肠易激综合药物优化

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肠易激综合症药物的优化选择,1,腹痛,腹胀,便秘,腹痛、腹胀、便秘不仅是动力问题，也是胃肠感觉问题！,2,IBS的罗马诊断标准,病程至少6个月，近3个月满足诊断标准,反复发作的腹痛或不适，近3月内至少每月有3天出现症状，合并有以下两个或更多的表现：,排便后症状改善,发作时伴排便频率改变,发作时伴有大便性状（外观）改变,不适指不舒服的感觉而非疼痛,科研及临床试验时，每周至少有2天出现疼痛或不适方能入选,3,罗马III IBS排便习惯亚型分类,Longstreth et al, Gastroenterology 2006; 130: 1480,IBS-C,块状/硬便25%，且稀/水样便25%；,IBS-D,稀/水样便25%，且块状/硬便25%,IBS-M,稀/水样便25%，且块状/硬便25%,IBS-U,排便习惯改变未达到IBS-C、D、M型的要求,4,IBS罗马分型,25,0,50,75,100,硬便或块状便,25,50,75,100,稀便或水样便,IBS-C,IBS-U,IBS-D,IBS-M,C. constipation,D. diarrhea,M. mixed,U. unsubtyped,硬或块状便：Bristol分级12级；糊状或水样便： Bristol分级67级,5,Bristol Stool Form Scale 1-7,6,神经性结肠炎,过敏性结肠炎,粘液性结肠炎,痉挛性结肠炎,概述,结肠敏感,结肠功能紊乱,不安定结肠,易激结肠,旧概念,7,流行病学,性别差异,日本,孟加,拉,亚洲地区,西方国家,8,Western countries,10%18%,USA,11%,流行病学,Iceland,10%13%,发病率,Asian,1%9%,China,510%,Japan,13%,Iran,1.1%,Rok Seon Choung, Gastroenterol Clin N Am, 2011,Jinsong Liu, Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2011,9,动力异常,1950,2005,和以后,内脏高敏感性,脑,-,肠轴相互作用,5HT-,介导的内脏敏感性,和肠动力,Prior & Read.,Aliment Pharmacol Ther,993;7:175,Drossman.,Gut,1999;45(suppl 2):1,JKM 2005,10,从生物,-,心理,-,社会疾病模式认识,FGID,的发病机制,FGID,症状,行为,CNS,ENS,生活应激,心理状态,沟通,社会支持,早年生活,遗传学,环境,结果,用药,看医师,每日的功能,生活质量,生理功能,动力,感知,炎症,肠道菌群,社会心理因素,脑,-,肠,轴,CNS,ENS,11,药 物 治 疗,主要药物,药物,益生菌,抗抑郁,焦虑药,止泻药,导泻药,肠道动力感,觉调节药,解痉剂,12,建立良好医患关系,(,基础,),根据主要症,状,对症治疗,根据症状严重程度,分级治疗,改善症状，提高生活质量,治疗目的,治疗原则,Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006,13,IBS,治 疗 流 程,肠易激综合征诊断和治疗的共识意见（,2007,，长沙）,14,IBS,治 疗 方 法,饮 食 治 疗,药 物 治 疗,心理行为治疗,Longstreth, GF, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology.2006,15,饮 食 治 疗, 过量饮食 酗酒 咖啡因 高脂饮食, 某些,“,产气,”,的,蔬菜、豆类等, 精加工食粮和人工食品（便秘者）,山梨糖醇及果糖（腹泻者）, 不耐受的食物（个体而异）,避免诱因,MacDermott RP, et al. Inflamm Bowel Dis. 2007,16,IBS的治疗,腹泻,咯派丁胺,其他鸦片类药物,阿洛司琼,腹痛/腹部不适,解痉剂,抗抑郁药,三环类抗抑郁药（TCAs）、选择性5羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）,阿洛司琼,替加色罗,腹胀,替加色罗,饮食调整,?口服高浓度细菌疗法,?抗生素的应用,便秘,膳食纤维,氧化镁乳液（MOM）/,聚乙烯乙二醇（PEG）溶液,替加色罗,胃气胀,扩张,腹痛,不适,肠功能改变,17,IBS治疗新进展,抗生素,鸟苷酸环化酶-C激动剂,抗炎因子,5-HT调节剂,正在研究之中,新的治疗方法,益生菌,after Farthing et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18(4): 773,CG Functional GL Disorder Task Force, Am J Gastroenterol(Suppl.) 2002; 97: S1,谷氨酸/速激肽受体调节剂,氯离子通道活化剂,CCK受体拮抗剂,CRF拮抗剂,18,治疗,IBS-C,改善腹痛、腹胀,减少时相性收缩,5-HT,3,受体拮抗,剂,增加推进性运动,缩短肠道传输时间,5-HT4,受体激动剂,降低内脏痛阈,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,作用机制,副作用：,心血管不良事件,Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,19,促胃肠动力药物的作用靶点,中枢神经,消化道,神经丛, 鸦片受体,鸦片受体,曲美布汀, 鸦片受体刺激作用, 鸦片受体拮抗作用,乙酰胆碱,乙酰胆碱受体,血清素5-HT4 受体,莫沙必利,血清素5-HT4 受体刺激,多巴胺D2受体,甲氧氯普胺,，,多潘立酮,多巴胺D2受体拮抗,胆碱脂酶抑制,胃肠道平滑肌,胆碱脂酶,伊托必利,多巴胺D2受体拮抗剂,20,西沙比利,莫沙必利,替加色罗,普卡必利,5-HT,3,受体拮抗,剂,5-HT4,受体激动剂,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,药物,改善全胃肠动力,老年人及心脏病,患者慎用,我国常用剂量,30mg/d,，临床,不良反应较少,Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,21,西沙比利,莫沙必利,替加色罗,普卡必利,5-HT,3,受体拮抗,剂,5-HT4,受体激动剂,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,药物,促进胃排空、加快,全结肠传输,对小肠传输无影响,不良反应：轻度腹,泻，心脏毒性小,IBS,临床应用的研,究少,Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,22,消化道层壁,副交感神经,纵向肌层,环状肌层,粘 膜,加斯清,肠肌神经丛,拮抗多巴胺D,2,(-),胃复安,胃得灵,迈斯那神经丛,信 息 传 导 途 径,5-羟色胺神经,5-羟色胺,5-羟色胺,肠嗜铬细胞,加斯清,激动5-HT,4,受体,副交感神经释放Ach,Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合,消化道运动,胃复安,拮抗多巴胺,D,2,受体,加强副交感神经释放Ach,Ach与平滑肌毒蕈碱受体结合,消化道运动,药物机制的不同,23,加斯清治疗FD: 作用途径,24,加斯清,不会阻断HERG钾通道心脏安全性高,研究表明：西沙必利等药物可阻断HERG钾通道，使Q-T间期延长。加斯清不会阻断HERG钾通道，不会延长Q-T间期。,Franck Potet er al, J. Pharm & Exper. Therap. Vol 299 NO.3 2001,西沙必利,莫沙必利,HERG基因通过其表达来控制钾离子通道,25,加斯清,对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高,经研究表明：西沙必利（0.1,mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清,（1,mol/L),也不会影响心肌动作电位。,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,26,加斯清,对于心肌动作电位没有影响心脏安全性高,经研究表明：西沙必利（0.1,mol/L)明显延长了动作电位，但即使高浓度的加斯清,（1,mol/L),也不会影响心肌动作电位。,Leif Carlsson et al J. pharym. & Exper. Therap. Vol 282 No.1 1997,27,西沙比利,莫沙必利,替加色罗,普卡必利,5-HT,3,受体拮抗,剂,5-HT4,受体激动剂,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,药物,高度选择性,5-HT,4,受体激动剂,对胃肠动力及内,脏敏感均有作用,心血管不良事件,全球已不用于临,床治疗,Ford AC, et al. Am J Gastroenterol. 2009,28,西沙比利,莫沙必利,替加色罗,普卡必利,5-HT,3,受体拮抗,剂,5-HT4,受体激动剂,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,药物,显著缩短结肠转,运时间对顽固性便,秘作用，,很少影响胃和小,肠转运,对内脏感觉,亦无影响,心脏毒性、长期,用药存在受体耐受,Ford AC, et al. Am J Gastroe,nterol. 2009,29,伊托必利,伊托必利具有独特的双重作用机制,刺激胃部运动，促进胃排空,增加下食管括约肌压力,加速结肠转运,Iwanaga Y,et al. Jpn J Pharmacol 1996;71:129-37.,拮抗副交感神经末梢,多巴胺D,2,受体,增加乙酰胆碱的释放,抑制胃肠道平滑肌,胆碱酯酶,减少乙酰胆碱的降解,增加,乙酰胆碱浓度,30,伊托必利经黄素单加氧酶（FMO）代谢,药物,代谢酶,Mushiroda T, et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000:28:1231-1237.,Desta Z et al. Drug Metabolism and Disposition. 2000.,伊托必利,独特的代谢途径是良好安全性的基础,伊托必利90%95%是依靠肝微粒体酶黄素单氧合酶(flavin-containing monooxygenase; 主要是FMO3)代谢,因此,与其它促动力药不同,它不受临床众多的CYP3A4的抑制剂或诱导剂的影响,从而大大提高了本品的安全性。,31,药品说明书,中国消化不良诊治指南（2007，大连）,伊托必利：良好的安全性,32,FD常用促胃肠动力药,作用,甲氧氯普胺,多潘立酮,西沙比利,莫沙必利,伊托必利,作用模式,多巴胺D,2,受体拮抗剂,非选择性5-,HT,4,受体激动剂,外周多巴胺受体拮抗剂,5-HT,4,受体,激动剂,多巴胺D2受体和胆碱酯酶的双重拮抗作用,安全性,CNS副作用,泌乳素作用,心脏副作用,心脏副作用,安全性、耐受性好,适用范围,中枢或GI疾病引起的各种恶心呕吐,恶心、上消化道疾病-GERD, FD,下消化道疾病, IBS, 便秘,GERD, NUD,FD,GERD, 糖尿病性胃轻瘫,镇吐作用,O,O,P,P,P,33,药物治疗,苹果酸氯波必利（思胃斯）：,1，高选择性苯甲酰胺类多巴胺受体拮抗剂胃肠道双动力药,2，特异性拮抗，激动作：5HT3受体拮抗剂；5HT2，5HT4激动剂,3，胃肠双重动力增效作用促进肠蠕动，食物排空,4，苯甲酸-三梭循环必备药物全方位心肾保护，抗疲劳，促进新陈代谢，提高氨基酸吸收率,34,选择性胃肠平滑肌,Ca,+,通道阻滞剂,离子通道调节剂,抗胆碱能药物,药 物 治 疗,解痉剂,代表药物,匹维溴铵,奥替溴铵,作用机制,阻断肠道平滑肌,Ca,+,通道,阻断速激肽,NK,表达,药效学,消化道运动兴奋抑制双向调节,不良反应,较好安全性,罂粟碱类肌松剂,植物提取物,Bouchoucha M, et al. Biomed Pharmacother. 2000,35,平滑肌细胞的静息电位主要是钾离子和钙离子的跨膜转运形成的；在胃肠道，静息电位有一个明显的特征，它并不稳定在某个水平上而是发生节律性自动去极化，即慢波电位,胃肠道动力与离子通道的关系,36,神经控制,中 枢 神 经 系 统,自 律 神 经 系 统,肠 神 经 系 统,周 围 激 素 释 放,肾 上 腺 髓 质,下 丘 脑-垂 体 轴,体液控制,乙 酰 胆 碱,VIP-CCK-胃泌素,脑啡肽物质 P,K,b,- 内 啡 肽,儿 茶 酚 胺,Ca,+,Ca,+,Ca,+,Ca,+,钙 通 道,平 滑 肌 纤 维,肠道运动控制示意图,37,1.,Holzer P, Michl T, Danzer M, et al.,J Physiol Pharmacol. 2001; 52(4 Pt 1):505-21.,2.Davies E, Edwards CR, Williams BC. Biochem Biophys Res Commun. 1991 Sep 16;179(2):979-84.,3.Trueta C, Mendez B, De-Miguel FF.,J Physiol. 2003 Mar 1;547(Pt 2):405-16.,钙通道是调节胃肠动力和内脏敏感性的,“,共同最终途径,”,38,1974年Baronnet研出一种具有强大的肌亲和性和微弱的,神经亲和性4价胺衍生物-匹维溴铵。对结肠壁平滑肌细胞,钙离子通道具有高选性抑制作用，抑制平滑肌兴奋，消除,结肠收缩活动；口服后不易吸收，大部分经肠道排泄。不,足10%进入血循环，其中95%-98%与蛋白结合，对心血管,无影响。不影响LES压力，无胃食管反流副作用。可松弛Oddi括约肌，还可增加胃蠕动等。 治疗功能性肠道疾病和胆道疾病具有独特作用。,39,得 舒 特,有效针对IBS的动力和敏感异常,解除IBS特有的腹痛,恢复肠道的正常节律,全面治疗肠易激综合征,40,得舒特,作用机理（1）,41,最后共同途径学说,胃肠道动力的调节是通过神经和体液的水平来管理，而调节胃肠动力和感觉的所有机制的“最后共同途径”是钙通道的激活。,得舒特通过阻断钙离子进入胃肠道平滑肌细胞的通常路径，作用于,IBS,中的2个重要因素而达到治疗目的：,减少由于副交感活性过度增加而引起的运动过强;,减少因激素和介质（胆囊收缩素、P物质）引起的肠道过敏。,得舒特,作用机理（2）,42,代表药物,曲美布汀,作用机制,作用于肾上腺素受体,抑制,K,+,通道、阻断,Ca,+,通道,作用于胆碱能受体,药效学,胃肠解痉,调节肠道痛觉过敏,提高扩张感觉阈值,选择性胃肠平滑肌,Ca,+,通道阻滞剂,离子通道调节剂,抗胆碱能药物,罂粟碱类肌松剂,药 物 治 疗,解痉剂,不良反应,较好安全性,植物提取物,Long Y, et al. Eur J Pharmacol. 2010,43,舒丽启能,抑制Ca,2+,内流,降低膜电位,动力减弱,升高膜电位,动力增强,抑制K,+,外流,通道机制总结,动力低下,动力亢进,44,受体机制总结,舒丽启能,激动胆碱能神经阿片受体,Ach,动力减弱,Ach,动力增强,激动肾上腺素能神经阿片受体,动力低下,动力亢进,45,代表药物,乐健素（,2010,国内上市）,作用机制,阻断平滑肌,Na,+,通道，,Ca,+,内流,药效学,减少,抑制空肠蠕动和结肠运动,不良反应,较好的安全性,离子通道调节剂,抗胆碱能药物,罂粟碱类肌松剂,药 物 治 疗,解痉剂,选择性胃肠平滑肌,Ca,+,通道阻滞剂,植物提取物,Reme SE, et al. Psychol Med. 2011,46,47,乐健素通过Ca,2+,阻断缓解痉挛外，,还能通过5-HT1A受体阻断作用降低内脏高敏,和传统解痉剂比较 ？,48,5-HT在内脏高敏中的作用,Moderm Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2010 sep,19(25):3267-3269,49,5-HT,3,受体拮抗,剂,5-HT4,受体激动剂,位于非选择性阳离子通道,5-HT,3,受体,活化,通道去极化,广泛分布于胃肠道神经元,5-HT,3,受体拮抗剂,内脏疼痛,肠道蠕动,胃肠道分泌,治疗,IBS-D,增加,减少,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,作用机制,副作用,缺血性肠病,50,阿洛司琼,昂丹司琼,格拉司琼,唯一美国,FDA,批准用,于,IBS,临床治疗，,但适,应证被严格限制,适应症,：仅限于严重,腹泻为主、对常规治,疗无效的,IBS,5-HT,3,受体拮抗,剂,5-HT4,受体激动剂,药 物 治 疗,肠道动力感觉调节药,药物,西兰司琼,Lucak SL. Therap Adv Gastroenterol. 2010,51,吸 附 剂,药 物 治 疗,止泻药,洛哌丁胺,复方地芬诺酯,肠壁阿片受体,阿片类受体激动剂,阻止乙酰胆碱和,前列腺素的释放,延长肠内容,物停留时间,缓解腹泻,Hanauer SB. Rev Gastroenterol Disord. 2007,52,吸 附 剂,药 物 治 疗,止泻药,阿片类受体激动剂,蒙脱石散剂,一种硅铝酸盐,(,胃肠黏,膜保护剂和吸附剂,),，同时,降低结肠高敏治疗轻症,IBS-D,Chang,FY, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007,53,药 物 治 疗,抗抑郁焦虑药,三环类抗抑郁剂,(TCAs),选择性,5-HT,再摄取抑制剂,药理作用,低剂量,TCAs,阻滞,5-HT,、去甲肾,上腺素再摄取，抗多巴胺,、抗,胆碱和调节肥大细胞,临床应用时间长，不良反应较多,低剂量,TCAs,对,IBS,病人有效，改,善腹痛，提高生活质量,Meta,分析未能证实,TCAs,对,IBS,的,总体症状及腹痛有效（大多数试,验数据均来自较早的研究，方法,上存在诸多限制，缺乏足够统计,学依据）,Ford, AC, et al. Gut.2009,54,药 物 治 疗,抗抑郁焦虑药,三环类抗抑郁剂,(TCAs),选择性,5-HT,再摄取抑制剂（,赛罗特，百忧解，曲舍林）,药理作用,高度选择性阻断,5-HT,的再摄取,突触间隙,5-HT,升高抗忧郁,作用,较,TCAs,安全，耐受性好,直接,/,间接影响肠道运动，加速肠,转运、便秘有效,缓解腹痛,(,没有,TCAs,明显,),改善,IBS,全身症状,减低患者对肠道不适的注意力,减轻由症状引发的焦虑状态,Ford, AC, et al. Gut.2009,55,心 理 行 为 治 疗,减少病人反复就诊的次数，减轻社会和经济压力,（病人对疾病的恐惧心理，树立治病的信心）,减少病人心理情感应激,(,频率和强度,),缓解症状、发作频率和程度、提高生活质量,治疗目标,56,心 理 行 为 治 疗,治疗方法,建立良好的医患关系，调整生活方式,认知行为疗法（,Cognitive-behavioral therapy,CBT),动力心理治疗,(Dynamic psychotherapy),催眠疗法,(Hypnotherapy),松弛疗法,(Relaxation therapy),暗示疗法,(Suggestive therapy),生物反馈疗法,(Biofeedback therapy),57,源于明朝张景岳景岳全书经典名方“,痛泻要方,”,白术 白芍 陈皮 防风,痛泻宁颗粒组方：,白芍 白术 青皮 薤白,青皮,换,陈皮：,加强疏肝理气止痛,薤白,换,防风：,宽中理气，主治泻痢下重,痛泻宁颗粒,58,白芍 酸入肝，柔肝缓急止痛,白术 苦甘温，健脾燥湿止泻,青皮 青入肝，舒肝理气消胀,薤白 辛苦温，善治泻痢下重,主治肝气乘脾症，IBS腹泻型,痛泻宁颗粒的方义,59,调节胃肠功能,拮抗胆碱能M受体，抑制胃肠平滑肌收缩，缓解肠道推进机能的亢进，减少肠蠕动，降低肠张力，有明显,解痉、止痛、止泻,的作用。,调节胃肠功能,白 术,青 皮,挥发油、黄酮苷类化合物、对羟福林,白术内酯、苍术酮,60,抑制肥大细胞脱颗粒，减少5-HT、组胺等递质的释放，减弱背角神经元的兴奋性，提高内脏痛阈值，消除肠道过敏症状。,缓解内脏高敏,白 芍,白芍总甙,缓解内脏高敏,61,镇静、抗抑郁,明显的镇静、抗抑郁作用，能显著抑制各种脑肠肽的分泌，如生长激素、P物质、血管活性肠肽等。,白 芍,白芍总甙,镇静、抗抑郁,62,抑制多种肠道致病菌，抑制多种炎性细胞因子的释放，减轻组织充血、水肿和损伤，并促进巨噬细胞的吞噬作用，对免疫细胞增殖、免疫活性物质产生具有双向调节作用。,白 芍,白芍总甙,薤 白,含硫化合物,抗菌消炎,调节免疫,抗菌消炎、调节免疫,63,柔肝缓急止痛,疏肝行气消胀,理脾运湿调便,治疗IBS疗效显著,痛泻宁颗粒,64,