干扰素治疗慢性乙肝

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,认识乙肝的本质，了解免疫治疗,2008,年,12,月,单纯的病毒复制并不损伤肝脏,2,慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤,免疫系统,3,免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在,母婴传播,免疫耐受期,不识别,不攻击,免疫清除期：,清除与病毒的较力,病毒占上风,复发,清除力占上风,治愈成功,乙肝的自然演变史,4,针对乙肝的本质，免疫调控与直接抗病毒兼而有之,干扰素的抗病毒治疗,5,干扰素的发现源于对病毒的“干扰”,1957,年,Alick,Isaacs,和,Jean,Lindenmann,从,流感病毒的鸡胚试验中发现了可以一种干扰流感病毒生长的物质,干扰素,图中,标记者为,Isaacs,6,干扰素的生物学作用,直接抗病毒作用,免疫调节作用,抗细胞增殖作用,抗肝纤维化作用,7,干扰素抗病毒治疗的作用机理,干扰素,免疫细胞,乙肝病毒,肝细胞,干扰素的免疫抗病毒作用,干扰素,乙肝病毒,肝细胞,干扰素的直接抗病毒作用,抗病毒蛋白,免疫系统活化,8,干扰素的免疫调节作用,干扰素可以病毒标记物（,抗原）的表达，从而使其更容易被机体免疫系统所识别,1,干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（,NKs,） 的活化，增强其功能,2,Proc Natl Acad,Sci 1973;70:27858.,J Exp Med 1978;147:131433.,9,B,细胞,抗体,抗,-,HBs,抗,-,HBe,抗,-,HBc,T,细胞,免疫杀伤,细胞,免疫杀伤,细胞,免疫杀伤,细胞,干扰素的免疫调控抗病毒作用,免疫细胞,免疫系统活化,10,干扰素的发展演变的第一次飞跃,纯化技术,1960,年,Ion,Gresser,从人体血细胞中纯化出干扰素,1975,年,DNA,重组技术出现,1975,年,罗氏,研发部委派,Stan Stein,等与科学家,Pestka,共同进行人类白细胞干扰素（现已知为,干扰素,）,的纯化,1978,年,Pestka,干扰素,cDNA,克隆,成功并发表于,Science,杂志,1990,年,Pestka,等与,Genentech,合作利用单克隆技术纯化干扰素,及干扰素,注：,Genentech,为罗氏致力于生物工程技术的子公司,The History of Interferon: An Interview with Sid,Pestka,isicr,newsletter,11,干扰素发展过程中的第二次飞跃,聚乙二醇化（,PEG,）,突破普通干扰素的局限,12,普通干扰素的局限性,血清浓度波动大,过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳,全身分布广泛,肾脏清除率高,血清半衰期短（,2,至,5,小时）,易被免疫系统识别,临床疗效不理想,ROFERON,-A.,PDR,. 56th ed. 2002.,INTRON,A.,PDR,. 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B.,Drugs,. 2001;61:2263-2288.,13,聚乙二醇化：提高药物的临床有效性,增加药物,的溶解度,增加药物的酶水解,稳定性,减弱蛋白质药物的,免疫原性、抗原性,减少血药浓度的波动，,降低不良反应,改变药物的分布，降低肾脏清除率，,延长药物半衰期,，减少用药频率,14,聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可能,时间,血清水平,大剂量,普通干扰素,1,周,常规剂量普通干扰素,聚乙二醇干扰素,Glue P et al.,Clin,Pharmacol,Ther,. 2000;68:556-567,15,干扰素抗病毒临床应用的发展,1988,年,FDA,批准罗扰素（ 由罗氏生产的,IFN-,）用于尖锐湿疣的治疗,1991,年,FDA,批准干扰素,用于治疗非甲非乙型肝炎（现已知为,丙型肝炎,）,1992,年 干扰素,成为第一个被,FDA,批准用于,乙型肝炎,治疗的药物,2002,年,FDA,批准,聚乙二醇干扰素,-2a,用于丙肝的治疗,2005,年,FDA,批准,聚乙二醇干扰素,-2a,用于乙肝的治疗,www.fda.gov,16,干扰素都有哪些选择？,普通干扰素,第一代长效干扰素,（聚乙二醇干扰素,-2b,）,商品名：佩乐能,第二代长效干扰素,（聚乙二醇干扰素,-2a,）,商品名：派罗欣,长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势,17,普通干扰素治疗慢性乙肝的特点,优势,两种作用机理,确定的治疗时间,对疾病转归和无并发症生存的积极影响,不足,较低的,持续应答率,12%,左右,一周,3,次皮下给药,副作用较大,不能用于失代偿性肝硬化,18,聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点,0,5,10,15,20,25,30,应答率,*,(%),4.5 MIUIFN,-2a,180,g,聚乙二醇干扰素,-2a (,派罗欣,),12%,28%,n = 51,n = 46,应答的概念为：,e,抗原血清学转换,Cooksley,WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003.,与普通干扰素相比，聚乙二醇干扰素可明显提高临床治疗的效果。,19,聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点,较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率,部分患者停药后复发,部分患者停药后出现效果,Lau et al. AASLD 2004,20,PEG,分子大小不同：在一定范围内，,PEG,分子越大，干扰素体内活性越高,PEG,分子形状,:,分枝状分子较线形,PEG,分子更稳定,PEG,分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定,第一代,PEG,干扰素,:,小分子线性,PEG,干扰素（,12KD,）,第二代,PEG,干扰素,:,大分子支链,PEG,干扰素（,40KD,）,两种聚乙二醇分子的差异,21,聚乙二醇化,:,体内、体内生物活性的平衡,当,PEG,分子量增加,体外药物活性,体内药物活性增加,体外药物活性,不能代表体内,药物生物活性,Bailon,P, et al.,Bioconjug,Chem,2001;12:195202,.,聚乙二醇（,PEG,）分子量增加,(,kDa,),体内细胞增殖,(x 10,3,/mm,3,),细胞培养分析（相当于天然分子的,%,）,16,20,18,14,12,10,8,6,4,2,0,20,40,60,80,体内生物活性,体外生物活性,22,根据体重确定剂量,聚乙二醇化干扰素,-2a,2,固定剂量,为冻干制剂,每次注射前需要溶解,为稳定的水溶液,PFS,可供直接注射,两种聚乙二醇干扰素的差异,1. PEG-,Intron,.,PDR,. 56th ed. 2002. 2. Perry CM, Jarvis B.,Drugs,. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化干扰素,-2b,1,23,两种聚乙二醇干扰素的药代动力学差异,PegIntron, Product Information,24,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,基因型,(1,型或非,1,型,),病毒载量,年龄,ALT,水平,组织学变化,人种,体重,利巴韦林剂量,美国和非美国人,性别,体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效影响很小,Wald Chi-Square,Roche data on file.,25,体重对大分子聚乙二醇干扰素的疗效无影响, 80kg,0,10,20,30,40,SVR,(%),42.86%,40%,50,n=50,n=7,n=49,42.86%,3,组均为,PEG-IFN -2a,（,40KD,）（派罗欣,） 治疗组，,Fishers,精确检验,P=0.9514,派罗欣,丙肝中国注册临床试验,基于丙肝的临床研究,26,体重可影响小分子聚乙二醇干扰素的疗效,Schering Corporation, data on file,Manns,et al., Lancet 2001,固定剂量的,PEG-IFN -2b,（,12KD,）,+,利巴韦林,1,000 mg-1,200 mg,57%,48%,41%,SVR%,65 kg,65-85kg,85 kg,50%,40%,30%,20%,10%,0%,60%,基于丙肝的临床研究,27,干扰素的未来,干扰素适应症的扩展，肝炎、肿瘤治疗之外，其他领域的应用,新型干扰素的开发和应用，如干扰素,28,