心力衰竭临床用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,心力衰竭的临床用药,2024/9/21,1,充血性心力衰竭概述,(,c,hronic or congestive,h,eart,f,ailure,，,CHF,）,由于心脏工作能力减损，心脏收缩和舒张功能障碍，心排血量降低，静脉系统淤血及动脉系统灌注不足。是各种严重心脏疾病终末阶段所表现出来的一种临床综合征。,病情复杂，预后不良。病情严重者一年内病死率高达,50,以上，病死者中约有一半为心律失常所致的猝死，另一半死于进行性泵功能衰竭 。,2024/9/21,2,cardiac output (CO),以下,心脏能力减损,静脉,淤血,动脉灌,注不足,2024/9/21,3,病 因,基本病因,心肌负荷过重,心肌病损：心肌炎、心肌梗死、心肌中毒,后负荷过重（瓣膜狭窄、,高血压等）,前负荷过重（瓣膜关闭不全、,心内分流等）,2024/9/21,4,诱发因素,临床上，约90%的心力衰竭病人发病时存在明显的诱因,（一）感染,（二）心律失常,（三）妊娠和分娩,（四）长期使用抑制心脏功能的药物或滞钠药物,（五）其他,任何可能引起心肌损害或加重心肌负担的因素都可能成为心力衰竭的诱因,2024/9/21,5,临床表现,左心衰竭,症状：呼吸困难,劳力性,夜间阵发性,端坐呼吸,咳嗽,咳粉红色泡沫痰,2024/9/21,6,右心衰竭,体征：,肝大,水肿,颈静脉怒张,食欲不振、恶心、腹胀,浆膜腔积液,肝颈静脉返流征,临床表现,2024/9/21,7,全心衰竭,左心衰右心衰,临床表现,2024/9/21,8,病理生理,当心肌收缩力,时，为了保 证正常的心排血量，机体发生的 代偿机制主要有：,代偿机制,2024/9/21,9,（一）,心脏的前负荷增加,使回心血量,，心室舒张末期容积,，从而增加心排血量及提高心脏作功量。,以左心室功能曲线表示，在正常人和心衰者左心室收缩功能（,CI,表示，为纵坐标）和左心室前负荷（左心室舒张末压（,LVEDP,）表示，为横坐标）的关系。,2024/9/21,10,心衰时基本问题是心功能曲线低下，向右下偏移,2024/9/21,11,当,LVEDP18mmHg,时，出现肺充血的症状和体征。,若,CI3ng/ml,）。,2024/9/21,44,强心苷中毒的预防：,个体化用药、避免诱因、根据血药浓度调,整药量。,强心苷中毒的治疗：,停药、补钾、抗心律失常药、地高辛特异,抗体片段,(Fab),。,2024/9/21,45,1.,速给法：,地高辛片首剂，继后每,6-8h,服用,，可于,1d,内达到洋地黄化目的。,2.,地高辛逐日恒量给药法：,地高辛片每日口服,0.25 mg,，约,1,周左右（,4-5,个半衰,期）达有效稳态血药浓度。,剂量与用法,2024/9/21,46,【,药物,】,氨力农、米力农,【,药理作用,】,抑制心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶（,PDE,），从而产,生正性肌力作用、外周血管扩张。,【,临床应用与评价,】,仅限于严重心衰的短期应用（静脉注射），不适合口服制剂,的长期应用。,（二）强心双吡啶类（,cardiac bipyridine,）,2024/9/21,47,硝基血管扩张药（,nitrovasodilators,）,【,药理作用,】,释放,NO,，使,cGMP,合成增加，而松弛血管平滑肌，,发挥扩张血管作用。,三、血管扩张药,2024/9/21,48,（一）硝酸酯类（,nitrates,）,硝酸异山梨酯（,isosorbide dinitrates,）、,硝酸甘油（,nitroglycerin,）,【,临床评价,】,严重心衰的常用药物（第一线）,硝酸异山梨酯与其他血管扩张药如肼屈嗪合用可提高疗效。,地高辛、利尿药、硝酸异山梨酯、肼屈嗪合用降低死亡率 。,2024/9/21,49,（二）硝普钠,(sodiumnitropmsside),【,临床评价,】,用于急性心肌梗死、心脏手术后的急性心衰、顽固,性慢性心衰。,【,用药注意,】,本类药最常见的不良反应是低血压，用药时严密监,测血压、心率 。,2024/9/21,50,四、,受体阻断药,由禁忌到提倡使用是心衰治疗的重要进展之一。长期以来，人们对心衰病人使用,受体阻断药存在顾虑，故其曾被摒弃于心衰治疗之外达数十年之久。,曾认为心衰病人交感神经的激活是一重要的代偿机制，使心肌收缩力加强，并有助于维持血压；如阻断上述机制必是有害的。,但交感神经系统长期激活，对心脏的有害效应远超过其短期激活的有利效应。从这一病理生理作用出发，为,受体阻断药治疗心衰奠定了可靠的理论基础。,2024/9/21,51,受体阻断药,【,作用机制,】,拮抗过度兴奋的交感神经活性,1.,抑制,RAS,的过度兴奋,2.,阻断儿茶酚胺对心肌,受体的激动作用，有利心肌,受体数目上调，恢复心脏对神经系统调节的敏感性。,3.,阻断,受体，减慢心率、降低心肌氧耗；心脏舒张期,延长，有利于心肌血供。,4.,阻断,受体，抑制心肌异位节律，延缓心内传导，防,止心律失常，降低猝死的发生率。,2024/9/21,52,b,1,受体,a,1,受体,心,室重构,b,2,受体,交感,激活,Bisoprolol,Metoprolol,Propranolol,Carvedilol,受体阻断剂治疗心衰的机制,2024/9/21,53,临床试验,大规模临床试验证实了,受体阻断药在,NYHA IIIII,级心衰患者中，能降低所有死亡原因的危险达,34, 以上，对不同程度心衰患者能降低死亡率与病残率。,在慢性心衰治疗中的地位已经确立，已是心衰的标准治疗药物之一。,2024/9/21,54,可用于心衰治疗的,受体阻断药,在标准治疗（利尿药,ACEI,）的基础上，不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均可接受,受体阻断药的治疗，特别应合用,ACEI,，可使两种神经激素系统同时受阻，产生相加作用。,在心衰的治疗方面，非所有,受体阻断药都能从中获益，目前只有,比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛,用于心衰的治疗，且后者的作用更为突出。,卡维地洛,非选择性,受体阻断药，阻断,1,、,2,和,1,受体，但不上调,受体，无内在拟交感活性；,拮抗,1,受体所中介的外周血管收縮，抑制,1,受体兴奋所致的后除极、触发活动；,抑制心肌收缩力、减慢心率，降低心肌氧耗量；,抗心肌缺血、抗心律失常，减少猝死的发生；,防止和逆转进展性心衰的重构。,提示,其对多种受体的阻断能更有效地防止儿茶酚胺的毒性作,用，发挥理想的临床疗效 。,卡维地洛,抗氧化作用,有极强的亲脂性和强大的抗氧化作用，直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基；,抑制细胞因子介导的细胞凋亡，保护心肌，延缓心衰的进程；,抑制心肌线粒体脂质过氧化，保护内源性抗氧化系统。也具有与金属离子如,Cu(,动脉壁受损时释放,),螯合的特性。能剂量依赖性地抑制由,Cu,引起的,LDL,氧化成,ox-LDL,。,卡维地洛,可明显减少活性肾素的分泌,，,心衰者在全程使用,ACEI,的同时加用卡维地洛，可见活性肾素的分泌明显减少。,提示卡维地洛可防止长期单用,ACEI,后所产生的,ACE“,逃逸”现象（表现为血中,ACE,水平的升高）。,可进一步增强,ACEI,对,RAS,上游部位的抑制作用。,扩张型心肌病伴心力衰竭,;,冠心病心绞痛伴心力衰竭,;,风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者 。,【,适应证,】,2024/9/21,59,严重心力衰竭、心脏指数低于,2L/,（,min,.,m,2,）,严重窦性心动过缓,伴有病窦综合征患者,伴有高度房室传导阻滞者,伴有支气管哮喘者,【,禁忌证,】,2024/9/21,60,五、利尿药,利尿药是心衰传统治疗药物之一。,低、中、高效能的利尿药均可治疗心衰，常与,ACEI,和,受体阻断药合用。,其中托拉塞米更具特点。,托拉塞米,优点：,t,1/2,较长，生物利用度较高,（,76,96,），,且吸收不受药物的影响。,排钠利尿活性是呋塞米的,8,倍，而排钾作用却弱于呋塞米。还能抑制,Ang II,的收缩血管和促生长作用。,体外实验证明它抑制大鼠、母牛、豚鼠肾上腺细胞分泌醛固酮，并抑制醛固酮与大鼠肾胞浆部分受体的结合。,托拉塞米抗醛固酮的作用可能是其降低严重心衰者病死率的原因 。,利尿与利水的不同意义,除螺内酯外均为排盐利尿药（利盐药），即它们原始抑,Na,+,再吸收而后排水，排水是继发于排钠所致。,它们在缓解心衰的容量超负荷和充血症状的同时，常伴有,RAS,和交感神经的激活、并降低肾小球滤过率；对低钠者（,Na,+,低渗透性）少效，甚至进一步促其低钠。在此情况下，袢利尿药将使电解质障碍进一步恶化。,利水药,其原始作用是促水排泄，能留电解质而排水。,如精氨酸加压素,（,AVP,）,受体阻断剂能留电解质而排水，此有助于机体动员过多体液，又增加血,Na,+,的渗透性，此类药物又称利水药（,aquaretics,），,它可能是治疗低,Na,+,血症的有效药。,AVP,为一肽类激素，通过激活,V,1a,、,V,2,受体而调节各种生理过程，包括调节体液、血管张力及心血管的收缩性,AVP,具有强烈的血管收缩、水潴留、增强,NE,、,Ang II,及致心室重构等作用，是心衰恶化的因素之一。,心衰患者血中,AVP,的水平随病情严重程度而增加，短期应用,AVP,受体阻断剂,tolvaptan,、,conivaptan,能改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症 。,其他：精氨酸加压素（,AVP,）受体阻断剂,conivaptan,口服有效的,V,1a,、,V,2,受体拮抗剂,。,对心衰患者，能增加水的排出和血浆渗透压，扩张血管，降低肺楔压，改进左室功能。,正在进行,III,期临床试验，将评价其对心衰的作用。,内皮素,(,T-1),受体拮抗剂,内皮素,-1,在心室重构、心肌肥厚和心衰中起着重要的作用。,其拮抗剂恩拉生坦、波生坦短期使用有益于血流动力学的改善，但长期结果均未显示出对心衰的有益作用。,目前的证据并不支持将,ET-1,受体拮抗剂用于心衰治疗，但,ET,系统作为治疗心衰的作用靶点是肯定的。,新型内皮素转换酶抑制剂（,ECE,抑制剂）正在临床试验中。,致炎细胞因子,（,TNF-,）,拮抗剂,致炎细胞因子的激活是心衰重要的病理生理机制之一。在心衰病人血中明显增高。,抗,TNF-,药依那西普,(etanercept,）,和抗,TNF,单克隆抗体英利昔单抗,(infliximab),在心衰治疗试验中，因死亡和心衰住院事件明显多于安慰剂组而提前终止了研究。,因此，单纯的细胞因子策略治疗心衰并不能改善心衰者的症状。,目前，尚无足够证据肯定抗,TNF-,药物适用于治疗心衰然而从理论上讲，抗,TNF-,对心衰治疗应该是有利的。,iv.,脑利钠肽具有较强的排钠、利尿、扩张血管，抗有丝分裂、抗,NE,、肾素、醛固酮的效应，并能在心肌舒张过程中起松弛作用。,血浆,BNP,水平的高低可作为左室收缩舒张功能不全患者的诊断、治疗评估及预后估测的指标。如经治疗后，血浆,BNP,水平持续升高，提示患者仍有很高的复发率和病死率。,BNP,等利钠肽家族都能被中性内肽酶（,NEP,）降解而失效。,利钠肽（,BNP,）,中性内肽酶抑制药,坎沙曲（,candoxatril,）及,ecadotril,均为中性内肽酶抑制药，可减少利钠肽的降解而增加内源性,ANP,、,BNP,水平，但早期临床用于治疗心衰效果不佳。,增强利钠肽系统,是心衰治疗的良策之一，可通过下列措施实现,:, 给予外源性,ANP,、,BNP,；, 应用利钠肽受体激动药（,NPR-A,）及应用中性内肽酶（,NEP,）抑制药。,心衰的非药物治疗,包括心脏外科手术，使用埋藏式自动复律除颤器（,AICD,）、植入左心室辅助装置（,LVAD,）及双心室起搏等方法，这些治疗手段在一定程度上也可以缓解和改善症状。,此外，尚有心脏移植、干细胞移植和心衰的基因治疗。,心脏移植,是治疗终末期顽固性心衰最有效的方法，但此法供体来源受限，移植后的排异反应、感染仍是影响存活的一个重要因素。,干细胞移植治疗心衰,针对心衰的基本病理生理机制,把适宜的供体细胞移植到受损的心肌组织,使其增加心肌细胞数目,修复由于心肌细胞坏死和,/,或凋亡所造成的固有心肌细胞的丧失及心室重构,从而改善心脏舒缩功能,提高心衰患者生存率。,近年发现骨髓间质干细胞,(mesenchymal stem cells,SCs),在一定条件下可分化为心肌细胞,可以通过自体,SCs,移植,修复丧失的心肌细胞,为自体,SCs,移植治疗心衰提供一条新的治疗途径。,心衰的基因治疗,从,20,世纪,80,年代起，认为心衰的本质是心肌细胞中某些相关基因表达与调控异常。 为此，经基因导入以延缓和纠正心肌组织中某些基因的改变,有可能使心衰治疗获得较大突破。,但心衰的基因治疗尚处于发展的最初阶段（动物实验阶段），真正应用于临床治疗还有许多问题尚待解决。,小 结,当前心衰的标准治疗药仍然是,ACEI,、,受体阻断药、利尿药。,收缩功能不全者，可加用地高辛。,其中前二类药能提高心衰患者的生存率。,AT,1,受体阻断药，效似,ACEI,，就目前而言，可作为心衰患者因不良反应等而不能耐受,ACEI,时的替代药应用。,未来的心衰治疗策略,影响神经体液因素治疗心衰的新药正在研制和评价中。但很可能它们仍是现有药物治疗的辅助性疗法，难以顾及全部神经体液系统。,在未来的心衰治疗策略中，调控有关心衰的神经体液因子将比目前采用的单纯抑制某种神经体液因子更为重要,。,The end!,2024/9/21,78,