质量源于设计——QbD课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,质量源于设计,QbD,蒋建兰 副教授,2013,年,6,月,QbD,理念的,起源,质量源于设计的相关理念源于,20,世纪,70,年代,Toyota,为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量是生产出来的，不是检测出来的质量理念之后，美国制药业近年来开始谈论,QbD,。,质量概念变迁,QbT,质量源于检验,检验只是一种事后的行为；,检验时只能抽取一定量的药品。,QbP,质量源于生产,QbD,质量源于设计,若,药品研发初始阶段，生产工艺,未,经充分优化、筛选、验证，,则,即使严格按照工艺生产，仍不能保证,产,品质量,将药品的质量控制点进一步前移至药品的设计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。,QbD,概念的,提出,QbD,源于药品设计、研发的环节。,QbD,概念的提出并非一蹴而就，而是伴随着制药生产企业的痛苦磨难与慢慢摸索。,此前的很长一段时间里，制药企业的各个部门之间，如研发、生产、工艺、设施设备、工程、项目管理等都是各司其职少有往来。当完成各自的部分交付下一环节时，经常会出现不和谐之处，需要进行再磨合，甚至返工，延误生产的进程。最严重的是有时会导致生产工艺的改变，,不,仅耽误时间，而且造成极大的资源浪费。,由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以在后续的生产中避免很多问题。,基于以上方面考虑，美国,FDA,在,2004,年,Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury A Risk Based Approach,报告一文中正式提出了,QbD,的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调会议,(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）,纳入质量体系中。,在,ICH,质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即,Q8（,包括,Q8R）、Q9,和,Q10,的加合。其中,Q8,部分明确说明质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。,QbD,理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理,。,QbD与各部门的关联,QbD,技术,质控,运营,开发,研发,规范,质管,工程,what is QbD?,QbD,以预先设定的目标产品质量特性作为研发的起点，在了解关键物质属性的基础上，通过试验设计，研究产品的关键质量属性，确立关键工艺参数。在多影响因素下，建立能满足产品性能且工艺稳健的设计空间,(DesignSpace)。,并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制策略和药品质量体系。,实施,QbD,是将过程分析技术与风险管理综合应用于药品工艺开发的,过,程，它的目的不是消灭生产过程中的偏差，而是建立一种可以在一定范围内调节偏差来保证产品质量稳定性的生产工艺。,QbD,是,cGMP,的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。,QbD,体系,Click to add title in here,Click to add title in here,Click to add title in here,通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定,掌握原材料因素和工艺参数对于,CQAs,的影响,确认和控制来自原材料和工艺中的变量,风险评估,风险控制,产品关键质量参数,（CQAs）,的确认,设计处方工艺使,CQAs,重现性与耐用性符合要求,实施,QbD,的步骤,（1）确定产品的关键质量属性，包括理化性质、生物学特性及其他质量相关性质,产品理解,（2）利用风险分析，确定关键工艺参数,（Critical Process Parameters，CPP）,、起始物料属性与,CQA,之间的关系；,（3）开发出产品生产工艺的设计空间,（Design Space）；,过程理解,（4）开发出控制策略,（Control Strategy）,，形成控制空间,（Control Space）,（5）大生产开始后，对生产过程进行实时检测和控制，持续改进工艺，保证质量的稳定性。,过程控制,实施,QbD,的步骤,产品理解,过程理解,过程控制,产品理解步骤,Steps for Product Understanding,1.,确定所有可能影响产品药效的原料和,辅料,的,属性,2.使用风险评估确定高风险原辅料的属性,3.确定待研究属性的水平或范围,4.使用,DoE,来设计实验,5.进行实际的实验,6.分析实验结果数据，确定这些属性参数的合适范围（设计空间）,实施,QbD,的步骤,产品理解,过程理解,过程控制,过程理解,Process Understanding,关键质量,参数,（,critical quality attributes，CQAs,）,是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的限度，范围，或分布以保证预期的质量,关键物料参数（,Critical Material Attribute ,CMA,）,是,输入物料的,物理，化学，生物，或微生物的特性,，,应使其保持在一合适的限度，范围，或分布以保证,原料，辅料及过程物料达,预期的质量,。,关键工艺,参数（,critical process parameter，CPP,）,一过程任何可测量的输入（输入物料属性或操作参数）或输出（过程状态变量或操作参数），其变化会对关键质量属性产生影响，,因而,须对,其,进行控制以获得所需的产品质量和过程的稳定性。,CMA, CPP,和,CQA,的关系,制药,单元操作,CMAs,输入物料,CQAs,输出物料,或产品,CPPs,输出物料的,CQA,也可能成为,CMA，,若它成为另一单元操作的输入物料,过程理解,:,将,CMAs,和,CPPs,与,CQAs,联系起来,过程理解步骤,1.确定所有可能影响过程效果的过程参数和物料属性,2使用风险评估来确定高风险参数（属性）,3.确定这些高风险参数和属性的水平或范围,4.使用恰当的,DOE,来设计实验,5.进行实际实验,6.分析实验结果数据来确定过程参数或物料属性是否是关键参数,若过程参数或物料属性的实际改变能够导致产品不符合,CQAs,的要求，则其为关键参数,对关键参数或属性，确定可接受变化范围（即设计空间）；而对非关键参数或属性，可接受的变化范围为我们所研究的范围。,设计空间,（Design Space）,设计空间就是已被证明的稳健可靠的物料及工艺变量参数及其交互作用的多维组合, 即各种影响质量的关键因素和参数范围的组合。因此，设计空间的建立是质量控制的重要保证。,一般按照从外向内的顺序进行设计空间的探索。,首先，根据经验、知识、资料或文献等得到一个理论空间，方法开发过程中可能得到多个控制空间，不同的控制空间有不同的控制策略，这些控制空间总称就是,理论空间,。,而在理论空间之内存在一个保证方法稳健性和耐用性的,设计空间,；,在设计空间内通过实验设计和验证得到一个稳健的,操作空间,；,而按质量标准或规定在操作空间内确定一个严格的,控制空间,，属于一个比较公认的质量控制范围。然而不同条件下，不排除此空间失败的可能。于是，需要制定完善的控制策略。,DS,设计空间的好处,在于提供更大的操作范围,在这个范围内,材料的属性和工艺参数可以无需补充申请进行变化,因此,在设计空间范围内改变操作无需申报,如设计空间与生产规模或设备无关,，,在可能的生产规模、设备或地点变更无需补充申请。这对于工业界是一个很大的诱惑。,实验室或中试规模下得到的设计空间可用于商业规模，但需在生产规模下得到验证。,若操作条件已不在设计空间内，则认为设计空间发生了改变，通常需要申请批准过程改变。,Scale Effect on Design Space,Design Space of What?,实验室规模设计空间,中试规模设计空间,商业规模设计空间,只有,商业规模设计空间,才具有,ICH Q8(R2),所定义的有意义的,“弹性监管”,。,初步已实施的,QBD,方案中提出了一些设计空间的方法，例如，首先根据拟定的建模径给出设计空间模型, 然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化, 最终形成设计空间。,FDA,认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限的信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并确认。,据此,FDA,认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。,实施,QbD,的步骤,产品理解,过程理解,过程控制,控制策略,（control strategy or normal operating ranges),I,CH Q8,对控制策略的定义为“源自于现行产品和工艺理解的一组规划过的控制，用于保证工艺性能和产品质量。这些控制可包括与原料药和药用物质及组分，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，和监控与控制的关联方法与频次相关的参数的属性”。,控制策略是基于对方法的风险分析与控制而建立的，它的目的是保证方法的有效性和耐用性。,在关键物料性质和关键过程参数的上下限范围内，在生产过程中对这些参数进行控制以保证再现性。,控制空间应该在设计空间内。若控制空间比设计空间小，则认为此过程稳定有效,。,过程控制,ICH Q8 Control Strategy,输入物料控制（规格）,产品控制（规格）,生产过程（单元操作）控制,过程中控制或用实施检测代替终端产品测试,验证多变量预测模型的监控程序（如每隔一定时间进行完整产品检测）,Control Strategies,level1,：大量终端产品检验 +,固定的关键过程参数,(CPPs),level2：,少量终端产品检验 +,在操作空间内的灵活的生产过程,level3：,PAT, 实时自动,“工程控制”+ 灵活生产过程,控制水平,自由水平,增加,实验设计,Design of Experiment (DoE),DOE（Design of Experiment）,试验设计是一种科学安排实验和分析实验数据的数理统计方法,，用来确定过程输入（原料属性和,CPP,）和输出（,CQAs,如溶解度和溶解性）关系。,优点,：,1.,能够量化变量的作用，了解变量之间的相互联系并确定显著变量；,2.,能减少试验次数，缩短研发时间，降低成本，还可按项目要求扩大或缩小试验规模；,3.,而且可以优化关键技术参数的设置，构建数学模型和预测产品或过程的性能。,DOE,设计流程,第一步，确定因素与响应；,第二步，计算设计以从试验中获得最大信息量；,第三步，使用设计设定因素，测量每次试验的响应；,第四步，计算数学模型对于试验数据的最佳拟合；,第五步，使用模型查找为获得目标响应和最小变异的最佳因素设置。,DoE,每一单元操作都有很多输入变量和,CQAs,，我们无法对其所有进行试验研究。所以，研究人员需使用之前的知识以及风险管理理念来确定实验设计所需的关键输入和输出变量及过程参数。,DoE,举例如下：,Plackett and Burman design,Factorial design,Central composite design,Box-Behnken design,D-optimal DOE, etc.,由于控制空间和设计空间的开发是建立在工艺研发和生产制造小组先前的实验和产品知识基础上的，是小规模或中等规模的实验，其生产环境和商业生产有很大的不同，所以在大生产条件下所进行的实验对于设计下一步的工艺步骤具有指导意义。,通过对大生产条件下的实验数据的收集、整理与分析，可以评估此时生产工艺的生产能力。通过分析评估，可以检测与识别,CPP,和,CQA,，加深对它们之间关系的理解，使商业化大生产的工艺得到更好的控制。,过程控制出现异常,CQA,在过程控制中发生变异时需要对设计好的工艺进行改进。针对,CQA,的变异可控度、变异来源清晰与否需采用不同的方法进行改进。新的工艺测量方法可能需要更先进的能够对,CQA,进行在线实时检测的仪器。这些来自于过程分析技术,( Process Analytical Technology, PAT ),的实时检测数据具有“实时质量保证”的作用。,如果对工艺趋势的分析表明了,CQA,的变异已经得到了足够有效的控制，就不需要进行工艺改进。然而，实际大生产中工艺异常的出现是不可避免的。工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了这些后可以实施改进。工艺异常在开始大生产到真正实现“实时质量保证”这个时间段中，是在不断减少的。,PAT,PAT,技术作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品达到标准的方式。,目的,：,提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。,目前在国际上使用的,PAT,工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善,( CI) /,知识管理,( KM ) /,信息管理系统,( ITS ),等。,通过控制图和其他类型的数据分析方法可以看出工艺是否处于有效的控制中。例如，过程监控、趋势图、过程能力分析都是常见的分析数据的方法。,美国,FDA,认为,PAT,可提高对于生产过程和药品的理解，提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质量的确保。,PAT,医药工业界典范规则之转移,变量输入,变量输入,固定工艺,变动的,最终产品,一致的,最终产品,可调工艺,现有之典范规则,未来,PAT,典范规则,将质量建立于工艺过程而非产品的质量检验!,PAT “Tool Kit” Approach,PAT Process,PAT Tool Kit,PAT, 完成,QbD,的工具,PAT,-强调对工艺了解的重要性, 以助基于风险的审批决定和闯新, 用合适的手段进行风险认知,管理,及控制,以工艺检测仪表现场测量及控制物质的物理与化学属性，以达到现时报告的目的,在产品周期内，提高对该产品知识及其工艺开发知识的利用,一设计，分析，控制生产的体系该体系通过现场测量原材料，生产中物料，及其工艺流程的关键质量和性能，而达到保证最终产品质量的目的,why QbD？,减少监管压力,和降低生产成本,生产者,QbD,可提高生产工艺效率，降低生产成本和废品率，减少避免高额罚款和产品召回这样的潜在违规行为，增加了首轮准许的机会。,QbD,还简化了批准后变更和监管程序。申请者可向,FDA,提出设计空间申请，并将设计空间详细研究信息与监管者分享，经监管部门评估和批准后，在生产过程中，申请者可以在已批准的设计空间内灵活操作，不用申请变更。,“,弹性监管,”,监管者,可以在不牺牲质量的前提下减小监管压力,。,了解工艺对产品的影响，理解变量的来源，通过评估认为企业对所有影响产品质量的关键参数都有很透彻的理解和控制，FDA将减少监管的力度,。,更高质量,的产品,病人,可以获得有效的药物，产品质量有更好的保证,弹性监管,FDA,考虑给予工业界一定的自治。,前提是要让,FDA,了解所需要了解的东西，,包括,：,理解产品质量属性，,了解工艺对产品的影响，,理解变量的来源，,掌握关键工艺参数的范围，,即我们平时所说的药品质量审评的范畴。,对于工业界，需要对产品质量属性有透彻的了解，对工艺进行详实的科学研究，对风险有科学的评估。更重要的是，要把这些研究信息与,FDA,共享，以从科学角度增加,FDA,的信心。,更灵活的管理办法,1）,可根据风险协助做出药政管理决定。如果通过前期认知和研究, 对研究对象控制中的风险有比较准确的把握， 则对于风险过大的品种，药品注册审批当局就可在审评审批前期给予密切的关注。,2）通过“ 实时” 控制， 减少产品的放行检验。这其实是把握了过程控制与终点控制之间的平衡。通过增加过程控制的比例，既能有效地保证产品质量，也避免了对终点控制的过度依赖。,3）一旦可确认设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后的变更申请比比皆是。在不了解其设计空间时，无论何种变更可能都需进行大量的标准化研究工作，而这些研究并非全部与变更内容直接相关，部分研究工作的目的性不强。而设计空间的建立则有效地保证了空间内变更的合理性，降低了研发成本，节约了注册审批资源。,QbD,的实施情况,FDA,组织了一项,CMC,试点计划,（Chemical、Manufacture and Control Pilot,Program）,，希望提供一定的机会使得基于,QbD,原理形成的质量控制信息可在注册申报时提交，同时也增加,FDA,对该体系的实践认识。,2005,年,7,月，该项试点计划正式实施，,9,项新药新申请和,2,项新药补充申请被选取进行该计划。目前，其中的,9,个项目已经通过了注册审批。,国内一些领先的企业已经开始了这方面作实践探索。,海正药业研发副总裁罗家立介绍说，海正药业对两个已经实施完的项目正运用,QbD,的方法进行探索性研究。,上药集团信谊药厂也开始探索在实际生产中运用,QbD,。据上药集团处方药事业部副总裁、信谊药厂副厂长陈彬华介绍，在实际的生产控制中，,QbD,项目取得了很好的效果。他举例说，一个项目原来用传统方法一直不能稳定地控制质量，一次合格率低，采用,QbD,后，生产的,50,批产品，一次合格率达到,100%,，并且长期来看，,QbD,对于降低生产成本大有好处。,EXAMPLE1,QbD,用于,HPLC,药物分析方法的建立与验证,目前，,QbD,在国际制药界上主要被应用于新药的研发与生产。而,ICHQ8,明确指出,QbD,同样可用于药物分析方法的建立、评估以及验证上。这在国际制药领域还属于前沿。国内外对其研究很少，并且大多仅仅处于初级阶段，并未将其系统化。然而以其自身的优异性以及,FDA,和,ICH,的重视，将其用于分析方法评估系统势在必行。,目的与意义,高效液相色谱法,在药物分析中,非常,重要。 然而，目前,HPLC,方法在重复性和耐用性上都存在着一定的问题和风险。,从,理论,和,操作角度看，都缺乏必要的系统性和规范性。若简单地将这样的方法应用于高风险药物的质量控制上，势必会造成一定的失误或误差，严重时还可能导致药物不良事件的发生。,而另一方面，,ICH Q2,列出了方法验证时所需要考察的特性，包括专属性、线性、准确度、精密度、耐用性等。这类特性的考察通常是在方法开发的最后阶段进行，需要不同的操作人员、系统等，不仅成本投入大，而且是一个反复进行的试错过程。,QbD,就是针对以上问题，在,HPLC,方法开发初期就将风险管理融入其中。 有效的设计基于明确的目标。整个过程伴随着耐用性和系统适应性的考察，把所有验证项目从末期转移到前期上来，从源头上对,HPLC,方法进行设计,。,QbD,应用于,HPLC,分析方法的建立与验证流程图,方法验证的流程图,方法验证是一个起连接和过度作用的步骤，关系到方法的耐用性考察的准确性和其操作空间建立的科学性，因此非常重要。,HPLC,分析方法设计空间示意图,DryLab,软件建立,HPLC,分析方法,利用,Drylab,软件的设计，结合试验和,Solution Map,图，考察了只有一个或两个变量参数的情况下，使得该方法成立的操作空间。,在方法验证的过程中实际上也得出了变量参数的控制范围以及最优条件。,尽管对于,HPLC,方法而言，变量参数不可能只有一个或者两个，但是这为后面研究多参数变量打下基础，并引出一个科学的研究方向。,DOE,对,HPLC,分析方法的验证,在,DOE,方法的指导下，利用,JMP,软件的不同多因素试验设计，包括,Hunter,筛选设计、,Plackett-Burman,筛选设计、响应面设计，分别确立了方法,I,、方法,II,、方法,III,的,HPLC,分析方法的关键参数，并对关键参数的范围进行验证。,当所设参数范围使方法有发生失败的可能，则按照因素刻画图对关键参数进行调整，最终为所建立的方法找到了稳健的操作空间。,控制策略,根据所确立的操作空间和控制空间，为药物,HPLC,方法制定出科学的质量控制策略,。,得到的方法控制策略为加强对关键参数的控制，并将所有变量参数控制在稳健的操作空间之内。,并且不能一味地相信控制空间而不去验证，因为有时候控制空间的范围是大于操作空间的。,EXAMPLE2,应用,QbD,的理念通过使用聚合物表面活性剂和结晶抑制剂来增强,II,类生物药的溶解度和溶解缓释片剂的研发,1,、,确定制备非洛地平固体混合物所用赋形剂的物料性质,（1）筛查不同亲水性载体以及聚合物表面活性剂对非洛地平溶解度的影响,（2）筛查不同的亲水性载体和聚合物表面活性剂对非洛地平从过饱和溶液中结晶析出的抑制影响,2,、,通过选择的变量使用,BoxBehnken,实验设计模型来制备非洛地平固体混合物,（1）设计实验,（DOE）,Step1：,确定可能对,FSM,所需质量产生影响的变量,关键质量参数,（CPPs ）,：,制备技术（物理混合,(PM),或溶剂蒸发,(SE)）（X4）,关键质量性质（ CQAs ）,：,30分钟后最初的最大溶解度(Y1)，,24小时后的平衡溶解度(Y2），,溶解效率 (Y3),研究的物料性质（Materials attributes studied ）,：,羟丙甲纤维素的量(HPMC; X1)，,高分子表面活性剂InutecSP1(X2)的量，,PluronicF-127的量(X3),Step2：选定数学模型进行计算优化,Y：与各因素的组合相关的测量结果,b,0,：截距,b,1,to b,33,：由观察到的实验值Y计算所得的回归系数,X,1, X,2, and X,3,：独立变量的编码,X,1,X,2,：相互作用项,X,i2,(i=1, 2, or 3)：二次项,（2）制备非洛地平固体混合物（FSMs）,(,3,),对使用BoxBehnken模型进行实验设计制备FSMs的评价,（1）确定制备的FSMs在蒸馏水中的最初最大溶解度和平衡溶解度 (CQAs),（2）在 0.5% 的月桂醇硫酸酯钠溶液中非洛地平从制备的 FSMs 中的体外溶出度,(,4,),拥有最优质量的FSMs的设计空间的发展,利用响应面设计法来确定具体的数值范围（,Response surface (3D) plot）,(,5,),确定获得最优FSMs的控制策略,(,6,),含最优新形成的FSM的控释片剂的制备,饭卡打开巴士风格反对广泛的,的非官是大苏打 发的发非官方共和国符合国家和国际撒的方大哥 给飞得更高是个搜狗是归属感是搞后呵呵敢死队敢死队敢死队好地方 个地方豆腐花 哈哈动画的发挥和家具风格就 国防军广泛几个房间房管局房管局法国加工费交付给交付给交付给警方根据高房价法国警方交付给,地方官梵蒂冈地方官方的说法暗室逢灯啊,的非官是大苏打 发发射机的骄傲给大家仨个地方大师傅艰苦绝对是九回复肯定是解放后肯定是国防部换个风格大富大贵士大夫但是发交付给,地方大师傅大大规划风格化地方士大夫,时的感到十分的官方电话奖和国家的骄傲还是看见好看的顺丰单号健康博客程序客户贷款空间很大防空识别的看不舒服的看不到看见对方看世界杯的咖啡酒吧的设备发的空降兵反抗波斯的反抗波斯的包括舍不得放开白色的反馈博客大巴是否看不上大夫开博客大巴发,发的高科技恢复的很快就北方港口宾馆饭店,免费感受到覅好的伤口缝合第三部分难道是扩大解放和开始变得反抗集散地和反抗精神美女部门你先吃吧每年从小便考多少分可接受的反抗集散地和付款计划的司法环境快递费还是给客服电话给客服电话高考加分梵蒂冈回复后可见风华高科点击返回高科技,辅导功课变得疯狂进攻的伤口缝合可视电话的生命发表的,但是发布的科级干部科技发达韩国可接受的和都是方面你身边的负面报道随便翻开基本上都李开复倒过来看发动了攻击附加山东南面分别明尼苏达白发魔女十点半分工合理分担和管理费的后果都是免费表面蛋白和风格和规范,我却哦网球饿哦我去哦欸开始的方便快捷,反对蒙蔽动漫被父母电脑设备方面你的身边每年颁发的身份决定胜负看得十分愧疚和第三方没办法每个部门的妇女不敢面对疯牛病而微软微软微软为法国空军东方科技很发达客户给开发经费的士大夫大师傅似的犯得上广泛的和广泛化工艰苦户籍科户籍科,辅导功课变得疯狂进攻的伤口缝合可视电话的生命发表的,但是发布的科级干部科技发达韩国可接受的和都是方面你身边的负面报道随便翻开基本上都李开复倒过来看发动了攻击附加山东南面分别明尼苏达白发魔女十点半分工合理分担和管理费的后果都是免费表面蛋白和风格和规范,我却哦网球饿哦我去哦欸开始的方便快捷,反对蒙蔽动漫被父母电脑设备方面你的身边每年颁发的身份决定胜负看得十分愧疚和第三方没办法每个部门的妇女不敢面对疯牛病而微软微软微软为法国空军东方科技很发达客户给开发经费的士大夫大师傅似的犯得上广泛的和广泛化工艰苦户籍科户籍科,辅导功课变得疯狂进攻的伤口缝合可视电话的生命发表的,但是发布的科级干部科技发达韩国可接受的和都是方面你身边的负面报道随便翻开基本上都李开复倒过来看发动了攻击附加山东南面分别明尼苏达白发魔女十点半分工合理分担和管理费的后果都是免费表面蛋白和风格和规范,我却哦网球饿哦我去哦欸开始的方便快捷,反对蒙蔽动漫被父母电脑设备方面你的身边每年颁发的身份决定胜负看得十分愧疚和第三方没办法每个部门的妇女不敢面对疯牛病而微软微软微软为法国空军东方科技很发达客户给开发经费的士大夫大师傅似的犯得上广泛的和广泛化工艰苦户籍科户籍科,