7. 第十三章 库欣综合征

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,第七篇 内分泌系统疾病,第十三章,Cushing,综合征,（,Cushing,s syndrome,）,单县中心医院内分泌二病区,李宝,2,1.,掌握库欣综合征的主要病因。,2.,病理生理要点、临床特征和治疗方法。,讲授目的和要求,3,讲授主要内容,定义,临床表现,诊断和鉴别诊断,治疗,4,肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形，两侧共重,10-15,千克，从侧面看，腺体分为肾上腺皮质、肾上腺髓质，周围部分为皮质，内部是髓质。,5,6,7,类固醇激素的合成,胆固醇,孕烯醇酮,17-,孕烯醇酮,去氧表雄酮,雄烯二醇,孕酮,17-,去氧皮质酮,皮质酮,18-,羟皮质酮,醛固酮,17-,羟孕酮,雄烯二酮,睾酮,11-,去氧皮质醇,皮质醇,雌酮,雌二醇,胆固醇侧链裂解酶（,P450scc,）,3-,羟类固醇脱氢异构酶（,3-HSD,）,17-,羟化酶（,P450c17,，羟化）,17,，,20,裂解酶（,P450c17,，裂解）,21-,羟化酶（,P450c21,）,11-,羟化酶（,P450c11,）,17-,羟类固醇氧化还原酶（,17-HSD),芳香化酶（,P450aro,）,11-,羟类固醇脱氢酶,皮质素,皮质素,8,库欣综合征（,Cushing,syndrome,）为各种原因引起的肾上腺分泌过多糖皮质激素（以皮质醇为主）所致病症的总称，其中最多见者为垂体促肾上腺皮质激素（,ACTH),分泌亢进所引起的临床综合症，称为库欣病（,Cushing disease,）。,一、定 义,9,二、病因分类,1.,依赖,ACTH,的,Cushing,综合征,Cushing,病,异位,ACTH,综合征,2.,不依赖,ACTH,的,Cushing,综合征（病因在肾上腺本身）,肾上腺皮质腺瘤,肾上腺皮质癌,不依赖,ACTH,的双侧肾上腺小结节性增生,不依赖,ACTH,的双侧肾上腺大结节性增生,10,库欣综合征临床类型：,1.,典型病例,2.,重型 （癌肿所致）,3.,早期病例 （高血压为主）,4.,以并发症为主者,5.,周期性或间歇性,三、临床表现,11,机制：过多,Cortisol,促使脂肪动员、分解增多、合成减少,;,糖异,生加强，血糖升高，,INS,分泌增多。促进脂肪合成和重新分布。,典型病例,:,1),脂质代谢紊乱,：,向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、微血管易见等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。,12,2,）蛋白质代谢紊乱：,皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色,-,紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下瘀斑。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。,机制：过多,Cortisol,致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡。,13,3),糖代谢紊乱：,外周组织糖利用减少,肝糖输出增多,糖异生增加,糖耐量受损,继发性,(,类固醇性,),糖尿病,14,4),电解质紊乱：,机制：过多,Cortisol,致潴钠排钾，高血压，低血钾,(,去氧皮质酮盐皮质样作用,),、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒,(,异位,ACTH,综合征和肾上腺皮质癌,),15,5),心血管病变,导致高血压的原因：,Cortisol,盐皮质样作用；,容量扩张；,血管活性物加压反应增强（去甲肾上腺素）；,血管舒张受抑制。,16,6,）全身及神经系统,肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂。,7,）对感染抵抗力下降,免疫功能抑制,抗体形成受阻,中性粒细胞吞噬减弱,17,8),血液改变,多血质,:(RBC,、血红蛋白增多,),血小板、白细胞、中性粒细胞数增多,淋巴细胞减少,18,9),性腺功能障碍,机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化,(,生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大,-,肾上腺皮质癌？,),。,男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软。,19,库欣综合征临床表现,20,1,、依赖,ACTH,的库欣综合征,(1),依赖垂体,ACTH,的,Cushing,病,库欣综合征中最常见,(70%),好发年龄为,20,40,岁 女性多于男性,(,女,:,男,= 2:1),病因,:,垂体,ACTH,微腺瘤,(,直径,10mm,蝶鞍受累达,10%,15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲,),或下丘脑功能失调,(,垂体无腺瘤，,ACTH,细胞增生,),四、,各种类型的病因及临床特点,21,肿瘤组织病理特点,:,(1),可有多种肿瘤类型,:,嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤,(2)ACTH,增多导致 双侧肾上腺皮质束装带、网状带,增生,22,肿瘤组织功能特点,:,(1),垂体,ACTH,瘤并非完全自主性,大剂量,DXM,可抑制其分泌,(2),可受,CRH,兴奋,23,(2),异位,ACTH,综合征,(ectopic ACTH syndrome),垂体外恶性肿瘤分泌,ACTH,增多,双侧肾上腺皮质增生。,可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起,(,有些还可分泌,CRH-,促,ACTH,释放激素,),。占库欣综合征,10%,。,分型：,1,）缓慢发展型,2,）迅速进展型,24,异位,ACTH,综合征,(,肺部恶性肿瘤,),双侧肾上腺增生,25,常见原因,(,按发病率顺序,),小细胞肺癌、支气管类癌,胸腺癌,胰腺癌,(,胰岛细胞癌,),嗜铬细胞瘤,神经母细胞瘤,甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质,睾丸、卵巢,腮腺,胃肠道肿瘤,26,(1).,肾上腺皮质腺瘤的特点,:,占库欣综合征,20%,成年男性多见,腺瘤直径,3,4cm,重量,40g,(5,30g),包膜完整,单个多见,少数为多个,起病缓,病情不重,多毛及雄激素增多程度轻 （腺瘤外其他正常肾上腺皮质组织萎缩）,肾上腺肿瘤肉眼：,包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界。,2,、不依赖,ACTH,的库欣综合征,27,(2),肾上腺皮质癌,占,Cushing,s syndrome5%,以下,重量,100g,，腺瘤直径,5cm,包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺,临床症状重,:,高血压、低血钾,(,皮质醇、,DOC,增多有关,),、女性多毛、痤疮及雄激素增多,DOC,：,11-deoxycorticosterone(,去氧皮质酮,),28,(3),不依赖,ACTH,的双侧性肾上腺小结节性增生,又称原发性色素性结节性肾上腺病,(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD),多为儿童或青年,库欣综合征表现或为家族性发病,Carney,综合征：家族性，显性遗传，往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房粘液瘤、睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等。,肾上腺多结节,(,多数直径,0.5cm,多为良性,ACTH,降低,大剂量,DXM,抑制不明显,抑胃肽、,LH/HCG,等受体在肾上腺皮质细胞上异位表达，使其产生过量的皮质醇,30,31,诊断步骤：,是否为库欣综合征,是否依赖,ACTH,库欣综合征的病因,五、诊断及鉴别诊断,32,（一）诊断依据,临床表现：,1),有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断。,最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹。,2),症状不典型者,(,以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者,),注意鉴别。,33,1,）血生化：,血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低,2,）影像学检查：,X,线,:,骨质疏松，少数蝶鞍扩大,肾上腺,B,超或,CT:,双侧肾上腺增生或肿瘤,MRI:,垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,34,左侧肾上腺肿块,(,箭头,),摄入放射性标记物浓度增加,右侧未见肾上腺摄取,.,右侧大块背景为肝脏显影。,肾上腺皮质腺瘤,碘化胆固醇核素扫描,(,后位观,),静脉注射放射性药物,5,天后照相,35,(1),正常血浆皮质醇,昼夜节律,8am,：,165,441nmol/L,4pm,：,55,248nmol/L,12N,：,55,138nmol/L,下午是上午的,40%-60%,夜间是下午的,20%-40%,3,）糖皮质激素异常的测定,异常血浆皮质醇昼夜节律,:,昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天。,36,(2),尿代谢产物测定,24h,尿游离皮质醇,(free cortisol)(24hUFC),血浆游离皮质醇肾小球滤过，大部肾小管重吸收，小部随尿排出,即尿游离皮质醇。不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值。,异位,ACTH,综合征和肾上腺皮质癌明显升高。,库欣病及腺瘤轻度或明显升高。,正常值：,130,304nmol/24h,。,至少,2,次尿检以提高测定结果的可信度。,37,24h,尿,17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid)(,尿,-17,羟皮质类固醇）,皮质醇和可的松的四氢代谢产物,24hU17-OHCS,排量约为,24h,皮质醇分泌量,25%,40%,正常：,8.3,33.8mol/24h,异常：,55mol(20mg)/24h,库欣,:70mol(25mg)/24h,38,24h,尿,17-KS(17-ketosteroid),（尿,17-,酮皮质类固醇）,是肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物。,男性尿,17-KS,的,1/3,来自睾丸，,2/3,来自肾上腺,女性主要来自肾上腺以及很少量来自卵巢,异位,ACTH,综合征和肾上腺皮质癌明显升高,39,4),血浆,ACTH,测定,ACTH,来源于,POMC(,腺垂体,),正常人,ACTH,与皮质醇有相同昼夜节律,意义：库欣病和异位,ACTH,综合征时，,ACTH,增加、昼夜节律消失、,CRH,降低；与肾上腺肿瘤相区别。,正常值：,8am 2.31,18pmol/L (10.5,82pg/ml),4pm 1.7,16.7pmol/L (7.6,76pg/ml),12mn 0,8.7pmol/L (0,39.7pg/ml,),40,5,）地塞米松（,dexamethasone, dxm,）抑制试验,原理：,正常情况下，糖皮质激素可负反馈抑制垂体,ACTH,的分泌，使血、尿皮质醇减少，但在库欣综合征时，这种负反馈受到抑制。,为何选择地塞米松？, 作用强大,( ,强的松,40,倍,),而用量小；, 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定；, 地塞米松,D,环已经,16-,甲基修饰。皮质醇抗体,(,针对皮质醇,D,环,),不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定。,用于鉴别不同原因所致的皮质醇增多症,41,目的：,鉴别肥胖与库欣综合征。,方法：,1.,两日法：对照日（,2,天取平均值）晨,8,时留,24,小时尿备查（,24hU17-OHCS,或,24hUFC,），然后给予地塞米松,0.5mg q6h,或,0.75mg, q8h,，连续,2,天。服药后第二天留,24,小时尿查上述化验。,2.,午夜法：试验日早上,8,时抽血备查（皮质醇），晚上,0,时口服地塞米松,1mg,，次日晨,8,时抽血查,ACTH,和皮质醇,。,结果：,正常人或单纯肥胖者,24hU17-OHCS, 24hUFC,、皮质醇抑制到对照值,50%,以下。库欣综合征多数,24h,尿,17-,羟皮质类固醇不能抑制到对照值的,50%,以下，或尿游离皮质醇不能抑制在,55nmol/24h,以下，血浆皮质醇不能被抑制到对照值,50%,以下，为阳性。,小剂量地塞米松抑制试验,42,目的,：,鉴别库欣病，异位,ACTH,综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌。,方法,：,两日法,：,口服地塞米松,2mg, q6h,，连续,2,天。,测定试验前及后第,2,天的,24hU17-OH,或,24hUFC,第,2,天被抑制至对照值的,50%,以下者，表示被抑制。,午夜法：测第,1,日血浆皮质醇作为对照，午夜口服地塞米松,8mg,，次日晨血皮质醇降低,50%,以上为被抑制。,结果,：库欣病患者，多数能被抑制，少数不能被抑制。异位,ACTH,综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制。,大剂量地塞米松抑制试验,43,44,六、鉴别诊断,1.,肥胖症（高血压 糖耐量减低 腹部条纹）,尿游离皮质醇不高，可被小剂量地塞米松抑制,血皮质醇昼夜节律正常,2.,假性,Cushing,综合症,血,尿皮质醇增高 不被小剂量地塞米松抑制,酗酒伴肝损害,戒酒,1,周后，血尿皮质醇恢复正常,抑郁症,无,Cushing,综合症的临床表现,45,1.Cushing,s disease,治疗,(1),微腺瘤,经蝶窦切除（首选），创伤小，并发症少，术后可发生暂时性垂体肾上腺皮质功能不足，需补充糖皮质激素,七、治 疗,46,（,2,）未能摘除或不能作垂体手术者,病情重 肾上腺一侧全切，另一侧全切或次全切，术后激素替代，垂体放疗,(,直线加速器,),。如不作垂体放疗，可能发生,Nelson,综合征。,47,Nelson,综合征,指部分库欣病患者在两侧肾上腺全切除或次全切除后，全身色素增深，蝶鞍扩大，出现垂体瘤者，为垂体少见的,ACTH,腺瘤。原因是行双侧肾上腺切除术后大量肾上腺皮质激素对腺垂体的抑制作用突然消失，导致垂体功能亢进，其中促黑激素增加，导致全身皮肤粘膜黑色素沉着，血浆,AcTH,增高。,轻症或儿童 放疗,+,阻滞皮质激素合成的药物,48,(3),垂体大腺瘤：开颅切除肿瘤,+,放疗,（,4,）药物治疗（影响神经递质）,1),溴隐停,(bromocriptine),：,多巴胺受体增效剂（,D2,受体激动剂），抑制,ACTH,、,PRL,和,GH,。,库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停,5,20mg/d,。,2),血清素抑制剂 赛庚啶,用法,: 24mg/d,。作用于垂体以上脑组织,疗程,3,6,月。,3,）,Y-,氨基丁酸促效剂 丙戊酸钠,（,5,）未奏效者 阻滞肾上腺皮质激素合成药物，必要时双侧肾上腺切除，术后激素替代,49,2.,肾上腺腺瘤,手术治疗切除肿瘤。,术后,6,至,12,个月为肾上腺皮质功能恢复期。,糖皮质激素替代治疗,:,氢化可的松,20,30mg/d,或可的松,25,37.5mg/d,，逐步减量,维持时间为,6,至,12,个月。,3.,肾上腺腺癌 手术切除或用阻滞皮质激素合成药物,50,4.,不依赖,ACTH,的双侧性肾上腺大小结节性增生,双侧肾上腺切除，术后糖皮质激素替代治疗。,5.,异位,ACTH,综合征：,治疗原发性肿瘤，不能根治者，应用肾上腺皮质激素合成阻滞药物治疗,51,6,阻滞肾上腺皮质激素合成药物,米托坦 主用肾上腺癌,机理 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死,抑制合成皮质醇多种酶,用法,2-6g/d 3-4,次,/,天,适当补充糖皮质激素,副作用 头痛 头晕 恶心 乏力,美替拉酮,机理 抑制肾上腺皮质,11B,羟化酶，抑制皮质醇合成,用法,2-6g/d,适应症 术前准备 危重病人无法手术,52,氨鲁米特,机理 抑制胆固醇转变为孕烯醇酮,用法,0.75-1.0g/d,阻滞碘代谢 故不能长期用,酮康唑,机理 使皮质醇类固醇产量减少,用法,1-1.2g/d,维持量,0.6-0.8g/d,副作用 胃肠道症状 肝损害,53,7.,Cushing,综合症患者进行垂体或肾上腺手术前后处理,于麻醉前静脉注射氢化可的松,100mg q6h,次日减量，,5-7,天视病情改为口服生理维持量,54,八、预后,1.,经有效治疗后，症状减轻，久病者，血压不易下降正常。,2.,癌疗效取决于是否早期发现及能否完全切除,3.Cushing,病应观察有无复发，或有无肾上腺皮质功能不足。,55,复习思考题,1,皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点。,2 Cushing,病的主要诊断和治疗原则。,3 Cushing,病的实验室检查和特殊影像学检查,的临床意义。,