现代非甾体抗炎药NSAIDs之王塞来昔布和他亲友

Click to edit master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,Click to edit master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,Click to edit master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,Click to edit master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,现代非甾体抗炎药(NSAIDs),之王,塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛,陈硕,NSAIDs家族百年历程,挑战非选择性,NSAIDs,胃肠损伤的百年难题,平均每月开具,100,万份塞来昔布处方,平均每月有,150,000,余名患者开始服用塞来昔布,1960,1998,年,2006,年,全球第一个选择性,COX-2,抑制剂,塞来昔布获,FDA,批准在美国上市,上百种,NSAIDs,类药物纷纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等,消化道不良反应成为困扰非选择性,NSAIDs,临床应用的主要问题,世界第一个,NSAIDs,类药物阿司匹林诞生,塞来昔布获,SFDA,批准在中国上市,成功克隆环氧酶,COX-1,的同工酶,COX-2,NSAIDs,类药物抗炎镇痛 临床应用广泛,1,镇痛,但无抗炎,作用,镇痛,但无抗炎,作用,抗炎,+,镇痛,NSAIDs,(,除对乙酰氨基酚,),对乙酰氨基酚,麻醉性镇痛剂,强阿片类,弱阿片类,NSAIDs家族最新座次,COX-2,抑制剂于,99,年后,应用于临床,2005,年,4,月,7,日 美国,FDA,发布针对已上市的非甾体类抗炎药物,（,NSAIDs,）的一系列重要变更信息,环氧化酶-2 (COX-2) 的发现,假说：COX 存在两种异构体,Needleman, 1990,基础性环氧化酶 (COX-1；维持正常生理功能),诱导性环氧化酶 (COX-2；引起炎症),克隆出诱导型COX(COX-2):,Xie et al, 1991; Kujubu et al, 1991; O Banion et al, 1992; Hla, 1992,用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构,Picot et al 1994, Kurumbail et al 1996,确定 COX-1 和 COX-2 构效关系,Kurumbail et al 1996,设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂,西乐葆(塞来昔布),选择性COX-2非甾体抗炎药家族的历史回顾,1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了,塞来昔布辉瑞公司的,西乐葆,（我们的主角）,罗非昔布默沙东公司的,万络,（故去的基友）,帕瑞昔布辉瑞公司的,特耐,（忠实的兄弟）,2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回“万络”,1998年生于美国，从小由FDA大叔带大，2000年和SFDA小哥相识，从此结下不解之缘。,治疗疼痛的不同机制示意图,阿片类药物,（扬汤止沸）,COX-2,抑制剂（西乐葆,）,（釜底抽薪）,阻止疼痛的神经传导,消除导致疼痛的炎症因子,但是2000年以后的几年里，严谨的FDA大叔根据好多童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查。,优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒？,心血管安全性：,西乐葆,vs,传统NSAIDs,？,1.26 (0.57, 2.80),0.86 (0.59, 1.26),0.81 (0.49, 1.35),0.88 (0.43, 1.82),1.11 (0.41, 3.01),vs.,安慰剂,vs. NSAID,vs.,萘普生,vs.,双氯芬酸,vs.,布洛芬,0.1,1.0,10.0,利于塞来昔布,利于对照组,0.3,3.0,相对风险 (95%,CI),心源性猝死、心梗、卒中:,塞来昔布,vs.,安慰剂, NSAIDs合用或单用,塞来昔布 每日剂量,200,mg,随机对照试验的心血管安全性研究结论,与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高,NSAIDs合用,单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬,国际专家对,“,患者转用传统,NSAIDs,”,的看法,“,一些患者,姑且认为,传统,NSAIDs,心血管安全性良好，从而开始转向服用传统,NSAIDs,。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物,缺乏随机、对照的临床研究,。这些研究是必须要做的。,”,Dr. Frank Ruschitzka,瑞士苏黎世大学心血管科主任,FDA：,其他,NSAIDs,的心血管安全性是未知的,“,由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是,未知的,。”,- FDA有关一项,COX-2,抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明,2004,年,12,月,17,日,“,由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，12月20日,FDA,建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量,220,mg bid,。 除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药,10日,以上。,”,躺枪,FDA,基于,ADAPT,试验对,“,萘普生,”,的限制,2004,年12月20日,FDA,对萘普生的声明,0,2.0,4.0,6.0,8.0,布洛芬,800mg,tid,(N=1985),患者比例 ,新发高血压、高血压加重,中枢或外周水肿,西乐葆,400mg,bid,(N=3987),布洛芬,800mg,tid,(N=1985),西乐葆,400mg,bid,(N=3987),2.7%,*,4.2%,4.1%,*,6.2%,*P75 岁,56%,女性,5% 有心梗高危因素,9%,有 冠心病高危因素,塞来昔布,15,271,例,平均随访 5.5 个月,1.20,1.00,0.90,1.00,1,0,1,2,3,未使用,塞来昔布,罗非昔布,萘普生,其他,传统,NSAIDs,修正比,1.06,1.00,1,1.00,0.98,1.17,1.21,1.73,0,1,2,3,未使用,塞来昔布, 200 mg,罗非昔布, 25 mg,萘普生,美洛昔康,其他,NSAIDs,心梗的相对风险,使用昔布类或 传统,NSAIDs,与未使用相比,修正比,Lvesque,et al. Ann Intern Med 2005;142(7),平均年龄 78 岁,67%,女性50%有高血压高危因素,17%,有,冠心病,高危因素,事实胜于雄辩,两项同期的长期研究、之前的40余项研究均没有显示心血管风险,与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验,PreSAP试验:,与安慰剂比，连续服用,西乐葆,最长达3年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）,ADAPT试验:,与安慰剂比，,西乐葆,未显示增加风险。然而，,萘普生,在服用超过1.5年后显示了心血管风险。,“,西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。,”,FDA,2004,年,12,月,17,日声明,1997年美国各种疾病导致死亡统计,白血病,HIV,哮喘,宫颈癌,霍奇金病,死亡人数,5,000,10,000,15,000,20,000,25,000,16,685,20,197,NSAID,16,500,多发性,胃肠损伤,骨髓瘤,10,503,5,338,4,441,1,437,胃肠道不耐受: 发生率高达,50,镜下溃疡: 发生率,15-25%,溃疡并发症: 每年,1-2%,伴有症状的溃疡/溃疡并发症:,每年,24%,传统,NSAIDs,的胃肠道损伤,传统NSAIDs造成的溃疡发生率约20%,Cheatum, et al.,Clin Ther.,1999;21:9921003.,NSAIDs,与胃肠道损伤,传统NSAIDs: 胃肠道损伤可以在1-2周内产生,有一项研究显示: 使用传统,NSAIDs,萘普生仅,1周, 即有,19%,的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡,1,.,另一项研究显示: 使用传统,NSAIDs,萘普生仅,1周, 即有,18%,的患者(6/32) 发生胃镜下确定的溃疡,2,.,胶囊内窥镜研究:,健康人使用,“,萘普生+奥美拉唑,”,仅,2周, 即有超过,50%,的受试者发生至少,1处,小肠粘膜溃疡样变,3,.,0,0.5,1,1.5,2,塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDs降低71,*患者服用的,NSAIDs,双氯芬酸 75,mg bid,，萘普生 500,mg bid,或者布洛芬 800,mg tid. =,风险度 = 95%可信区间,在5个临床试验中,(,n=2,742),服用,塞来昔布患者的,溃疡发生率较,NSAIDs,患者,降低,71,塞来昔布0.29 (0.21,to 0.41),传统,NSAIDs,为1,镜下溃疡发生率,风险度 (95%,Cl),Source: Deeks et al.,BMJ,. 2002;325:619-623.,0,0.5,1,1.5,2,*治疗24周内穿孔、出血和梗阻的发生率,患者服用的,NSAIDs,双氯芬酸 75,mg bid,或者布洛芬 800,mg tid.,在一个大型临床,试验中 (,n=7,968),，,患者服用塞来昔布,的严重上消化道事,件的发生率较传统,NSAIDs,降低,45,严重上消化道事件,0.55 (0.26,to 1.14),严重上消化道事件,+,症状性溃疡,0.61 (0.39,to 0.96),风险度 (95%,Cl),传统,NSAIDs,为对照值,1,Source: Deeks et al.,BMJ,. 2002;325:619-623.,塞来昔布严重上消化道事件的发生率较传统NSAIDs降低45,塞来昔布,塞来昔布,塞来昔布的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI,小萘再次躺枪,0,1,2,3,塞来昔布,200,mg BID,2W, N=120,萘普生,500 mg BID,奥美拉唑,20 mg QD,2W, N=118,安慰剂,N=118,小肠粘膜损伤的平均数目/患者,P, 0.001,P,55% 女性,平均年龄,75,16%,使用胃粘膜保护剂,12%,使用阿司匹林,Mamdani et al. BMJ 2002;325(7365):624-7,塞来昔布因胃肠道出血而入院的风险显著低于传统NSAIDs,流行病学研究 I,塞来昔布的自白,非甾体抗炎药(,NSAIDs),的临床常见副作用是胃肠道损伤,大量研究显示,我具有卓越的,全消化道安全性,41项双盲、对照研究、两项长达3年的研究均未显示我心血管风险增高。传统,NSAIDs,的长期心血管安全性, 目前,FDA,认为其缺乏研究,我的心血管安全性与万络酱截然不同。与传统,NSAIDs,比是相似的, 甚至在有些研究中, 西乐葆还要好于后者。,只有符合循证医学的临床证据, 而不是各种理论假说, 才能支持临床用药选择哦，所以,用好我用对我,才是关键哈。,FDA-Meloxicam-,说明书（未批准为,COX-2,抑制剂）：“,The mechanism of action of meloxicam,like that of other NSAIDs,may be related to prostaglandin synthetase (cyclooxygenase) inhibition.,”,FDA-CELEBREX-,说明书：“,The mechanism of action of CELEBREX is believed to be due to inhibition of prostaglandin synthesis,primarily via inhibition if cyclooxygenase-2 (COX-2), and at the therapeutic concentrations in humans, CELEBREX does not inhibit the cyclooxygenase-1(COX-1),isoenzyme,FDA,认可的,COX-2,抑制剂只有,塞来昔布,、罗非昔布,可惜的是默克爷爷家的万络（罗非昔布）却在2004年的,“昔布严打”中退市了。好机油之间为什么会有显著差别？,S,CH,3,O,O,O,O,CH,3,N,N,S,O,O,NH,2,塞来昔布,罗非昔布,F,3,C,“每个药物都有不同的化学结构，也从而有不完全相同的效果和安全特性”,因为对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同,西乐葆与万络（罗非昔布）之间的显著差别,对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同,Pain Drug Mobic Shows Increased Risk - FDA Scientist (Reuters),Graham,和,FDA,以外的研究者分析了加州,Medicaid,医疗保健数据库的数据，分析了15，000例猝发性心脏病，是目前关于该风险的最大研究。,他们发现,Heart Attack,的风险，莫比可是1.37，万络是1.32，西乐葆是1.09,along with other scientists outside the FDA, analyzed data culled from Californias Medicaid program of more than 15,000 heart attack patients, making it the largest study to date on such risks. They found the statistical risk of heart attack was 1.37 for Mobic, compared to 1.32 with Vioxx and 1.09 with Celebrex,.,Posted Thursday, February 17, 2005, 9:00 am,NSAIDs的心血管风险比较,FDA资助的涉及140万患者的Graham研究,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,未用,NSAIDs,西乐葆,布洛芬,萘普生,罗非昔布,25 mg,其它,NSAIDs,消炎痛,双氯芬酸,校正后比值比 (95% 可信区间),1.00(对照),0.86 (0.69-1.07),1.09 (0.99-1.21),1.18 (1.04-1.35),3.15 (1.14-8.75),1.16 (1.04-1.30),1.33 (1.09-1.63),1.69 (0.97-2.93),P,=0.01,P,0.01,P,=0.005,罗非昔布,25,mg,1.29(0.93-1.79),P,0.01,P,=0.06,AMI=,急性心梗;,SCD=,心源性猝死.,对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。,Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.,布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布(, 25,mg),的心血管风险,分别是西乐葆的,1.26倍,（,P=0.054）、,1.36,倍,（,P=0.016）、,1.47,倍,（,P=0.04）,未使用,塞来昔布,塞来昔布, 200,mg,罗非昔布,罗非昔布, 25,mg,Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 &,Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation,ACR Oct 2003),心梗的相对风险,使用昔布类 与未使用相比,1.58,1.14,0.94,1.11,0.93,0.92,1,0,1,2,3,修正比,平均年龄 80 岁,77%,女性,57%,有高血压高危因素,14%,有,心绞痛,高危因素,9%,有心梗高危因素,Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164,心梗的相对风险,使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比,修正比,0.61,0.43,1.16,1,0,1,2,3,未使用,塞来昔布,罗非昔布,传统,NSAIDs,平均年龄 52 岁,59%,女性31%有高血压高危因素,4%,有,心绞痛/冠心病,高危因素,塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说,抑制碳酸酐酶的能力差异,酶动力学和晶体,X-,线图谱分析发现，含,芳香磺胺基团,的塞来昔布与每一碳酸酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，,表现轻微利尿作用,。而含,甲砜基团,的罗非昔布无此作用。（,Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550-557,）,代谢途径差异,塞来昔布经,CYP P450 2C9,代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说认为,罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶,，会导致醛固酮增多的血压、电解质、心血管等方面的表现。,（,Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265-270,）,罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是,LDL,）的氧化损伤,这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到,无奈，在2004年万络君只能远远望着小葆依依不舍地退出历史舞台,风波之后，重新起航,探索西乐葆,“,预防癌症,”,的长期试验,APC,试验（塞来昔布腺瘤预防试验）,由美国国家癌症研究院（,NCI,）申办,平均用药时间为33个月,试验组,心血管事件数,百分比,相对风险,安慰剂,6/679,0.9%,西乐葆400mg,15/685,2.2%*,2.5*,西乐葆800mg,20/671,3.0%*,3.4*,*,有统计学意义,“,我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于,常规止痛剂量的24倍,，而且是,长期研究,。但通常情况下，这个药物是,不需要长期连续服用,的。已经有很多令人兴奋的科学数据显示它可能,减少癌症,，而这正是该试验的目的。,Dr. Roger Blumenthal,美国心脏学会发言人,琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任,CNN: News Night,进化吧！塞来昔布又得到了新技能,专利保护期延长,西乐葆,(,塞来昔布,),获得新生命,最新消息,2013,年,3,月,5,日，西乐葆已获美药品监管机构授予再版专利，从而将其在这款药物上的独家营销权延长一年半，至,2015,年,12,月,2,日。西乐葆作为重磅炸弹还能继续在药品市场叱咤许久！,好像嗅到了中国机油的味道= =“重大新药创制”国家科技重大专项,新药创制重大专项实施5年来，新一代抗炎化学新药“,艾瑞昔布,”等多个中国品牌的自主创新药物成功上市，艾瑞昔布的研发工作始于1998 年，从分子设计、化合物合成、构效关系研究、体外及体内活性评价，到临床试验、报批历时将近13 年的时间。,艾瑞昔布,拉开了创新药收获期的序幕。,但是其相较成熟“昔布”们的优劣还需要用时间来证明。,塞来昔布的心路历程,呱呱坠地，辉瑞道士赐名西乐葆,昔布岂是池中物，一遇病魔便化龙,身世坎坷，从小就受到FDA大叔的挑战,“,COX-2风波,”,回放,共度时艰，却最终与基友分道扬镳，与基友,“,万络,”,酱的情感纠葛,进化,去吧！西乐葆+各类新适应症！ 从家族抗炎先锋到抗癌能手的转变,暂时的一枝独秀也许只是寂寞,COX-1,COX,-,2,塞来昔布的心声：,我代表的,COX-2,理论：,只有发展，不会过时！,