!孔英梅化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,原副主任、研究员,化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析和申报资料的编写,1,1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的,制剂,。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药 品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者 金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其,制剂,。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的,制剂,。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂,。,注册分类：,幻灯片,1,2,注册分类及申报资料项目要求,幻灯片,1.1,3,*5的要求,国产原料药：,1、原料药生产企业的营业执照；,2、药品生产许可证；,3、药品生产质量管理规范认证证书；,4、销售发票；,5、检验报告书；,6、药品标准等。,进口原料药：,1、进口药品注册证或者医药产品注册证；,2、口岸药品检验所检验报告书；,3、药品标准等。,幻灯片,1.2,4,No.8 原料药生产工艺的研究资料及文献资料；,制剂处方及工艺的研究资料及文献资料;,No.9 确证化学结构或者组份的试验资料及文,献资料；,No.10 质量研究工作的试验资料及文献资料；,No.14 药物稳定性研究的试验资料及文献资料。,幻灯片2,5,No.8 原料药生产工艺,1、工艺路线有依据；,2、操作步骤要具体；,3、注意对中试工艺的研究。,幻灯片,3,6,工艺路线有依据,1、创制的：说明设计的依据和原理；,2、仿制的：提供几种不同的文献路线；,分析比较各路线的优缺点；,说明不采用路线的原因；,详述采用路线的理由。,注意：有无改进，如有改进，详述如何改进，改进依据。,幻灯片,3.1,7,操作步骤要具体,1、合成流程图；,2、每步操作的文字说明（参数范围、收率）；,3、详述末步反应及原料药的分离纯化过程；,4、提供实际操作的一个实例。,幻灯片,3.2,8,每一步操作的文字说明,1、反应所用典型设备；,2、反应物（起始原料、中间体）；,3、采用的溶剂、催化剂或试剂名称及其数量；,4、反应条件：如：反应温度、时间、压力、PH等；,5、各步反应终点的控制措施；,6、混合及分离过程；,7、起始原料及中间体可能纯化过程；,8、收率范围（粗品/纯品，纯品重量和百分比）,幻灯片,3.2.1,9,No.8 制剂的处方和工艺,1、完整的处方及依据；, 临床需要, 原料药理化特性,2、详细的处方筛选过程,3、工艺流程图,4、辅料的来源及质量标准,5、合理详细制备工艺，尤其是中试生产,规模工艺。,幻灯片4,10,制剂处方依据,1、临床需要, 急症用药:硝酸甘油口含片, 长期用药:糖尿病患者服用控释片, 老年用药, 儿童用药,2、原料药本身的理化特点，稳定性情况。,幻灯片,4.1,11,详细的处方筛选,1、主药与辅料的相互作用研究；,2、包装材料对主药和辅料的影响；,3、筛选方法的建立, 优选法, 拉丁方设计法, 平行比较法,4、选择辅料的作用，选定辅料的依据，数量确定。,（不同辅料） （同种作用的辅料）,5、评价指标，考察项目，据剂型特点而确定。, 基本性能评价, 稳定性评价(影响因素试验),幻灯片,4.2,12,制剂辅料的要求（药监注函568号文）,1、国家标准,（中国药典、部颁）,2、进口辅料,附进口许可证、质量标准及口岸检验报告,3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准,4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，,国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准,和检验结果。,5、食品添加剂：提供依据，质量标准。,6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报,。,幻灯片,4.2.1,13,制剂中试生产规模,1、基于小试制剂处方和制备工艺,（仪器设备和操作流程）,2、放大试验，尽量与大生产接近，,至少以10000为计。,3、连续三批以上产品按全检质量评定。,4、自检和省级药检所复核后可用于临床研究。,幻灯片,4.3,14,在No.8 原料药申报资料中存在的问题,1、缺少中间体的质控方法及指标，亦无文,献参考数据，尤其是分子结构中，有多个,手性碳的立体异构体。,2、关键（外购）中间体无可靠质量标准。,3、无反应终点控制的方法。,4、三废处理简单。,（实例分析存在的问题）。,幻灯片,5,15,在No.8 制剂申报资料中存在问题,1、辅料选择中未掌握主药和辅料的相互作用。,2、设计处方中未掌握主药和辅料的理化性质。,3、缺少所研制剂型特点评价。,4、制剂工艺不合理。,5、缺少中试放大试验考察。,（实例分析存在问题）,幻灯片,6,16,申报资料8,原科药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料（编写）,原料药：,1、制备路线及详细依据,主要文献提供的几种路线,各路线的利弊比较,采用路线的*立,插入 1,17,原料药：,2详细化学反应式及反应条件和,工艺流程图,3详细操作步骤,4详细精制方法及其方法依据,附：,化学原料的规格标准,动植物原料的来源、学名、药用或,提取部位,杭生素的菌种、培养基及其文献,插入 1（续1）,18,制剂：,1完整处方（1000计）,2处方依据（包括详细筛选过程）,3详细制备工艺,4各辅料在处方中的作用,5原料药来源及质量标准,文献资料,试验负责者 参加者,试验日期,原始资料 保存处 联系人 电话 网址,试验单位盖章,插入 1（续2）,19,No.9 确证化学结构或组份,1、测试样品的要求：纯度99%（按申报生产,工艺所制订）,2、对照品的要求：合法的来源证明、批号、纯,度（包括提取、精制方法）,3、测试的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、,单晶X-射线衍射，热分析（差,热、热重）,4、选择结构确证方法：据样品特点，区别对待,5、解析要全面，分析须正确。,幻灯片,7,20,元素分析要求,1、详细说明使用仪器、测试方法及条件,（尤其测试样品的预处理方法条件）,2、除氧外，其余各元素均应测定,（除C、H、N外，其他元素测定采用的方法和,条件）,3、同一样品测定两次，实验数据同时列出，,不可取平均值。,4、列出计算理论值所依据的分子式,（包括结晶水或结晶溶剂）,5、不含结晶水样品可用高分辨质谱代替元素,分析。,幻灯片,7.1,21,红外吸收光谱（IR）分析要求,1、对仪器的波数和分辨率进行校正（附校正图）,2、供试品制备：溴化钾压片法（氯化钾压片法）,糊法（避免晶型发生变化）,3、制图要求：基线控制在90%透光率以上，最强吸,收峰在10%透光率以下，不得截止。,4、解析：, 归属，每一官能团的特征谱及相关谱带。, 有几何构型和立体构象信息尽量解析。, 注意合成过程中特定基团的变化（如酯化、,成盐等）说明相对应的特征谱带的改变。,幻灯片,7.2,22,紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求,1、按中国药典规定进行波长校正，并报告,测定数据。,2、供试品制备：, 尽量采用易溶中性溶剂；, 发色团上存在酸性或碱性基因，化合,物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶,液以观察吸收带移动情况。,幻灯片,7.3,23,3、制图要求：, 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗,漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。, 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制,图谱。,4、精确计算摩尔吸收系数。,5、对主要吸收谱带进行归属，如K带，R带，E,带，B带等。,紫外可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求,幻灯片,7.3(续),24,核磁共振谱（NMR）分析要求,1、仪器要求：200MH,2,以上高分辨率NMR仪；,2、仪器型号：规格、溶剂、内标等测试条件,清楚并说明。,3、除,谱和,13,C谱外，如分子中含F、P等应提,供相应的,19,F、,31,P谱，如分子中含活泼氢，,应提供氘交换的,谱。,幻灯片,7.4,25,4、对复杂化合物,、,13,C谱不能对H、C原子明确归属,时，须进行,谱中各种去偶谱，H-HCOSY相关谱，,Dept谱H-C cosy谱，以达合理明确对全部H、C原,子的解析归属。,5、解析中所得数据应按规定列表，对多重性明确的,质子，应计算并列出相应偶合常数，如有文献数,据一并比较。,6、结构式中每一个C、H均应标明序号。,核磁共振谱（NMR）分析要求,幻灯片,7.4(续),26,质谱（MS）分析要求,1、尽量获得分子离子峰，当EI法未出现分子离子峰,时，可试用其他电离流，如CI、FAB、FD、ESI、,LD等。,2、所获数据按规定列表，并对重要的碎片离子峰的,产生进行解释，提供离子裂解图。,3、对高熔点化合物必要时可采用衍生物化以增加挥,发性，盐类化合物难获得分子离子峰，可对相应,的有机酸，游离碱进行质谱。,4、高分辨质谱可提供确证化合物分子式有力的依据。,幻灯片,7.5,27,单晶X-射线衍射（SXRD）,1、测试仪器：单晶X射线四园衍射仪（国际通用）,单晶X射线面探仪（国际通用）,2、测定波长：CuKa （绝对构型测定必用）,MoKa,3、衍射的Q角范围：不低于57（CuKa）,24（MoKa）,幻灯片,7.6,28,4、解析要求, 晶体学参数, 结构测定，软件名、方法，可靠性因子, 结构数据, 结构图：分子相对构型图,手性化合物的绝对构型图,分子立体结构投影图,体视图,晶胞内分子排列图,溶剂分子（结晶水，溶剂）分布图,单晶X-射线衍射（SXRD）,幻灯片,7.6(续),29,差热分析（DSC）,1、仪器型号 参数设定值（升温速度，样品重量，,扫描温度范围）,2、提供完整的差热分析曲线图：,纵坐标为热流率（dp/dt）,横坐标为温度（）,气体，一般为氮气,流速，40ml/min,3、多晶型样品必须进行差热分析，对固态样品做差,热分析以确证其熔点，结晶水，结晶溶剂等。,幻灯片,7.7,30,热重分析（TG）,1、仪器型号，参数设定值（升温速度，样品重量，,温度范围）,2、固体样品应作热重分析，以确证是否含结晶水，,吸附水和结晶溶剂等。,3、供试品与对照品应在同一仪器和相同条件下测定。,4、提供完整热分析曲线图,纵坐标为重量（mg）或重量百分数,横坐标为温度（,0,C）,气体，一般为氮气,流速：40ml/min,5、在提供完整的热失重图谱中，说明吸附水，结晶,水，结晶溶剂分子所需的数据（如热重起始温度，,终止温度和热失重量等）,幻灯片,7.8,31,结构确证综合解析,综合利用解析元素分析、波谱数据和其它理化,分析数据，确证化合物的结构及构型。, 各种波谱和理化分析各自特点解决分子结构,（和构型）中某一个或某一部分问题。, 各种方法的总和和综合解决有关分子结构（和,构型）的全部问题。, 清楚确证分子结构（和构型）不存在任何的疑,问。,幻灯片,7.9,32,在No.9 结构确证申报资料中存在问题, 确证用样品无来源，无纯度。, 测试条件差，仪器分辨率低，复杂分子中C、H,归属不全，与分子结构吻合不上。, 测试结果无对照品对照，亦无文献依据,自圆其,说，亦无说清楚。, 结构确证图谱上出现异常现象，缺乏分析。, 无专业人员合理综合解析，甚至错误解析。, 对存在多晶型，立体异构体化合物无深入细致,研究。,（实例分析存在的问题）,幻灯片,8,33,插入 2,申报资料9,确认化学结构或者组分的试验资料及,文献资料（编写）,一、单体：,（一）化学结构式、分子式、分子量,供确证化学结构用样品的来源、纯度,及其检查纯度的方法（附图）,供确证化学结构用对照品的来源、纯,度及其检查纯度的方法（附图）,34,（二）确证化学结构的方法,1理化常数,2元素分析,测试方法,测试元素齐全性,测定数据列表并与对照品和理,论值进行比较,分析和结论,测试单位原始报告书的复印件,一、单体：,插入 2（续1）,35,3红外吸收光谱,仪器型号及测试条件,仪器校正和检定（参考中国药典,2000年版二部附录）,样品制备方法（参考药典会编,的“药品红外光谱集”）,本品与对照品比较的清晰的原图复印件,测定数据列表,吸收峰,（cm,-1,）,振动类型,基团,吸收峰强度,备注,解析,插入 2（续2）,一、单体：,（二）确证化学结构的方法,36,插入 2（续3）,一、单体：,（二）确证化学结构的方法,4紫外可见吸收光谱,仪器型号及测试条件,仪器校正和检定（参考中国药典,2000年版二部附录）,样品溶液的制备,a中性溶液,b酸性溶液,c碱性溶液,37,一、单体：,（二）确证化学结构的方法,插入 2（续4）,4紫外可见吸收光谱,本品与对照品或文献图谱比较的,清晰的原图复印件,摩尔吸收系数,测定数据列表,化合物,Maxi mum,Minimum,吸收带归宿,备注,max,min,解析,38,5核磁共振谱（,HNMR,H-,H-cosy,）,仪器型号,测定条件（包括测试溶剂）,活泼氢氘取代测试,本品与对照品或文献图谱比较的清晰的,原图复印件,测定数据列表,质子,序号,化学,位移（ppm）,峰形,质子数,相应,质子,归属,偶合常数,备注,本品,文献,解析（从低场到高场）,一、单体：,插入 2（续5）,（二）确证化学结构的方法,39,5.核磁共振谱,（,13,CNMR DEPT.,13,C-,H-cosy coloc）,仪器型号,测定条件（包括溶剂、内标）,本品与对照品或文献图谱比较的,清晰的原图复印件,测定数据列表,碳序号,化学位移（ppm）,碳原子数,DEPT谱,（碳类型）,归属,备注,解析,一、单体：,插入 2（续6）,（二）确证化学结构的方法,40,6质谱（MS）,仪器型号,测定条件,裂解途径,本品与对照品或文献图谱的比较的,清晰的原图复印件,测定数据列表,质荷比（m/2）,相对丰度（%）,备注,分子离子峰 M+1,解析,一、单体：,（二）确证化学结构的方法,插入 2（续7）,41,一、单体：,（二）确证化学结构的方法,插入 2（续8）,7单品X-射线衍射 粉末X-射线衍射,测试仪器,测试条件,测试数据列表,解析,8差向分析,9热重分析,10其它,（三）文献资料,（四）综合解析：通过四谱及有关的试验，综,合分析这些结果的提供的信,息，确定被测样品的结构。,42,二、组份,（一）少组份,1有效组份分离、提纯、确证,结构（参照单体）,2有效组份之间的比例,（二）多组份,1组份中主要药效成份分离、,提纯、结构的确认（参照单体）,2其它组份化学类型的确定,3影响毒性主要组份的确定,（三）有效部位,1主要化学类型,2其它化学类型组份比例的确定,（四）文献资料,插入 2（续9）,43,三、试验负责者、参加者,试验日期,原始资料保存处 联系人 电话 网址,试验单位盖章,插入 2（续10）,44,No10和No11质量研究工作和质量标准建立,按现行版中国药典质量标准格式规范进行,主要研究项目：, 性状, 鉴别, 检查, 含量测定,幻灯片,9,45,原料药质量标准项目,1、药品名 8、含量测定,2、有机药物结构式 9、类别,3、分子式分子量 10、剂量,4、来源 11、注意事项,5、性状 12、贮存,6、鉴别 13、制剂,7、检查 14、检验用对照品,幻灯片,9.1,46,制剂质量标准 项目,1、药品名（加酸、碱或盐制剂据含量浓度测定,或规格项的表示而定）,2、来源与含量限度,3、处方 以1000计,4、制法,5、性状,6、鉴别,7、检查,8、含量测定,9、类别,10、规格,11、贮存,12、检验用对照品,幻灯片,9.2,47,性状：药物特性和质量的表征,1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况,2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用,极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂).,3、物理常数：熔 点：范围3-4 ，熔矩2,比旋度：光学活性化合物的固有特性及,纯度。注意：温度、浓度对测,定影响。,药典规定：20,0,C，589um,吸收系数：,其 它：液体药物:凝点、沸程、相对,密度、折光率、粘度等.,脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、,皂化值、羟值等,幻灯片,9.3,48,鉴别：药物的真伪定性,1、化学方法: 选择功能团的专属的化学反应。,如:显色反应，沉淀反应，盐类的离子反,应。或制备衍生物，采用衍生物的特征。,2、色 谱 法：GC和HPLC法（T,R,值）如：氧氟沙星与左,氧氟沙星;TLC（Rf值或颜色）如：大环,丙酯类11种抗生素的分离。,幻灯片,9.4,49,鉴别：药物的真伪定性,3、光谱法：IR（首选）“药品红外光谱集标准”,（原料药）对照品标准图。,UV法：若专属性较差时，可采用二个特定波,长的吸收比值提高专属性,如：V,b2,在267、375、444nm有吸收,A375nm/A267nm=0.31-0.33,A444nm/A267nm=0.36-0.39,幻灯片,9.4（续）,50,原料药质标中检查项,（,基于有效性、安全性、纯度三方面设置）,1、无机杂质：卤化物、无机盐、重金属、砷盐，,炽灼残渣（药典规定方法/限度）,2、有机杂质（有关物质）：起始原料、中间体、降,解物、异构体、聚合物，副反应产物等（通常采,用色谱法进行半定量或定量）,3、残留溶剂：按1CH分类规定,4、异构体：立体异构体，光学异构体,5、无效晶型：多晶型物质可用溶点，红外吸收光,谱，X-射线粉末衍射，热分析等方法控制。,6、粒度：难溶性固体制剂和混悬剂。,幻灯片,9.5,51,原料药质标中检查项,7、溶液的颜色、澄清度，溶液的PH值（原料药固有,性质）,8、干燥失重与水分：注意含结晶水的药品水份应有,高低限，遇热易变色或分解，药品采用卡尔一费,休氏水分测定法或减压干燥法。,9、据研究品种情况，以及工艺和贮藏过程发生变化，,有针对性地设置检查项目，如：含氟化合物中检,查含氟量，聚合物中检查平均分子量，甲丙氨脂,中检查氰化物，维生素E中检查生育酚，盐酸去氧,肾上腺素中检查酮体等等。,10、抗生素类或供注射用原料药，检查异常毒性，热,源降压物质，无菌等等。,幻灯片,9.5（续）,52,制剂质标中的检查项,1、含量均匀度 口服固体制剂规格量小于10mg，,主药含量5%以下，安全范围小的：,2、溶出度（崩解度、释放度）,3、有关物质,4、PH值,5、不溶性微粒（100ml以上注射液）,6、异常毒性、过敏试验、降压物质、热源或细菌内,毒素等（均按中国药典附录规定）,7、微生物限度检查,8、有机溶剂残留量（制剂工艺中采用有毒溶剂应检,查）,幻灯片,9.5.1,53,检查项中主要关键问题之一,有关物质检查（包括异构体检查）,1、通常采用HPLC法，药典要求系统适用性试验,2、检查方法注意：专属性、灵敏度,专属性研究：设法获得已知杂质作对照，可在原,料药中加入适量，证明能达分离。,如:BP美洛昔康,不能获得杂质或未知杂质，则可,用含杂质的样品（未精制或粗品）,进行试验，证明能达分离。,原料药经光照、高温、高湿等影响,或经酸碱加热、分解、氧化后的样,品进行试验，证明能达分离。,幻灯片,9.5.2,54,检查项中主要关键问题之一,有关物质检查（包括异构体检查）,检测限（灵敏度）测定：一般为相当峰高三倍于基,线噪音时注入的供试品量,杂 质 测 定 方 法: 杂质对照品法（外标法）,加校正因子自身对照法,不加校正因子自身对照法,归一化法,幻灯片,9.5.2（续）,55,有关物质检查方法学研究,专属性研究中存在问题：,1、破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图,主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，,失去破坏性试验意义。,一般样品含量控制在80%90%范围（归一化法）,主成份含量占绝大部分，已产生一定量的降解产,物与样品长期放置的降解情况较接近，此情况下，分,离度（专属性）要求更具有实际意义，因此具体品种,具体模索，初步试验了解样品对影响的因素，酸、,碱、氧化等条件基本稳定情况后，进一步调整破坏,试验条件，以充分反映出样品的分离的结果。,幻灯片,9.5.2.1,56,2、遗漏了药品敏感条件下的破坏试验,如：,影响因素中发现样品易光解，但专属性,研究中，未进行必要进一步研究，检查,方法的可行性就存在问题。,3、缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生,的杂质干扰。,有关物质检查方法学研究,专属性研究中存在问题：,幻灯片,9.5.2.1(续),57,有关物质方法学研究,灵敏度测定中常见的问题：方,法定量限高于规定的限度,如：某沙星类药物异构体检查中，最小检出限,0.25%折算成定量限0.75%，而规定的异构,体限度为0.5%。,又如：某头孢类药物，最小检出量0.3,g(按进,样量10mg/ml进样1ul)折算成最小检出限,为3%，而在质标中限度要求为0.5%。,幻灯片,9.5.2.2,58,检查项中关键问题之二：,残留溶剂检查,1、方法测定要求同有关物质定量要求，GC、,外标法。,2、方法学研究注意专属性、灵敏度、准确,性、重现性、线性。,幻灯片,9.5.3,59,3、据ICH指导原则又基于国情：,对于苯、四氯化碳、1.2二氯乙烷、1.1二氯,乙烯、1.1.1三氯乙烷此5种一类溶剂应避免使用，,若在申报生产时仍无法避免，则用可靠的测定方,法订入质标中进行控制。,对于氯仿，甲醇等27种二类溶剂，临床研究期间,进行检测积累数据，报生产时将后三步反应中使,用此类的溶剂订入质量标准进行控制。,对于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三类溶剂在,a.终产品的重结晶；,b.临床服用剂量大，长期服用；,c.静脉注射剂在申报生产时酌情订入质量标准中。,检查项中关键问题之二：,残留溶剂检查,幻灯片,9.5.3（续）,60,检查项中关键问题之三：晶型检查,目的：,1、保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理化,学性质的稳定性。,2、提高药物的生物利用度，增强治疗效果。,3、保证每批生产药物间等效性。,4、改善药物粉末的压片性能,5、防止药物在制备或贮存过程中产生晶型转变而,影响产品的质量。,方法：,熔点、IR、粉未X-射线衍射、热分析、偏光显,微镜、电镜。,幻灯片,9.5.4,61,检查项中关键问题之三：晶型检查,1、已上市产品标准或文献明确某种晶型、仿制时,晶型应保持一致，同时研究其控制方法，订入,质量标准中。,如: 那格列奈，对晶型用粉末、X-射线,衍射时，进行控制。, 吲哚美辛存在、和三种晶型，,其中和两种晶型溶解度/速率不,同，而晶型不稳定易转为和晶,型，晶型毒性大于晶型，故选,晶型做药用。,USP采用粉末X-射线衍射法控制该晶,型，要求与标准图谱一致。（中国药,典尚未规定）,注意：,幻灯片,9.5.4（续1）,62, 甲苯咪唑在A、B、C三种晶型中，C型为有效型，,A型为无效型，B型尚未证明，不同晶型可相互转,化，IR、粉末、X-射线衍射图及热分析图均有明,显的差异，国内产品为C晶型，但其中存在混晶，,主要为A晶型。中国药典采用IR方法控制A晶型不,得过10%，即用基线法求出，供试品中混晶A型在,640cm,-1,波数处校正吸收度与C晶型在662cm,-1,波数,处校正吸收度的比值，不得大于含A晶型为10%的,对照品在相同条件下测定的比值。,检查项中关键问题之三：晶型检查,幻灯片,9.5.4（续2）,63,2、无文献报导，若为难溶性口服固体制剂或混悬液,等，应在工艺及质控上保证自制品晶型一致性，,据临床研究结果，评价该晶型是否可行。,3、无效晶型的控制应注意仪器校正，测试品与对照,品测定条件的一致性，以减少误差。,4、均一液体制剂用原料药可不检查晶型。,注意：,幻灯片,9.5.4（续3）,检查项中关键问题之三：晶型检查,64,检查项中关键问题之四：,溶出度检查,溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶出的体外试验。,1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格，一杯中置1片）,温度：370.5,转速：一般100或50rpm,介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L）,磷酸盐缓冲液（PH值3-8）为主，尽可能不加或少加分散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料，溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。,幻灯片,9.5.5,65,2、取同一批样品测定6片的溶出/释放曲线，以,考察溶出/释放的均一性。,至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察,批间溶出/释放的重现性。,如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放,均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数,据和RSD值，必要时应在不同PH值介质中比较。,幻灯片,9.5.5.1,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,66,3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测,结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度，,中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45,时溶出量应为标示量的70%。,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,幻灯片,9.5.5.2,67,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,幻灯片,9.5.5.2(续1),释放度(缓控释制剂):时间点和释放度范围的选择应能,反映制剂的释放速度和程度特征，,释药全过程的时间不应低于给药,的间隔时间，且累积释放率要求,达到90%以上，必要时可根据生物,利用度研究中体内外相关性研究,结果在申报生产时做适当修改。,至少三个点，0.5-2小时（不得过,30%，考察有否突释），中间点,（约50%，确定释药特性），最后,点（大于75%，考察释药是否完全）。,68,肠溶制剂：胃酸中释放小于10%，PH值6.8磷酸缓,冲液（或7.5-8.0磷酸缓冲液，结肠,定位制剂）中大部分或全部溶出。,4、溶出量测定方法：一般UV法、HPLC、显色法,（如红霉素衍生物制剂，硫酸显,色法，多肽类，茚三酮显色法.）,应进行方法学研究（线性、回收,率、溶液稳定性）胶囊剂应考察,空胶壳的干扰。,检查项中关键问题之四： 溶出度检查,幻灯片,9.5.5.2(续2),69,含量测定,1、首选容量分析法：供试品符合滴定精度要求,滴定终点明确,空白试验校正,尽量采用中国药典收载试剂、试液等.,2、紫外分光度对照品法：特征吸收波长明确，E值100，,对照品严格标准。,3、HPLC法或GC法：高纯度对照品,色谱条件与系统适用性试验,4、申报资料注意：代表性图谱显示专属性，表明各成,份峰及分离度；,测定线性，至少5份样品附回归方程,和回归曲线；,制剂注意辅料的干扰。,幻灯片,10,70,方法学研究应考虑的八个方面,插入 3,一、专属性 指在一些可能存在的组份：如杂,质、降解物、基质等存在时对最,接近的化合物的分离度，即被分,析物准确可靠的测定能力。,二、准确性 指真实性或认可的参考值与测量,值之间相近似程度，在线性范围,内三种浓度（高、中、低）各测,定三次，九次结果分析,71,插入 3（续1）,三、精密度 规定条件下，对均质样品多次取样进行一,系列检测结果的接近程度，可从三个层次,考虑：重复性、中间精密度、重现性。,重复性：在同样的操作条件下，在,较短时间间隔测定结果,中间精密度：在实验室内条件改变，,如不同日、不同分析,者、不同仪器测定结果,重现性：不同实验室之间测定结果，,如：方法需标准化试行标,准转正式标准。,精密度一般以多次测量结果的变异性，标准,偏差或变异系数表示。,72,插入 3（续2）,四、检测限：被分析物能够检测到的最低量,但,不一定准确定量(3/N),目测(TLC)。,五、定量限：被分析物能够测定的最低量，是样,品中含量低物质定量参数尤其对杂,质或降解产物测定（10/N）,六、线性：在一定范围内检测结果与被分析物的,浓度（量）成比例关系，一般用5个,浓度测定。若有线性关系可用统计方,法估算试验结果，试验资料提供相关,系数、Y轴上的截距、回归线的斜率、,剩余方差，另应包括数据、图表等。,73,七、范围： 样品中含有被分析物的量在范围内或范围,末端均能得到良好的线性、精密度、准确,性。如：含量测定浓度范围80%-120%含量,均匀度，浓度范围70-130%溶出度的合理范,围，通常应为标示量0-110%，杂质检查应,为杂质含量的报告水平至标准规定的120%。,八、耐用性：方法的参数在微小变异后分析方法的可靠,性。如：HPLC流动相中PH，流动相组份变,化，不同批号或不同厂家产品出品柱子温,度、流速等变化。耐用性目的建立一系列,的系统适用性参数，以保证任何时候使用,确立的方法都是可靠有效的。,插入 3（续3）,74,分析方法的类型,鉴别,杂质检查,含量分析：溶方度（仅指测定）,含量/效价,项目,定量,限度,检测,准确度,-,+,-,+,精密度,重复性,-,+,-,+,中间,精密度,-,+,-,+,专属性,+,+,+,+,检测限度,-,-,+,-,定量限度,-,+,-,-,线 性,-,+,-,+,范 围,-,+,-,+,插入 3（续4）,75,备注： - 表示通常不需确证的项目,+ 表示通常需确证的项目,假如已论证重现性，可不需再论证中,间精密度,缺乏专属性的分析方法，应有其它分,析方法来补充,有些情况下需要,参考资料：药品注册的国际技术要求（ICH）,插入 3（续5）,76,质量标准的制订,质量标准是经质量研究后，药学系统评价基础上的高度概括，是新药研究的一颗闪亮结晶。,新药质量标准：,1、临床研究用,2、生产用,3、转为正式的药品质量标准,幻灯片11,77,质量标准的制订,新药质量标准制订原则：,1、确保质量可控性：检测项目的设定应有针对,性，全面性（考虑生产/流通）使用各环节,的影响因素，如：制剂中的有关物质问题单,一光学活性异构体鉴别（手性柱）,2、检测方法的确定：应基于准确、灵敏、简,便、快速原则，应有方法学验证。,3、限度的确定，在保证安全、有效的前提下，,结合实际，宽严适度，保证药品在生产、流,通、使用中所必须达到的基本要求。,幻灯片11(续),78,质量标准制订注意问题,1、按中国药典的格式及使用术语进行规范化书写；,2、应提供对照品的来源及质量标准，如对照品自制，,应由初审药检部门复核并制订质量标准。,3、对于采用市售口服或局部用的原料药研究注射剂和,眼用制剂，均应考虑将该原料药标准提高（增设杂,质检测项目，如：有机溶剂，提高杂质限度）并提,供精制方法，供注射用原料药标准应附在制剂标准,之后。,4、标准的逐步完善：质量标准是一个动态的过程，,在不断的试验与数据的积累基础上，不断地进行,完善、提高。,幻灯片11.1,79,质量标准的起草说明,1、起草说明是质量标准的注释；,2、密切结合质量研究的结果；,3、结合生产样品的实测情况；,4、稳定性考察结果。,制订项目和限度注意参照中国药典格式，语言精,练、到位。,质量标准三期的侧重点：,一期 保证安全,二期 保证安全、有效,三期 安全有效（稳定、可控）,幻灯片11.2,80,原料药（各项三批样品测定结果）,1性状外观,色、臭、味,溶解度,物理常数、熔点、比旋度、,吸收系数、其它,2鉴别 化学法（原理、反应式）,色谱法（图谱）,光谱法（图谱）,申报资料10,质量研究工作的试验资料及文献资料（编写）,插入 4,81,插入 4（续1）,原料药（各项三批样品测结果）,3检查,无机杂质检查（中国药典附录规定）,有机杂质检查（有关物质检查）,包括方法学研究,残留溶剂检查 按ICH规定（International,Conference on Harmonisation of Techni,-cal Requirements for Registration of,Pharmaceutical for Human Use）,异构体,无效晶型,粒度,溶液的颜色、澄清度,干燥湿度或水分,安全试验（异常毒性、热源、降压物质、,无菌等）,其它,82,插入 4（续2）,原料药（各项三批样品测结果）,4含量测定（或效价测定）,方法的筛选、溶量法、,光谱法、色谱法,方法学研究,试验负责者、参加者,试验日期,原始资料保存处、联系人、电话、网址,试验单位盖章,83,制剂（据各项三批样品测定结果）,1原料药来源,2含量（或效价）限度,3性状,4鉴别,5检查pH值,颜色,含量均匀度,溶出度检查（包括方法学研究）,有关物质（包括方法学研究）,不溶性微粒,安全性试验（热源、刺激性试验、,过敏性试验等）,其它应符合_剂项下有关的各项规定,插入 4（续3）,84,插入 4（续4）,制剂（据各项三批样品测定结果）,6含量测定（或效价测定）,方法的筛选、方法学的,研究,测定结果及其图谱,试验负责者、参加者,试验日期,原始资料保存处、联系人、电话、网址,试验单位盖章,85,稳定性研究,目的：原料药和制剂在温度、湿度、光照等的 影响条件下，随时间变化的规律，为药,品的生产、包装、贮存、运输条件提供,依据，同时确定药品的有效期。,方法：影响因素试验；,加速试验,长期稳定性试验,幻灯片12,86,幻灯片12.1,87,稳定性研究中注意问题,1、制剂影响因素试验归入资料8中，因存在辅料/工艺,的影响，试验目的是评价处方与工艺、剂型选择的,合理性，指导包装/贮存条件的选择，指导加速及长,期试验条件的选择（考察对包装条件露置与否，灵,活处理）。,2、当剂型在接近或超过40时，本身即被破坏，如栓,剂。某些乳剂、混悬剂，可直接选30 2/605%,RH进行加速试验，对于半透性包装的制剂，可选用,202%RH。,3、注意影响因素之间的交叉影响，如光照时热、湿的,影响，加热时湿的影响。,4、申报临床研究时，加速及长期试验应有6个月的试验结,果，申报生产时，长期试验应有12个月的试验结果。,幻灯片12.2,88,稳定性试验中考察项目及测定方法,1、物理稳定性：片剂硬度，崩解度改变，包衣脱,落，混悬剂粒度的改变，乳剂分,层。,2、微生物稳定性：由细菌、霉菌等微生物使药品,变质而引起稳定性改变，霉变，,腐败变质（灭菌工艺不当，防,腐/抑菌剂不合适）,幻灯片12.3,89,3、化学稳定性：氧化、水解、光解未除尽残留溶剂作,用（如醇类溶剂与羧酸类药物发生酯,化反应）,稳定性试验的考察项目应以该品的质量研究中考察,的项目为基础，针对各品种性质特点而设立，既全面又,有针对性，如：小规格制剂的含量均一性可不考察，乳,膏分层及均匀性应考察，药物及辅料溶解性较差，应考,察低温时性状的变化及如何解决的方法。低温保存液体,制剂，模拟实际使用反复冻融试验。,稳定性数据的测定方法应与质量研究中（质量标准,中）确定的方法一致，如：质量研究中有关物质检查为,HPLC自身对照法，而稳定性研究中，则用面积归一化法，,那么需要二者相关性考察的依据，若结果相关（相当），,则可采用简便的面积归一化法。,稳定性试验中考察项目及测定方法,幻灯片12.3(续),90,稳定性试验结果与结论,1、数据列表：有关物质应有具体数据，并说明,降解产物斑点数目变化情况；,2、附一切有关图谱：如含测、有关物质测定。,图谱上应有峰面积积分数,据。,幻灯片12.4,91,3、经数据及图谱分析，得出合理的结论，指导,合理的包装，贮藏条件，确定有效期。,注意积极分析试验结果，如：有关物质与含量不吻合，是方法问题还是杂质溶解性发生变化，是否与杂质特性有关？如：双氯芬酸二乙胺60时，含量下降10%，有关物质不变，经分析所采用的TLC法不合理，操作中二乙胺不断挥发，建议采用HPLC法。如：原料药不稳定，有无晶型问题或盐基选择不当？制剂不稳定应考虑处方与工艺，或剂型本身的合理性，如易水解药物工艺中有否避水，干燥温度是否合适，遇光分解药物应考虑包衣，不宜选择液体制剂等等。,稳定性试验结果与结论,幻灯片12.4（续）,92,申报资料14,药物稳定性研究的试验资料,及文献资料（编写）,插入 5,影响因素试验,样品来源：（包括批号）,样品要求：一批 裸露,考察项目：（参照技术指导原则要求）,考察方法：光照（4500500Lx）10天,高温（40、60）10天,低温（液体制剂、软膏、栓、,贴片等应考察）,高湿度（75%RH、90%RH）10天,以上试验结果应于1、3、5、10天取样考,察与0天数据和图谱结果列表比较。,93,加速试验：40 75%RH,样品来源(包括三批批号),样品要求：(上市包装或,摸拟上市包装),考察项目：(参照技术指导,原则要求),考察时间：0月、1月、2月,3月、6月,考察结果：与0月数据和,图谱结果列表,比较,插入 5（续1）,94,长期留样考察25 60%RH（62）,样品来源(包括三批批号),样品要求：市售包装,考察项目:(参照技术指导原,则要求),考察时间：制备工艺确定后,进入考察,尽量,至申报时。,考察结果：与0月数据和,图谱结果列表,比较。,制定有效期。,插入 5（续2）,95,稳定性结论,文献资料,试验负责者、参加者,试验日期,原始资料保存处、联系人、电话、网址,试验单位盖章,插入 5（续3）,96,参考书目,1、现行版中国药典、USP、BP、EP、JP,2、国家药品标准工作手册,3、化学药品原料药制备工艺指导原则,4、化学药品结构确证研究指导原则,5、化学药品原料药质量研究和质量标准指导原则,6、化学药品制剂处方和制备工艺研究指导原则,7、化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则,8、化学药品稳定性研究指导原则,9、溶出（释放）度试验指导原则,10、ICH有关质量研究的要求,幻灯片13,97,谢谢大家！,98,