内酰胺类抗菌药物简介

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to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,内酰胺类抗菌药物简介,内容,化学结构,抗菌机制,分类,常见不良反应,细菌对,-,内酰胺类,抗菌药物耐药,-,内酰胺类抗菌药物的化学结构,化学结构中有,-,内酰胺环；,青霉素基本结构,母核：,6-,氨基青霉素烷酸,（,6-APA,）,头孢菌素类基本结构,母核：,7-,氨基头孢烷酸,（,7-ACA,）,-,内酰胺类抗菌药物的抗菌机制,-,内酰胺类抗菌药物,青霉素类,头孢菌素类,其他,-,内酰胺,类,青霉素类,青霉素类,天然青霉素：青霉素,G,（苄青霉素）,半合成青霉素类,1.耐酸青霉素：青霉素V,2.耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林,3.广谱青霉素：阿莫西林,、氨苄西林,4.抗铜绿假单胞菌青霉素：哌拉西林、磺苄西林,、美洛西林。,5.抗G,-,菌青霉素：美西林,青霉素,V,苄星青霉素,青霉素,G,H,6,位侧链酰胺基上引入具有,较大空间位阻,的基团,，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子的,-,内酰胺环。,耐酶青霉素,6,位侧链上的,氨基,是产生对,G,-,菌活性,的重要基团；,亲水基团,-COOH,、,-SO3H,，都具有广谱作用。,阿莫西林,广谱青霉素,如：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的大叶性肺炎、咽炎、心内膜炎等,如：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽芽孢杆菌、难辨梭菌等,如：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌,如：梅毒、钩端和回归热螺旋体,天然,青霉素,抗菌谱,类别,代表药物,特点,耐酸,青霉素,V,耐酸,不耐酶，可口服。抗菌谱,同青霉素,用于轻度感染,耐酶,苯唑西林,耐酸耐酶,，可口服。血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障。经,肝脏,代谢。,主要用于耐青霉素,G,的金葡菌感染。,广谱,阿莫西林,耐酸,，可口服，,不耐酶,，对耐药金葡菌无效。,对,G,-,杆菌有效，用于伤寒、副伤寒以及,G-,杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,抗铜绿假单胞菌,羧苄西林哌拉西林,美洛西林,1.,不耐酸不耐酶，,口服无效，,对耐药金葡菌无效；,2.,对,G,-,菌有效，对铜绿假单胞菌作用强。,G,-,杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染，主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。,抗,G,-,菌,美西林,对,G,-,菌产生的,-,内酰胺酶稳定；,对铜绿、,G+,菌、厌氧菌无效；,抑菌剂。,主要用于,G,-,杆菌所致的尿路感染。,半合成,青霉素,头孢菌素分,类,分类,代表药物,第一代,头孢噻吩,、头孢拉定、头孢噻啶、,头孢唑啉,、头孢氨苄,第二代,头孢孟多,、头孢呋辛、头孢替安,第三代,头孢他定,、头孢哌酮、头孢噻肟、,头孢曲松,第四代,头孢吡肟,、头孢匹罗,分类,第一代,第二代,第三代,第四代,细菌敏感性,G,+,+,+,+,+,G,-,+,+,+,+,铜绿假单胞菌,-,-,+,+,厌氧菌,-,+,+,+,对,-,内酰胺,酶,G,+,稳定,稳定,稳定,稳定,G,-,不稳定,较稳定,稳定,稳定,应用,耐青霉素酶金葡菌感染,产酶耐药,G,-,杆菌感染；敏感,G,+,菌感染,重症耐药,G,-,杆菌感染,重症耐药,G,+,、,G,-,杆菌感染,肾毒性,+,+,-,-,各代头孢菌素分,类,药物的抗菌特点比较,其他,-,内酰胺类,其他,类别,代表药,特点,临床应用,-,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦,1.,本身无或有微弱的抗菌活性，也能抑制,-,内酰胺酶，保护,-,内酰胺类免受水解；,2.,对质粒编码的,-,内酰胺酶敏感，对染色体介导的,-,内酰胺酶作用弱。,与,-,内酰胺类抗菌药物联合用于敏感菌所致的感染。,碳青霉烯类,亚胺培南,美罗培南,1.,高效广谱,：对多数,G+,菌、,G-,菌有效，对厌氧菌有强效；,但对支原体、衣原体、军团菌无效。,2.,耐酶：不仅对,-,内酰胺,酶高度稳定,，且有抑酶作用。,3.,亚胺培南易被肾小管内脱氢肽酶降解，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。,多重耐药菌所致感染,头霉素类,头孢西丁,头孢美唑,抗菌谱广：,1.,对,G-,杆菌作用强、对厌氧菌高敏；,2.,对耐甲氧西林金葡菌敏感性差；,3.,对铜绿假单胞菌无效。,用于,G-,菌和厌氧菌所致感染,氧头孢烯类,拉氧头孢,1.,抗菌谱与抗菌活性与,第三代头孢菌素,相似；,2.,对,G,和,厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强，但,对绿脓杆菌抗菌作用较弱；,3.,作用维持时间长。,产酶菌和耐药菌所致感染；厌氧菌和需氧菌的联合感染。,单环,-,内酰胺类,氨曲南,窄谱,抗菌药物：,1.,对,G-,杆菌高敏，对,G-,杆菌产生的,-,内酰胺酶高度稳定；,2.,对,G+,球菌、厌氧菌无效。,主要用于,G-,需氧菌所致感染,PK/PD,重要参数,-,时间依赖型的抗菌药物,TMIC,：血药浓度超过,MIC,的维持时间,TMIC%,：血药浓度超过,MIC,的时间与给药间隔时间的比值,TMIC% =,TMIC,给药间隔,TMIC,给药间隔,MIC,时间,浓度,增加给药剂量，缩短给药间隔，延长输注时间,均有利于增加,T MIC,不同的,-,内酰胺类抗菌药物的,TMIC%,的期望值是不同的：,碳青霉烯类为,20%25%,，,青霉素类为,20%35%,，,头孢菌素类为,35%55%,。,时间依赖型的抗菌药物,抗菌药物,半衰期（,h,）,剂量,肌酐清除率,下降,时的剂量（,mL/min,）,青霉素,G,0.5,2,4*10,6,U IV q4h,10:,半量,苄星青霉素,G,2.4*10,6,U IM,每周,阿莫西林,1,PO:500mg q8h;,875mg q12h,10:q24h,哌拉西林,-,他唑巴坦,1,3.375g q6h;,4.5g q8h,10,50:2.25g q6h;,10:2.5g q8h,头孢唑啉,1.8,1,1.5g IV;,IM q6,8h,10,50:0.5,1g q8,12h,头孢西丁,0.8,1,2g IV;IM q4,6h,一天不超过,12g,50,80:q8,12h,头孢呋辛,1.3,0.75,1.5g IV q8h,10,50:q12h;,10:0.75g q24h,头孢他啶,1.9,1,3g IV;IM q8h,每日不超过,8g,10,50:1g q12,24h;,10:0.5g q24,48h,亚胺培南,1,0.5,1g IV q6h,50,80:0.5g q6,8h;,10,50:0.5g q8,12h;,10:0.25,0.5g q12h,部分,-,内酰胺类,半衰期、剂量,1.,过敏反应：,包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克（最严重）等。与剂量的大小无关。,2.,胃肠道反应和二重感染：,恶心、呕吐、食欲不振、伪膜性结肠炎。,3.,肾毒性：,大剂量使用，可出现蛋白尿、血尿、尿素氮升高，甚至急性肾功能衰竭，与其他肾毒性药物连用加重。,-,内酰胺类,常见不良反应,4.,低凝血酶原血症：,头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟、,拉氧头孢、头孢美唑等（含,甲基硫代四氮唑环,）可严重抑制肠道合成,VitK,的细菌引起。与抗凝药、非甾体抗炎药合用增加出血风险。停药或补充,VitK,可恢复。,5.,精神神经系统毒性：,大剂量使用可能出现头晕、头痛、视物不清、精神异常，尤其肾功能不全患者。,6.,双硫仑样反应：,服药期间饮酒可出现，表现为：脸红、胸闷、心跳加快、血压下降、呼吸困难等。,-,内酰胺类,常见不良反应,1.,产,-,内酰胺,酶（主要原因）；,2.,由,PBPs,介导的耐药：,PBPs,靶蛋白与抗生素亲和力降低、,PBPs,增多或产生新的,PBPs,；,3.,细菌的细胞壁或外膜的通透性改变；,4.,主动外排；,5.,细菌缺少自溶酶。,细菌对,-,内酰胺类,抗菌药物耐药机制,-,内酰胺,酶发现简史,1929,年,Fleming,观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长；,1944,年首次报导葡萄球菌可产生,-,内酰胺,酶，而现知超过,90%,金葡菌菌可产生,-,内酰胺,酶；,1965,年首次从革兰阴性菌中分离鉴定,TEM-1,；,1970,年发现,TEM-1,和,TEM-2,可通过质粒介导扩散至肠杆菌和铜假单胞菌属；,此后,-,内酰胺,酶的种类和数量不断增加。,超广谱,-,内酰胺,酶（,ESBLs,）是由质粒介导的能,水解,青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类,等,-,内酰胺,类抗生素的,-,内酰胺,酶，其对,碳青霉烯类和头霉素类,水解能力弱。,ESBLs,主要由,肠杆菌科,细菌产生，以,肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌,最为常见。,加酶抑制剂、头霉素类、碳青霉烯类等。,超广谱,-,内酰胺,酶（,ESBLs,）,头孢菌素酶（,AmpC,酶）,：对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对,碳青霉烯类,抗菌药物和,第四代头孢菌素,的水解能力弱。,碳,青霉烯酶,：指能水解碳青霉烯类抗菌药物的一大类,-,内酰胺,酶。,替加环,素、多粘菌素。,加强管理，合理用药。,开发对,-,内酰胺,酶更稳定的抗菌药物,头孢菌素一代到四代（甚至五代、六代）,碳青霉烯类,开发,-,内酰胺,酶抑制剂的复合制剂,开发其他抗菌药物（替加环素等）,利用抗菌药物的,PK/PD,参数设计,给药方案,应对,-,内酰胺,抗菌药物耐药策略,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,