广泛耐药与抗菌药物选择

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,LOGO,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,多重耐药菌的抗菌药物选择,海南省中医院药学部 贺海萍,我们的手上好像有很多抗菌药物，但是，当我们拿到这样的药敏结果时,用什么？,由于细菌耐药性的发展，在治疗感染性疾病时，我们已经快没有可以选用的抗生素了。,Multi-Drug Resistance,MDR,全球正在面临细菌耐药问题,世卫组织：我们正面临失去这些宝贵药物的危险，而我们失去这些药物的速度已经超过替代药物的开发速度。如果不采取紧急的纠正和预防措施，世界将进入所谓的后抗生素时代,超级耐药菌在我们国家三级医院基本上都是比较常见的。监测看，发生率在,30%,、,40%,，高一点的在,50%,以上,美国：,1983-1987,年上市的抗菌药物达,16,种,2003-2007,年，,5,种抗菌药物上市,2014-2015,年，仅,2,个抗菌药物上市,2011,年世界卫生日主题就是：,“,抵御耐药性,今天不采取行动，未来就无药可用。”,细菌耐药性的危害,治疗费用高,疗效不佳,病死率高,毒性可能增加,医疗安全的质量降低,当前院内感染面临的耐药菌,G+,球菌,MRSA,（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）,MRCNS,（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）,VRE,（耐万古霉素肠球菌）,G-,杆菌,肠杆菌科：,ESBLs,（超广谱,-,内酰胺酶 ）：肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌,AmpC,（染色体介导,I,型,-,内酰胺酶）：阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等,非发酵菌属（多重耐药）,铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌,不同程度细菌耐药定义,多重耐药,（,MDR,）：,对在抗菌谱范围内的,3,类或,3,类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）。在推荐进行药敏测定的每类抗菌药物中，至少,1,个品种不敏感，即认为此类抗菌药物耐药。,对头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内的,7,类抗生素中的至少,3,类以上耐药。,广泛耐药（,XDR,）：,除,1,2,类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感,除对多粘菌素、替加环素可能敏感外，对临床上常见的,7,类抗生素均不同程度耐药,.,全耐药,（,PDR,）： 对目前临床应用所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感,。,PDR,是,MDR,中的特殊类型。,XDR-GNB,广泛耐药的革兰氏阴性杆菌,常见菌种：肠杆菌科细菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌,有效治疗药物很少，且缺乏大系列的临床对照研究资料,抗菌药物单药治疗（包括多粘菌素类及替加环素）的疗效不满意，需联合用药,预后差 （多为严重基础疾病、免疫缺陷、长期反复使用广谱抗菌药物的患者,）,XDR-GNB,的流行病学特点,XDR,检出率高且检出率上,（,CHINET,数据）,年度,2008,2014,鲍曼不动杆菌,15%,21%,铜绿假单胞菌,1.5%,2.1%,XDR,检出率,XDR-GNB,的流行病学特点,XDR,检出率上升迅速,XDR,肠杆菌科细菌主要发生于肺炎克雷伯菌,CRE,（对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌）检出率上升迅速，病死率高，美国列为最高级别“紧急威胁”,鲍曼不动杆菌对亚胺,培南的耐药率由,2005,年的,31%,上升至,2014,的,62%,，,2016,年已达,65.8%,年份,2008,2014,肺炎克雷伯,0.3%,3.2%,肺炎克雷伯,CRE,2.9%,13.4%,检出率,XDR,XDR-GNB,的流行病学特点,XDR,检出率存在地区差异,XDR-CRE,（肺炎克雷伯菌）,XDR-CRE,（,鲍曼不动杆菌）,XDR-GNB,（鲍曼不动杆菌）,XDR-CRE,（肺炎克雷伯菌）,欧洲,7,个国家为,0,希腊,60.5%,挪威为,0,87.8%,华南地区,5.8%,西南、西北地区,20.4%-20.6%,东北地区,1%,华东地区,9.2%,XDR-GNB,的流行病学特点,XDR,检出率存在病区差异,XDR,肺炎克雷伯：,ICU,、烧伤科病房、神经外科病房,XDR,鲍曼不动杆菌：,ICU,、烧伤科病房。,提示：,XDR-GNB,在,ICU,、烧伤科、神经外科和老年,病房等存在耐药克隆的传播,XDR-GNB,感染的危险因素及临床特征,区分感染与定植：只有感染才需抗菌药物治疗,标本： 鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单,胞菌定植率高尤其痰标本；,肺炎克雷伯等肠杆菌科细菌致,病性强，定植率低,）,患者是否有临床表现,是否有感染,XDR-GNB,的危险因素,XDR-GNB,感染的危险因素及临床特征,XDR,肠杆菌科细菌感染,常见菌：肺炎克雷伯菌，其次大肠埃希菌,感染部位：肺部、尿路、腹腔、血流、皮肤软组织,感染的危险因素：严重原发病者、老年人、近期广谱抗菌药物的使用（特别是氟喹诺酮类、碳青霉烯类）、入住,ICU,、血液肿瘤、实质脏器或血干细胞移植、外科大手术及留置导管及引流管,XDR-GNB,感染的危险因素及临床特征,XDR,不动杆菌属感染,感染部位：肺部、腹腔、留置管、皮肤（糖尿病基础疾病）、手术、外伤,特点：区分定植与感染，对碳青霉烯类耐药率高（,包括中国在内的全球范围，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药率由,2005,年的,31%,上升至,2016,年的,70%,以上）,感染的危险因素：全身麻醉、入住,ICU,、以往住院史、多种抗菌药物的使用史,XDR-GNB,感染的危险因素及临床特征,XDR,铜绿假单胞菌感染,感染部位：肺部、血流感染、皮肤软组织、腹腔、尿路感染,感染的危险因素：,COPD,、支气管扩张、住院时间长、机械通气、病情危重、,氟喹诺酮类药物的使用是产生,XDR,铜绿假单胞菌感染的独立危险因素,XDR-GNB,感染的危险因素及临床特征,XDR,嗜麦芽窄食单胞菌感染,感染部位：肺部、腹腔、尿路,感染的危险因素：严重基础疾病、长期入住,ICU,、机械通气,7d,、气管切开、使用广谱抗菌药物（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素类、喹诺酮类）,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,XDR-GNB,感染的抗菌治疗原则,分离出鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌（痰）必须区分感染还是定植,根据药敏试验结果选用抗菌药物，大剂量治疗,联合用药,根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据药动学,/,药效学（,PK/PD,）理论制定合适的给药方案（增加给药剂量、延长滴注时间）,肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当减少；高血流导致排泄快、高血容量者需增加剂量,消除感染危险因素，积极处理原发性疾病,抗菌药物治疗的疗程长短取决于感染的严重程度、患者的基础疾病、抗菌药物对,XDR,菌株的杀菌作用等。,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,多黏菌素类：多黏菌素,B,、多黏菌素,E,对,XDR-GNB,具有良好体外抗菌活性，细菌耐药率低,用法用量：多黏菌素，分,2,次静脉滴注。黏菌素基质,30-60mg,溶于,3-4ml,生理盐水中,bid,雾化吸入（资料少，样本少）,联合应用：多黏菌素类,+,碳青霉烯类、多黏菌素类,+,喹诺酮类、多黏菌素类,+,哌拉西林他唑巴坦、多黏菌素类,+,替加环素、多黏菌素类,+,多西环素,国内没药,;,嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率较低，为,68%-79%,注意问题：异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变高，不推荐单独使用；有肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能减退患者进行肾功能监测,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,替加环素,：首个甘氨酰环素抗菌药物,对,CRE,、,XDR,鲍曼不动杆菌具抗菌活性。,2016CHINET:,对肺炎克雷伯敏感率,92.7%;,对不动杆菌属敏感率,92.6%,；对嗜麦芽窄食单胞菌敏感率,87.9%,；,对铜绿假单胞菌无抗菌活性,。,组织分布广，血药浓度低，不宜单药治疗血流感染等严重感染。常与头孢哌酮,-,舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类联用,主要用于,XDR,鲍曼不动杆菌、,XDR,肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染。对甲氧苄啶,-,磺胺甲恶唑耐药菌株体外有效：作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物之一。,用法用量：首剂,100mg,，之后,50mg,，,q12h,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,舒巴坦及含舒巴坦的,内酰胺酶抑制剂合剂,对不动杆菌属具有良好抗菌作用，耐药逐年增加，不动杆菌属对头孢哌酮,/,舒巴坦的耐药率由,2014,年,37.7%,增加至,2016,上半年的,45.1%,舒巴坦（常用剂量,4.0g/d,，对,MDRAB,、,XDRAB,、,PDRAB,可增加,6.0g/d,。甚至,8.0g/d,）可与其他抗菌药物联合应用（如碳青霉烯类）,头孢哌酮,/,舒巴坦（对不动杆菌存在协同抗菌活性）：常用剂量为,3g,（头孢哌酮,2.0g+,舒巴坦,1.0g,）,q8h,或者,q6h,治疗,XDR,鲍曼不动杆菌联合替加环素、米诺环素（或者多西环素）、碳青霉烯类、氨基糖苷类,氨苄西林,/,舒巴坦（国际上常常使用，国内应用头孢哌酮,/,舒巴坦）,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,碳青霉烯类抗菌药物,耐药率逐年增长,2014,年约,70%,包括亚胺培南、美罗培南、帕尼培南及比阿培南，可用于敏感菌所致的各类感染，,碳青霉烯类用于治疗革兰氏阴性菌感染应符合的条件：,1.MIC,8mg/L; 2.,大剂量给药（如美罗培南,2g,q8h,）,3.,延长每剂静脉滴注时间至,2-3h,XDR,或,PDR,菌株感染测定碳青霉烯类的,MIC,值，以供临床考虑是否可以作为联合用药，不单用，与其他药物联合治疗 感染，具有协同作用。方案：碳青霉烯类,+,多粘菌素类；碳青霉烯类,+,替加环素；碳青霉烯类,+,磷霉素；碳青霉烯类,+,利福平,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,氨基糖苷类,多与其他抗菌药物联合应用治疗,XDR,肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌感染。,国外：推荐阿米卡星或异帕米星 每天,15mg/kg,。,国内：肾功能正常的,XDR-GNB,严重感染者推荐：,0.8g,每天一次或分,2,次给药,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,磷霉素：,国际：体外实验对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（,CRE,）敏感度高。约,80%,以上,国内：较低,40%,单药容易耐药，通常与多粘菌素类、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合治疗,XDR-GNB,感染。与万古霉素联用治疗,MRSA,或肠球菌属感染,方案：,8g q8h,或,q6h,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,四环素类：米诺环素、多西环素,米诺环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性好，对嗜麦芽窄食单胞菌耐药率低，是少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药物之一（,CHINET2014,对鲍曼不动杆菌耐药率,49.7%,，对嗜麦芽窄食单胞菌耐药率,2.1%,）,国内无注射剂型、抑菌剂,国外方案：,100mg,，,q12h,国内方案：米诺环素片剂或者多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药物联合治疗,XDR,鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌感染。,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,喹诺酮类：环丙沙星、左氧氟沙星对铜绿假单胞菌具有良好抗菌活性，,莫西沙星对铜绿假单胞菌天然耐药,，莫西沙星对嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性优于环丙沙星、左氧氟沙星,CHINET2016,：嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为,9.45%,，铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为,18.1%,，与,内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素类联合治疗,XDR,铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌,用法用量：治疗,XDR-GNB,感染,环丙沙星每日，分,2-3,次静脉给药,左氧氟沙星,0.5g,或,0.75g,，,qd,静滴或者口服,莫西沙星,0.4g,，,qd,静脉滴注,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,(,国内只有片剂,),：治疗嗜麦芽窄食单胞菌具有良好体外抗菌活性。,CHINET2016,其耐药率为,10.9%,，,治疗嗜麦芽窄食单胞菌的首选药。,用法用量：每次,2,片，,bid,。,治疗,XDR-GNB,感染：,2-3,片，,bid,或者,tid,多喝水，可与碳酸氢钠同服碱化尿液，复,查尿常规，注意血尿情况,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,利福平：体外对鲍曼不动杆菌有一定抗菌活性，与碳青霉烯类联合治疗,XDR,鲍曼不动杆菌感染（临床资料少）,氨曲南：少数,XDR-GNB,包括,NDM-1,肠杆菌科细菌对氨曲南敏感，可以联合治疗。,XDR-GNB,感染的抗菌治疗,治疗,XDR-GNB,感染的常用抗菌药物,新抗菌药物：,2014,年,12,月美国,FDA,批准,（头孢洛扎）,ceftolozane-,他唑巴坦（对铜绿假单胞菌抗菌作用增强）,2015,年,2,月美国,FDA,批准：头孢他啶,-,阿维巴坦,均适用于复杂性腹腔感染及尿路感染，疗效及不良反应与美罗培南相仿,治疗,XDR-GNB,感染的抗菌药物联合用药方案,XDR-GNB,肠杆菌科,XDR-GNB,2,种药物联合,3,种药物联合,XDR,肠杆菌科细菌,以替加环素为基础的联合：,替加环素,+,氨基糖苷类,替加环素,+,碳青霉烯类（不包括厄他培南）,替加环素,+,磷霉素,替加环素,+,多粘菌素,替加环素,+,多粘菌素,+,碳青霉烯类,以多粘菌素为基础的联合：,多粘菌素,+,碳青霉烯类（不包括厄他培南）,多粘菌素,+,替加环素,多粘菌素,+,磷霉素,多粘菌素,+,氨基糖苷类,其他联合：,磷霉素,+,氨基糖苷类,（头孢他啶或头孢吡肟）,+,阿莫西林,-,克拉维酸钾,氨曲南,+,氨基糖苷类,治疗,XDR-GNB,感染的抗菌药物联合用药方案,XDR-GNB,鲍曼不动杆菌,XDR-GNB,2,种药物联合,3,种药物联合,XDR,鲍曼不动杆菌,以舒巴坦及其合剂为基础的联合,：,（头孢哌酮,-,舒巴坦或氨苄西林,-,舒巴坦）,+,替加环素,（头孢哌酮,-,舒巴坦或氨苄西林,-,舒巴坦）,+,多西环素,舒巴坦,+,碳青霉烯类,头孢哌酮,-,舒巴坦,+,替加环素,+,碳青霉烯类,头孢哌酮,-,舒巴坦,+,多西环素,+,碳青霉烯类,亚胺培南,+,利福平,+,多粘菌素或妥布霉素,以替加环素为基础的联合：,替加环素,+,（头孢哌酮,-,舒巴坦或氨苄西林,-,舒巴坦）,替加环素,+,碳青霉烯类,替加环素,+,多粘菌素,以多粘菌素为基础的联合：,多粘菌素,+,碳青霉烯类,多粘菌素,+,替加环素,治疗,XDR-GNB,感染的抗菌药物联合用药方案,XDR-GNB,铜绿假单胞菌,XDR-GNB,2,种药物联合,3,种药物联合,XDR,铜绿假单胞菌,以多粘菌素为基础的联合：,多粘菌素,+,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,多粘菌素,+,环丙沙星,多粘菌素,+,磷霉素,多粘菌素,+,利福平,多粘菌素,+,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,+,环丙沙星,多粘菌素,+,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,+,磷霉素,多粘菌素静脉滴注,+,碳青霉烯类,+,多粘菌素雾化吸入,氨曲南,+,头孢他啶,+,阿米卡星,以抗铜绿假单胞菌,内酰胺类为基础的联合,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,+,氨基糖苷类,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,+,环丙沙星,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,+,磷霉素,以环丙沙星为基础的联合,环丙沙星,+,抗铜绿假单胞菌,内酰胺类,环丙沙星,+,氨基糖苷类,双,内酰胺类联合,（头孢他啶或氨曲南）,+,哌拉西林,-,他唑巴坦,头孢他啶,+,头孢哌酮,-,舒巴坦,氨曲南,+,头孢他啶,治疗,XDR-GNB,感染的抗菌药物联合用药方案,XDR-GNB,嗜麦芽窄食单胞菌,XDR-GNB,2,种药物联合,3,种药物联合,XDR,嗜麦芽窄食单胞菌,以甲氧苄啶,-,磺胺甲噁唑为基础的联合,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,+,（替卡西林,-,克拉维酸钾或头孢哌酮,-,舒巴坦）,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,+,氟喹诺酮类,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,+,米诺环素,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,+,头孢他啶,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,+,多粘菌素,以喹诺酮类为基础的联合,氟喹诺酮类,+,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,氟喹诺酮类,+,（替卡西林,-,克拉维酸或头孢哌酮,-,舒巴坦）,氟喹诺酮类,+,头孢他啶,以多粘菌素为基础的联合,多粘菌素,+,替卡西林,-,克拉维酸,多粘菌素,+,甲氧苄啶,-,磺胺,甲噁唑,1.,微生物产生耐药性是自然规律,是繁衍后代,维持种属所必须,;,2.,耐药性具有两面性,一方面使抗菌药失效,疾病肆疟,;,另一方面对非致病菌的繁衍有益,可保持人体正常菌丛,减少条件致病菌的感染,;,3.,不死的细菌是没有的,细菌的突变是无限的,永远有效的抗菌药是不可能有的,;,4.,人类与致病微生物的斗争将永无穷期。,结束语,必须提高认识,医药人员不仅肩负着治疗患者的责任即个体责任,;,还负有不可推卸的、尽可能维持细菌对抗菌药敏感性的社会责任或社会义务,.,结束语,Thank You !,