白塞病的基础与临床 张卓莉

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,白塞病,(,Behcets,disease),的基础与临床,中国医学科学院 中国协和医科大学,北京协和医院 风湿免疫科（,100730,）,张卓莉,白塞病,(BD),是一种以口腔溃疡、外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为临床特征的自身免疫性疾病。,病情呈反复发作和缓解的交替过程。,大部分患者的预后良好，部分患者遗有视力障碍，,20%,的病人出现内脏器官受累：,血管型：有大、中型动脉、静脉受累者；,神经型：有中枢或周围神经受累者；,胃肠型：有胃肠道溃疡、出血、穿孔等。,白塞病是一种什么样的疾病？,The Chapel Hill Consensus Conference,(1994),Large vessel vasculitis,Giant cell (temporal) arteritis (GCA),Takayasu arteritis,Medium-sized vessel vasculitis,Polyarteritis nodosa (PAN),Kawasaki disease,Small vessel vasculitis,Wegeners granulomatosis (WG),Churg-Strauss syndrome (CSS),Microscopic polyangiitis (MPA),Henoch-Schoenlein purpura (HSP),Essential cryoglobulinemic vasculitis (ECV),Cutaneous,leukocytoclastic,vasculitis,(CLV),Possible,thrombophlebitis, or superficial venous thrombosis,白塞病的病因和发病机制,遗传因素：,危险因素：,HLAB51,仅,5%BD,病人有家族史,其它因素,(1?),：,感染,其它环境因素,免疫异常,抗原刺激 链球菌,(,Sangius,) HSP60/65,病毒,交叉免疫反应,HLA-B51,和外来抗原,Th1,型淋巴细胞异常,中性白细胞活化,内皮细胞功能紊乱，抗内皮细胞抗体,病 理,血管炎：,皮肤、粘膜、视网膜、脑、肺等，中性多形核白细胞在血管壁的浸润,血管周围有炎症细胞浸润，严重者有血管壁坏死,大中小微血管,(,动、静脉,),均可受累，出现管腔狭窄和动脉瘤样改变。,血栓形成,血管内皮细胞与血栓形成的相关性,提供血液流动光滑平面的血管结构,维持血液正常凝血机能,起抗原递呈作用,内皮细胞受损释放,VWF(,血管内血友病因子,),增多,促进血小板活化、粘附和聚集,tPA,(,组织型纤维溶酶原激活剂,),降低,TFPI(,组织因子途径抑制物,),减少,进入血栓形成前期状态,BD,中国最常见的血管炎,荟萃分析,1994,年,2004,年间的,46,项研究,2000,例,BD,病人；,男性,1144,例，女性,852,例；,起病年龄为,33.8 +/- 12.2,岁,均数,+/-,标准差,；,平均病程为,8.9 +/- 5.2,年。,临床表现,-,基本症状,1.,复发性口腔溃疡： 常见的首发症状；此起彼伏，, 3,次,/,年；颊粘膜、舌缘、唇、软腭；痛性结节,溃疡，直径,23mm,。,有的以疱疹起病，约,714,天后自行消退，不留疤痕。可持续数周不愈最后遗有疤痕。,2.,复发性外阴溃疡：类似口腔溃疡；次数少，数目少；常见部位：女性的大、小阴唇，其次为阴道，男性的阴囊和阴茎。也可在会阴或肛周。,3.,皮肤病变：结节红斑、毛囊炎、浅表栓塞性静脉炎等不同的表现。,4.,眼炎：男性多于女性。葡萄膜炎,(,色素膜炎,),最常见，也有因视网膜血管炎而形成的视网膜炎。反复发作可造成严重的视力障碍甚至失明。,BD,眼病致盲率为,14.58%,葡萄膜炎,(21.9%-57.1%),虹膜炎,(12.5%-40%),视网膜炎,(14.3%),结膜炎,(3.6%-12.5%),角膜炎,(8.9%),玻璃体混浊,(3.1%),眼部受累,(9.38%-62.5%),男性女性,例数,599 (68%)281 (32%),发生,葡萄膜炎年龄,(,岁,),28.530,视力,0.1,30.9% 24.2%,视力,(0.1),受损危险度*,5,年,21% 10%,10,年,30%17%,眼部受累：单侧,78.1%,，双侧,21.9%,；,男女均以全葡萄膜炎最为多见；,男性病人中眼底病变以及危及视力的并发症较女性多见。,Tugal-Tutkun,I,Onal,S,Altan-Yaycioglu,R, et al.,Uveitis,in,Behcet,disease:,an analysis of 880 patients.,Am J,Ophthalmol,. 2004;138(3):373-80,880,例,BD,病人眼病的临床分析,*,Kaplan-Meier,生存分析,白塞病口腔溃疡,针刺反应,(,注射部位出现脓疱疹,),BD,病人中阳性率高于正常人群,(58.66% vs. 18.51%, OR = 6.245),Pirim,I,Atasoy,M,Ikbal,M, et al.,HLA class I and class II genotyping in patients with BD:,a regional study of eastern part of Turkey.,Tissue Antigens. 2004;64(3):293-7,是目前诊断白塞病唯一的特异性体征；,57.9%,的,BD,患者针刺反应阳性,男性患者的阳性率明显高于女性,(70% vs. 41.7%,，,p,踝关节,腕关节,肘关节,;,症状：不适或疼痛，一般无红肿及关节畸形；,一般为亚急性或慢性过程，可反复出现。,BD,的首发临床表现,结节红斑,外阴溃疡,关节炎,/,关节痛,眼炎,口腔溃疡,各系统受累时间,(,距起病,)(,年,),眼部 大血管 消化 神经 血液,5.7,(0.5-12),男性与女性,BD,病人的严重程度不同,大血管,(11.8% vs. 2.2%, p 0.001,，,OR=5.947),；,眼部受累,(39.9% vs. 27.9%, p 0.001,，,OR=1.715),；,心脏受累,(5.4% vs. 2.1%, p 0.005,，,OR=2.661),；,神经系统受累,(8.0% vs. 4.5%, p 0.05,，,OR=1.845),男性病人更重,女性患者的血液系统受累较男性多见,(0.4% vs. 1.3%, p0.05),【,实验室检查,】,白塞病无特异血清学检查：,有时有轻度球蛋白升高；,血沉轻中度增快；,PPD,抗体则有约,40%,增高。,诊断心脏受累,BD,的常用方法,(1),超声：可以评价心脏结构、功能、心腔内血栓形成以及心内膜有无病变。,(2),介入性检查：,心室造影：发现心内膜纤维化的特征性表现,(,心室腔缩小,),；,选择性冠脉造影：有无冠状动脉狭窄、阻塞、动脉瘤形成等。,胃肠型,BD,内镜及影像所见,胃肠型,BD,内镜所见,典型的回盲部多发穿凿样溃疡,表浅溃疡,肠管狭窄,弥漫性炎症,多发糜烂等。,节段性鹅卵石样隆起伴息肉和条形溃疡,X,线表现,溃疡型：具有所有良性溃疡的,X,线特征；单发或多发，单发以大溃疡为多见，多发性溃疡往往此消彼长；,增生型。呈管腔狭窄及小充盈缺损等改变；为溃疡基础上并引起的瘢痕、肉芽组织及纤维增生，粘膜肌层增厚所致；,增生型常与溃疡型常同时存在。,血管,BD,的诊断,血管彩超：可观察到病变部位、大小、动脉瘤壁、其内血流及有无附壁血栓等,其他：,MRA,、,DSA,等,血清学：抗心磷脂抗体,(ACL),、抗髓过氧化物酶,(MPO),抗体,神经白塞病的诊断,MRI,改变的三个阶段,：,急性期：散在高,T2,信号，大脑中线结构，如大脑脚及,脑桥基底部。,恢复期：,T2,高信号缩小，但脑干及皮质下白质,T2,高信号持续存,在，偶可发现小血肿在,T1,、,T2,中呈低信号。,慢性期：后颅窝结构萎缩，信号变低。,脑脊液：多无特异性改变,压力及蛋白多升高,细胞数、糖及氯化物多正常,部分,IgA,、,IgG,升高，,可见寡克隆区带。,1989,年白塞病国际诊断标准,(ISG),主要条件：复发性口腔溃疡或庖疹性溃疡，,3,次,/,年,次要条件：,复发性外阴溃疡,(,经医生确诊或本人确认有把握的外阴溃疡或疤痕,),眼病：葡萄膜炎、视网膜血管炎、裂隙灯下的玻璃体内有细胞出现。,皮肤病变：结节红斑、假性毛囊炎、丘疹性脓疱疹等。,针刺反应（,+,）,具备主要条件，加上次要条件,4,项中任何,2,项,其他与本病密切相关并有利于本病诊断的症状有：,皮下栓塞性静脉炎关节炎,/,关节痛深静脉栓塞 动脉闭塞和,/,或动脉瘤,动脉栓塞或动脉瘤 消化道溃疡副睾炎中枢神经系统病变,肺血管炎症和浆膜炎,胃肠道受累,肾脏受累,家族史,严重的头痛并颈部僵硬,(,可能的无菌性脑膜炎,),鉴 别 诊 断,系统性红斑狼疮,干燥综合征,Reiter,综合征,Steven-Johnson,综合征,炎性肠病,详细病史和分析是至关重要的。,治 疗,(,一,),对症治疗 指根据患者的的不同临床症状而应用不同的药物。,1.,非甾体抗炎药：关节炎,2.,秋水仙碱：关节病变、结节红斑、口腔和外阴溃疡,3.,肾上腺皮质激素制剂的局部应用：,使早期口腔溃疡停止进展或减轻其溃疡炎症性；,对轻型的前葡萄膜炎有一定的疗效。,(,二,),内脏血管炎和眼炎的治疗,:,肾上腺皮质激素和免疫抑制剂，可根据病损部位和进展来选择药物的种类、剂量和途径,(,三,),手术 有动脉瘤者应结合临床而予切除。,白塞病系统损害的药物治疗,(1),皮肤粘膜病变,秋水仙碱,反应停,有效,严重,BD,：疗效不肯定,长期使用可致周围神经病,强的松,10mg,tid,关节炎,非甾体抗炎药,强的松,甲氨喋呤,白塞病系统损害的药物治疗,(2),眼病,皮质激素 滴眼和或眼部注射,全葡萄膜炎或和视网膜血管炎,皮质激素 口服,硫唑嘌呤,环孢素 口服, 静脉或口服,雷公藤 口服,白塞病系统损害的药物治疗,(3),内脏损害,胃肠型白塞,全身性治疗,强的松,11.5mg/kg/d,SSZ1g Bid or,tid,CTX,或者,AZA,支持对症治疗,Neuro,-BD,系统性治疗,prednisone or,甲强龙冲击疗法,CTX 100mg/d oral or IV,Triptyrigium,Wilfordii,-Hook 20mg,tid,鞘内注射：,MTX 10mg +,地塞米松,10mg,qw,对症、脱水降低颅压,白塞病系统损害的药物治疗,(4),内脏损害,Vasculo,-BD,系统性治疗,prednisone or,甲强龙冲击疗法,CTX 100mg/d oral or IV,Triptyrigium,Wilfordii,-Hook 20mg,tid,环孢素,骁悉？,溶栓：如尿激酶，,tPA,等,抗凝：如低分子肝素、华法令等,抗血小板治疗：如阿司匹林,肿瘤坏死因子拮抗剂,Accumulating reports on patients with BD showed that,infliximab,was effective in the treatment of intractable,orogenital,ulceration, of skin lesions , and of gastrointestinal lesions. It has also been disclosed that,infliximab,is a rapid and effective therapy for sight-threatening,panuveitis,in BD.,Infliximab,administration thus leads to a rapid and effective suppression of acute ocular inflammation and the remission of the,uveitis,remained for as long as 28 days after,infliximab,administration in all five patients.,Etanercept,is also now being used in BD. A controlled study with larger numbers of patients for longer periods of time would be required to demonstrate the efficacy of TNF blockade on visual outcome and,extraocular,manifestations in patients with BD.,Robertson LP, et,al.Treatment,of recalcitrant,orogenital,ulceration of BD with,infliximab.,Rheumatology,(Oxford),2001, 40:473-4.,Goossens,PH, et al. Remission of BD with,tumour,necrosis factor alpha blocking therapy.,Ann Rheum,Dis,2001, 60:637.,Hassard,PV, et,al.Anti,-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy for gastrointestinal BD: a case report.,Gastroenterology,2001, 120:995-9,Sfikakis,PP, et,al.Effect,of,infliximab,on sight-threatening,panuveitis,in BD.,Lancet,2001, 358:295-6.,白塞病手术治疗的指征,动脉瘤,瓣膜病变,肠漏,消化道大出血,需要放支架治疗,预 后,大部分患者预后良好。,预后不良：,眼病：严重的视力下降，甚至失明。,胃肠道受累：溃疡、穿孔、肠瘘、吸收不良、感染等严重并发症，死亡率可达,10%,。,中枢神经系统病变：死亡率,12%,47%,，存活者多有严重的后遗症。,大中动脉受累：因动脉瘤破裂、心肌梗塞，可猝死。,结 论,白塞病是中国常见的血管炎；,临床表现多种多样，与其它血管炎病相比，白塞病通常更为良性；,出现内脏器官受累或者眼炎时需积极有效的治疗；,男性发病率高，重要脏器受累也更多；,生物制剂在白塞病中的疗效和安全性尚在进一步研究中。,Thanks,