瘙痒病理生理与临床

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,瘙痒的病理生理与临床,南京医科大学第一附属医院,皮肤科 毕志刚,瘙痒的概念,瘙痒不是一种疾病，它是炎症性皮肤病的主要症状，它是病人的主观感觉，因此很难予准确的定义；,瘙痒可一般定义为：,一种可以引起,搔抓,愿望的感觉；,瘙抓是人们对寄生虫、昆虫和其它剌激物对皮肤剌激的首发防防御反应,瘙痒有点象疼痛，它与疼痛有很多共同的分子和神经生理学机制，目前关于瘙痒的研究多来自于对疼痛的研究；,瘙痒又与疼痛不完全一样，它可使病人极端地痛苦，以至可产生自杀的念头；,瘙痒的概念,瘙痒的类型,引起瘙痒的剌激可产生二种不同的反应：,自发性瘙痒（Spontaneous Itch）,可能由快传导纤维（,delta fibers）传导,：,瘙痒只短暂地局限在受剌激的局部，剌激消失后瘙痒很快消失；,痒性皮肤(Itch Skin),可能由慢传导纤维（C fibers）传导：,瘙痒弥漫地发生在剌激位点周围较大的区域，且持续时间较长;,瘙痒的神经传导途径,痒的受体：为位于表真皮交界处的,游离(无髓鞘)神经未梢,（即“,初级神经元”，,呈网络状分布）,，,瘙痒的神经传导途径：可能与疼痛通过共同神经通路传导；,局部的”瘙痒剌激”,作用于局部的”痒受体”,通过触突的连接,将剌激信号传导至来自脊髓后角细胞的,次级神经元,外侧脊丘索对侧丘脑皮质产生痒觉；,与瘙痒有关的化学介质,产生瘙痒的剌激与局部的痒受体（游离神经未梢）的联系是,一组,具生物学活性的化学介质；,与瘙痒有关的化学介质可分为：,中枢性的化学介质；,外周性的化学介质；,与瘙痒有关的化学介质,组胺,组胺是一种可以引起皮肤瘙痒的介质；,低浓度的组胺作用于表真皮连接处可引起瘙痒；,在较深的皮内注射组胺却能引起疼痛；,组胺在肥大细胞中合成并贮存在肥大细胞的颗粒中，当受到某种剌激后（免疫性或非免疫性），脱颗粒，释放组胺；,与瘙痒有关的化学介质,各种肽类的内切酶（endopeptidases，又称”内肽酶”）,胰酶、,木瓜蛋白酶（papain）: 剌入皮肤可以在局部引起剧痒的黎豆菜毛（cowage）的花蕊中的主要活性成分，又称黎豆素；,这类内肽酶作用于蛋白质后所产生的肽类物质是重要的瘙痒介质,与瘙痒有关的化学介质,各种生物胺类和激酶,血液中的复合胺（serotonin）如5羟色胺；,血管舒缓肽（bradykinin）；,胰激肽（kallidin）；,激肽释放酶（kallikrein）；,与瘙痒有关的化学介质,无髓鞘神经纤维受剌激后释放的多肽,P物质,在猫和鼠的传入神经元支配的皮肤中发现的十一肽，注入人类皮肤可在某些个体通过导致局部组胺的释放引起瘙痒；,血管活性肠肽,这些多肽本身不至痒，但能加重已有的瘙痒；,与瘙痒有关的化学介质,吗啡,既是中枢性的瘙痒介质，又是外周性的瘙痒介质；,小剂量的皮内注射吗啡可以致痒，其致痒作用与前列腺素及肥大细胞脱颗粒无关；,硬膜外小剂量注射,吗啡可产生节段性的瘙痒，说明它既作用于脊神经根（dorsal root ganglia），也作用于脊髓；,用鸦片拮抗剂”纳酪酮”（naloxone）可以缓介胆汁郁积性瘙痒是吗啡作为瘙痒介质的佐证；,与瘙痒有关的化学介质,前列腺素及其相关物质,各种炎症性皮肤病常与花生四烯酸的代谢产物有关，其中最重要的是前列腺素、数种单羟脂肪酸（多形核白细胞趋化因子）及白三烯有关；,前列腺素E1（PGE1）本身并不引起瘙痒，但可降低皮肤对（可达50）组胺、木瓜蛋白酶所致瘙痒的阈值；,单羟脂肪酸（多形核白细胞趋化因子）及白三烯可能会增加其它炎症介质的致痒作用？,瘙痒介质的产生及其作用,痒剌激, ,肥大细胞 角质形成细胞、肥大细胞、白细胞 多肽酶激活,释放,组胺,生物合成,前列腺素,导致,肽类,释放, ,前列腺素, ,外周鸦片样肽类,痒感受体, ,中枢神经系统的鸦片样肽类,搔抓反射 痒觉,瘙痒的中心机理,要解释瘙痒必须回答以下几个问题：,为什么瘙痒只发生在皮肤，而不是深部的组织？,皮肤有其独特的神经机制：皮肤可以非常准确地对有关剌激定位；,为什么没有发现瘙痒神经纤维？,瘙痒神经纤维可能根本不存在；,瘙痒的中心机理,为什么瘙痒需要C纤维的存在？,C纤维有A纤维没有的特殊的性质，它可以放大输入到中枢的剌激；,在疾病状态下的瘙痒,环境和一些局部因素可以极大地影响皮肤对瘙痒剌激的反应,中毒性甲状腺炎时，皮肤局部的温度稍有一点升高就可能明显地加重病人的瘙痒；,洗澡太多或气候湿度太低诱发的皮肤干燥也可引起瘙痒；,慢性肾病时的瘙痒,瘙痒是血透的肾病病人的常见症状；,单用氮质血症不能解释；,病人的皮肤常表现为极干燥，但用润肤剂又不能明显减轻病人的瘙痒；,透析可能使病人瘙痒暂时缓解，说明有瘙痒介质被清除；,血清尿素氮及肌酐水平与瘙痒无相关性；,慢性肾病时的瘙痒,病人皮肤中的肥大细胞密度增加；,病人对组胺的致痒胜任作用的敏感度增加；,血透继发性的甲旁亢有时可加重病人的瘙痒，切除甲状旁腺后瘙痒可明显减轻；,肾病时瘙痒的其它原因：,皮肤中的VitA浓度增加；,胃肠道释放的某些瘙痒介质；,胆汁郁积引起的瘙痒,与病人血浆中高胆盐水平相关；,病人的瘙痒轻重与血浆胆盐浓度并不成正比 ；,研究认为病人的瘙痒可能不是胆盐本身的作用，而是胆盐诱导的其它瘙痒介质的作用，确切的机理尚不清楚；,缺铁性瘙痒,缺铁性瘙痒的发病机理尚不明；,缺铁性瘙痒病人皮肤局部未发现有异常；,缺铁应是不明原因皮肤瘙痒的考虑因素之一；,内分泌疾病时的瘙痒,皮肤瘙痒应考虑的内分泌疾病有：,中毒性甲状腺炎；,甲减；,糖尿病；,女性绝经后；,瘙痒常是恶性肿瘤病人的临床表现,常伴有瘙痒的恶性肿瘤有：,何杰金氏病；,红血球增多症；,蕈样肉芽肿；,淋巴瘤；,脑肿瘤等；,水瘙痒,有人认为是水源性荨麻疹的一种异型；,发病机理不明；,发病与所接水的温度无关；,皮肤无皮损（风团）可见；,约有13的病人有家属史，常见有干皮病的老年人；,发作时（或用水做激发试验）病人的血清中及皮肤中的组胺可升高；,注意病人有无血液病，如红细胞增生症等,老年性皮肤瘙痒,七十岁以上的老年人至少50有不同程度的皮肤瘙痒；,女性病人的瘙痒与绝经后的瘙痒难以鉴别；,有瘙痒的老年病人应注意检查有无瘙痒性老年皮肤病如扁平苔藓、湿疹、疥疮、大疱性类天疱疮。还应排除有无与瘙痒有关的内脏疾病如糖尿病、肿瘤等；,瘙痒精神病的一种临床表现,寄生虫恐怖症（parasitophobia）是最典型的病例；,诊断要依赖于排除法；,异位性皮炎中的瘙痒,干皮病；,皮损局部急性、慢性炎症的变化；,苔藓化皮损局部的感觉神经未梢增多；,皮损局部的肥大细胞密度增加；,引起瘙痒的其它重要原因,HIV的感染常伴有严重的皮肤瘙痒，应考虑以下病因：,疥疮；,皮肤真菌感染；,重症脂溢性皮炎；,可引起瘙痒的全身疾病，如肝、肾功能的异常等；,全身瘙痒所需的有关检查,全面的体格检查是必要的,注意外周血象，必要时做骨髓检查；,注意大便常规中的寄生虫；,注意盆腔和直肠，有时内窥镱是必要的；,注意甲状腺功能；,注意肝肾功能；,瘙痒外皮损活检时不要忘记免疫荧光检查；,要仔细问病史,特另注意药物过敏史；,瘙痒的治疗原则,区分病人的瘙痒是由皮肤病引起的还是其它内科疾病引起的（即瘙痒是否伴有皮疹）是治疗瘙痒前必须做的第一步；,瘙痒的治疗原则,详细询问病史可能为病因的寻找提供线索；,仔细检查全身皮肤（应包括头皮和口腔粘膜）可能会发现与瘙痒有关的特异皮损；,老年瘙痒患者有潜在的内因可能性较大；,是否影响睡眠是判断瘙痒严重性的好方法；,引起瘙痒的重要病因,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,引起瘙痒的皮肤病很多，常见的瘙痒原因有：,干皮病（如异位性皮炎）,皮损局部的炎症（如各种感染性或非感染性皮炎、湿疹、痒疹等）,局部皮肤温度的升高（各种皮炎时）,皮损局部有组胺等瘙痒介质的释放（如荨麻疹）,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,针对以上各种病因：,避免皮肤升温（不用热水洗澡、少穿衣等）；,避免皮肤干燥（减少日晒、避免干燥的环境和润肤剂的应用）；,避名接触有剌激的物质（肥皂、去污剂等）；,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,外用药的治疗,润肤剂,：,有保湿作用，表皮失水增加会诱发干皮征使瘙痒加重,；,润肤剂清凉剂（如1的薄荷,注意过敏,、,酚、等,）；,5的多虑平霜；,艾洛松等外用激素；,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,内服药的治疗,抗组胺药的应用；,注意应用有抗组胺以外其它瘙痒介质（如前列腺素）的抗组胺药（如氯雷他丁，多虑平等）；,鸦片拮抗剂（如纳酪酮,）；,血液中的复合胺如5羟色胺的拮抗剂（昂旦司琼ondansetron）；,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,物理治疗有时对皮肤病的瘙痒也可考虑，包括：,UVB,PUVA,在抗瘙痒治疗中,抗组胺的应用,临床上如何正确选择抗组胺药,根据临床疾病选择用药；,用药物化学的知识指导用药；,以药效动力学指导合理用药；,从抗组胺药的副作用考虑,选择用药；,注意禁忌征：,注意药物的代谢途径；,从药物的相互作用的理论指导合理用药；,用药物化学的知识指导用药,不宜合并使用的几种情况,1. 一种药和它的衍生物,(或光学异构体),氯雷他定+氮他定,阿化斯丁(新敏乐)+曲普立定(克敏),氯苯那敏(扑尔敏)+右旋氯苯那敏,氯雷他定,赛庚定,用药物化学的知识指导用药,2. 基本化学结构相似的抗组胺药,氯雷他定+赛庚定,氯雷他定+特非那丁 (或息斯敏),西替利嗪+羟嗪(或去氯羟嗪),玻丽玛朗+非那更,氯雷他定,赛庚定,以药效动力学指导合理用药,机制:H,1,受体拮抗剂,普遍存在的问题:,1. 适应症不妥,用于非组胺介导的疾病,2. H,1,受体拮抗剂的局限性和期望值过高的矛盾,以药效动力学指导合理用药,评价要点,1. H,1,受体选择性,2. 除了拮抗H,1,受体外,可能存在其它机制, 膜保护作用:氯雷他定, 酮替芬, 抑制粘附分子的表达:氯雷他定, 抑制嗜酸性粒细胞的趋化:氯雷他定,西替利嗪,用药代动力学的原理指导临床用药,1. 起效时间,达峰时间,起效时间取决于药物与H,1,受体的结合速率,维持时间取决于药物与H,1,受体的解离速率,2. 药物在肝脏的代谢,代谢酶,代谢产物,代谢物的药理活性及其药代动力学,3. 药物的排泄,用药代动力学的原理指导临床用药,4. 药物的清除半衰期(T1/2,b,),用药代动力学的原理指导临床用药,5. 研究药物清除半衰期的意义,决定投药间隔,给药方法,药物蓄积,药物的相互作用,从抗组胺药的副作用考虑,选择用药,常见的副作用有,1、中枢抑制,2、抗胆碱作用,3、体重增加,4、对孕妇的危害性（致畸作用）,抗组胺药的对孕妇的危害性,B类,氯雷他定、 右氯苯那敏,阿扎他定、 扑尔敏,苯溴那敏、 赛庚啶,茶苯海明、 苯海拉明,赛克利嗪、 多西那敏,氯马斯丁、 曲普利嗪,抗组胺药的对孕妇的危害性,C类：,安泰乐、 布克利嗪、 异丙嗪、,氯苯甲嗪、 异丁嗪（阿利吗嗪）、,苯托沙敏、 特非那丁、,新安替根、 右溴苯那敏,5、心脏毒性,过量服用,肝功能不良 血药浓度升高 阻滞心脏钾离子通道,药物相互作用,(氯雷它定不阻滞K+通道),尖端扭转性室速 QT时间延长 心室复极延缓 （TDP）,致死性室性心律失常,死亡,抗组胺药的常见副作用,从药物的相互作用的理论指导合理用药,1、某些抗组胺药（阿司米唑、特非那丁）通过药物代谢酶（CYP450 3A4）代谢；,2、某些药物如唑类抗真菌药（酮康唑）及大环内酯类抗生素（如红霉素）可抑制上述的CYP450 3A4；,3、合并应用后使特非那丁或阿司米唑血药浓度上升；,CYP450 3A4,4、氯雷他定可通过两条途径代谢；,CYP450 2D6,从药物的相互作用的理论指导合理用药,5、单纯抑制CYP450 3A4的药物不足以使氯雷他定血药浓度升高；,6、但如再同时合并抑制CYP450 2D6如西咪替丁，则氯雷他定血药浓度可升高,从药物的相互作用的理论指导合理用药,研究证明:氯雷它定与红霉素, 酮康唑(CYP-450 3A4)及西咪替丁(CYP-450 2D6)联合应用,虽然血药浓度升高，但并未发现心电图QTc间期延长.,氯雷他定的特点,新型、长效，选择性外周H1受体拮抗剂；,对,肾上腺能受体和乙酰胆碱受体无作用；,对不同化学介质有强抑制作用，如对5羟色胺、慢反应物质、白三烯的抑制作用是阿斯咪唑的510倍，阻抑风团作用尤为明显；,稳定肥大细胞膜，抑制嗜酸细胞趋化因子；,抑制白细胞介素IL8、IL6的产生和白三烯的形成；,氯雷他定的特点,主要的代谢产物去羟甲基乙氧基氯雷他定作用强度是母药的4倍，其清除半衰期为724小时（氯雷他定为811小时）；,无嗜睡作用，无心脏毒性；,不加强酒精和苯二氮卓类药的作用；,与红霉素、咪唑类药物及经P450-3A4酶代谢的其它药物无配伍禁忌；,对2岁及早孕的危害性FDA定为B级；,安全性高，病人依从性好；,适用于儿童,，,2岁儿童，体重,15kg，每天用5mg；,适用于老年人和需要长时间服用抗组胺药物者,氯雷他定在全球已有100亿个治疗日的安全使用经验,氯雷他定是全球销量占首位的抗过敏药,氯雷他定的特点,药物对孕妇危害性分级,FDA,A级：在妇女控制对照研究中，未发现药物对妊娠初期、中期和后期的胎儿有危险，对胎儿伤害所可能性极小；,B级：在妇女控制对照研究中，未发现药物对妊娠初期、中期和后期的胎儿有危险，对胎儿的伤害证据不足或不能证实；,C级：动物实验显示药物能造成胎儿畸形或死亡，但无妇女控制对照研究，使用时必须谨慎权衡药物对胎儿的潜在危险；,药物对孕妇危害性分级,FDA,D级：药物对人类胎儿危险的证据确凿，孕妇使用时必须权衡利害，仅在妇女生命危在旦，或患严重疾病非用不可时方可使用；,E级：在动物或人类研究中已表明，药物可导致胎儿异常，已怀孕或可能怀孕妇女禁用；,在抗瘙痒治疗中,外用激素的应用,外用激素的药理,作用,一、用激素的抗炎作用：,收缩血管，减少血管通透性；,增加吞噬细胞的吞噬能力,减少纤维素的形成,降低炎症局部的激酶、白三烯、磷酯A；,降低成纤维细胞的活性；,稳定溶酶体膜；,外用激素的药理作用,二、外用激素的免疫抑制作用：,抑制IFN；,抑制GMCSF；,抑制IL1、2、3；,抑制TNF等细胞因子；,不抗原抗体复合物；,外用激素的药理作用,三、抑制表皮的增殖,外用激素的药理作用,外用激素的选择,根据外用激素抗炎作用的强弱；,剂型及所用的基质：好的基质本身具有较强的保湿作用；,对复方制剂的认识；,副作用,外用激素的选择,根据皮损的位置；,皮损的性质；,瘙痒的程度与范围；,病期；,采用中效、但其副作用相当于弱效激素、有优良基质的,艾洛松,是理想的选择；,谢 谢！,