水潴留和血容量，剂量为负荷量,2mg/kg,，静脉缓推时间,1,分钟以上（也可不用负荷），以后。副作用有低血压、心律紊乱、恶心。国内尚少应用的报道。,Heart failure,抗肿瘤坏死因子（,TNF,）药物如依那西普（,etanercept,）、英利昔单抗（,infliximab,），尚在临床试验阶段。,血管内皮素（,ET,）受体拮抗剂：非选择性,ET,受体拮抗剂恩拉生坦（,enlacentan,），波生坦（,bosentan,）；选择性,ET,受体拮抗剂达卢生坦（,dalusentan,）尚在临床试用阶段。,Heart failure,中性内肽酶（,NEP,）,/,血管紧张素（,ACE,）双重抑制剂：,NEP,降解利钠肽（,ANP,和,BNP,），亦同时参与血管紧张素,II,和其他收缩血管因子的降解。,NEP,抑制剂可升高血浆,ANP,和,BNP,水平，改善血流动力学和临床症状。,NEP/ACE,双重抑制奥马曲拉（,omapatrilat,）正在临床试用阶段。,抗肾上腺素药物：诺曼米路（,nolominole,，,CHF-1025,）为多巴胺,D2,和,2,肾上腺素受体拮抗剂，正在用于治疗心衰的临床试验阶段。,Heart failure,慢性心衰的药物治疗,慢性心衰（,CHF,）发生、发展的病理基础是心肌重塑（,cardiac remodeling,），在初始的心肌损伤后，有多种的内源性神经、内分泌和细胞因子的激活，包括交感神经系统（,SNS,）及肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）过度激活和白介素,1,、,6,、内皮素及肿瘤坏死因子（,TNF-,1,）等水平增高，后者进一步促进心肌重塑，二者互为因果，形成心衰的恶性循环。,Heart failure,因此，要控制,CHF,必须应用神经、内分泌拮抗剂来切断此途径，因而心衰治疗理念上有了根本性改变，从短期改善血流动力学转变为长期修复性策略，根本上改变心肌细胞生物学特性，提高心肌功能，乃至使心衰逆转，明显改善预后。,CHF,现代标准用药为强心甙、血管扩张剂、利尿剂及神经内分泌拮抗剂。,Heart failure,神经内分泌拮抗剂,（,1,）,血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI,）,：有阻断,RAAS,及抑制缓激肽分解的作用，逆转心肌重塑及心脏前后负荷，改善心肌功能，目前已成为抗,CHF,治疗的基石。,卡托普利（,captopril,）：短效制剂，初始剂量，每周递增,1,次，每次增加，最大耐受量,5mg/kg/d,，,q8h,口服。持续时间至少,6,个月以上，平均,2,年，至心脏缩小到接近正常为上。,Heart failure,苯那普利（,benazepril,）：长效制剂，初始剂量，每日,1,次口服，每周递增,1,次，每次增加，最大耐受量，维持时间同上。,依那普利（,enalapril,）：长效制剂，初始剂量，每日,1,次口服，每周递增,1,次，每次增加，最大耐受量，维持时间同上。,Heart failure,适应证：,以心肌疾患所致的,IIIII,级,CHF,为首选（原发病为,EFE,及,DCM,等疗效较好）；,必须在,CHF,稳定期使用，同时应与地高辛维持量联合应用；,小剂量开始，逐步递增，剂量应个体化，长疗程。禁忌症：低血压、肾功能不全、高血钾、血管神经性水肿均不宜使用。,药效观察：用药期间观察血压、肾功能、心功能等。,Heart failure,（,2,）,血管紧张素,II,受体拮抗剂（,ARB,）,：可以阻断来自不同途径（包括,ACE,及糜酶途径）的,AngII,，用于患者,ACEI,不耐受或效果不佳者，如洛沙坦（,losartan,）、缬沙坦（,valsartan,），效应与,ACEI,相似。可与,ACEI,同时使用。洛沙坦剂量为,1-2mg/kg/d,。,Heart failure,（,3,）,-,受体阻滞剂,：可以阻断心衰时,SNS,过度激活（因高浓度,NE,对心肌有毒性作用），可抑制心肌肥厚及细胞凋亡和氧化应激反应，改善心肌细胞生物学活性，从而增强心脏功能，目前已列为抗,CHF,的一线药物。,美托洛尔（,metoprolol,，又名美多心安或倍他洛克）：为选择性,1-,受体阻滞剂，初始剂量为，每周递增,1,次，每次递增，平均最大耐受量,2mg/kg/d,，分,2,次口服，持续时间至少,6,个月以上，平均,2,年，至心脏缩小到接近正常