ACS患者出血评估与预防及处理

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ACS,患者出血评估、预防及处理,主要内容,缺血与出血风险平衡是,ACS,患者抗,血小板,治疗关键,出血风险评估是制定,ACS,治疗决策的重要组成部分,优化抗,血小板,策略,，规避,ACS,患者出血,风险,2015 ESC NSTE-ACS,指南尤其强调：,关注抗血小板治疗中缺血与出血,风险,平衡的重要性,Roffi M, et al. Eur Heart J.,201,6;37,267315.,2015 ESC NSTE-ACS,指南,缺血事件的预测因素与出血并发症显著相关,谨慎平衡缺血和出血风险后，,选择合理的抗栓药物,应根据患者出血或缺血风险，,个体化确定双联抗血小板治疗时间,500.16.04.03,缺血和出血风险平衡成为,ACS,患者抗血小板治疗的关注焦点,随着,新型抗血小板药物应用越来越多,，,ACS,患者缺血终点得到有限改善的同时,，出血,风险尤其致死性出血、颅内出血事件显著,升高,Ferreiro JL,Sibbing D,Angiolillo DJ.,Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.,抗血小板治疗是把双刃剑，改善缺血同时出血风险增加,500.16.04.04,ACS,患者的中高危出血风险高，且实际出血风险高于预期,研究,显示,，试验组中,高危院内出血风险,（,CRUSADE,评分,30,分,）的患者比例达到,41.4%,，高于预期的,40%,（,P,0.001,）,SubherwalS,eral.Circulation.,2009;119(14,):1873-82,.,ACS,患者抗血小板治疗的出血风险,研究设计,：一项纳入,89134,例,NSTEMI,患者，分为试验组（,n=17857,）和理论推倒对照组（,n=71277),，应用,CRUSADE,评分进行抗血小板治疗风险评估。,试验组,理论对照组组,主要出血风险（,%,）,500.16.04.05,ACS,患者发生大出血风险高,GRACE,研究表明,，,ACS,患者大出血,的总体发生率高达,3.9,%,Moscucci,M,，,et al.,Eur Heart J.,2003;24(20,):1815-23.,数据根据来自,24045,名,ACS,患者的,全球注册,(GRACE),进行分析,。,500.16.04.06,消化道出血是,ACS,患者最常见的大出血,GRACE,研究结果显示,，,其中消化道出血（,GIB,）最为常见，占所有大出血的,31.5%,Moscucci W, et al. Eur Heart,J.,2003; 24(20):1815-23.,研究设计：全球急性冠状动脉事件注册研究（,GRACE,研究）是目前世界上第一个对,ACS,患者进行的多国家、前瞻性的研究。通过对,ACS,住院患者临床特征、治疗情况、住院及出院后预后情况的调查，提高对,ACS,患者的治疗水平。,500.16.04.07,大出血增加,ACS,患者住院期间的死亡风险,ACS,患者在住院期间，大出血相关的死亡率,显著高于未出血相关的死亡率,Moscucci,M. Eur Heart J. 2003;24(20):1815-23.,死亡率,(%),纳入,GRACE,研究中的,24045,例患者，大出血的预测因子经,Logistic,回归分析得到,；分别在,全体,ACS,患,者及,STEMI,、,NSTEMI,、,UA,亚组中,建,立预测模型。,500.16.04.08,ACS,出血越严重患者死亡风险越高,一项来自,PURSUIT, PARAGON A,PARAGON B, GUSTO IIb NST,临床分析数据，纳入,26,452,患者的研究分析，指出,ACS,患者出血程度越严重，死亡风险越高,。,Rao SV, et al.,Am J Cardiol,. 2005; 96(9):1200-6.,调,整后的,HR (95%CI),，包括年龄、性别、体重、随机点、糖尿病、吸烟状况、外周血管疾病、胸痛持续时间、,Killips,分类、入组时心肌梗死、心率、入组前用药情况、收缩压、治疗方案,参考,值,出血严重程度,未出血,30,天,死亡率,30d,死亡率,或心肌梗死,6,个月,死亡率,轻度出血,1.0,1.6,1.3,1.4,中度出血,1.0,2.7,3.3,2.1,严重出血,1.0,10.6,5.6,7.5,500.16.04.09,出血也是,ACS,患者远期不良预后的独立危险因素,纳入,ISAR-REACT/SWEET/SMART-2/REACT-2,四,项研究共,4834,例,ACS,患者进行荟萃分析，采用,TIMI,出血事件定义。,多因素回归分析提示,30,天出血并发症是,1,年死亡率的独立预测因素，,HR,为,2.96,对术后,30,天内发生出血并发症的患者随访,1,年，合并出血的,ACS,患者其死亡率明显高于无出血者（,14.1% vs 3.3%,）,30,内发生出血,2.96(1.96-4.48),p0.001,Ndrepepa G, et al. J Am Coll Cardiol.,2008;51(7,):690-7.,500.16.04.10,消化道出血显著增加,ACS,患者早、远期不良结局,消化道出血是,1,年死亡、缺血事件的,强独立预测因子,全因死亡,心源性,死亡,MI,复合缺血,终点,HR(95%CI),3.97(2.64-5.99),3.77(2.14-6.63),1.74(1.01-3.02),1.90(1.37-2.64),P,值,0.0001,0.0001,0.047,0.0001,Nikolsky E, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(14):1293-302.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P31,天*,HR(95%CI),死亡,P,值,0.5 1 2 4 8 16 32,0.001,0.001,0.001,0.12,0.001,0.001,0.001,0.001,0.001,0.001,0.001,31,天*,输血,0-1,天,2-7,天,8-30,天,31,天*,HR(95%CI),Mehran R, Pocock SJ, Stone GW, et al. Eur Heart J. 2009;30(12):1457-66,.,*随访至一年,在,ACUITY,（急性导管术和急诊介入治疗筛选策略）试验中，研究者收集,13819,例中危和高危急性冠脉综合征患者随机接受肝素和一种血小板糖蛋白,b/a,抑制剂双药治疗、比伐卢定和一种血小板糖蛋白,b/a,抑制剂双药治疗、或比伐卢定单药治疗,。,400.2015.013.009,500.16.04.13,出血还会显著降低,ACS,患者,抗,血小板治疗依从性,ACS,患者成功置入支架，接受,ASA+,普拉格雷,1,个月；,48.5%,为,ST,段抬高,ACS,患者，随访,1,个月期间,13.6%,患者发生出血,，,96%,的出血为内出血或滋扰性,出血，且,因滋扰性出血或内出血的停药率更高,。,Armero S, Bonello L, Berbis J, et al.,Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.,采用,Roys,出血分类及定义：,内出血,：血肿、,鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出血、血尿及呕血。,滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑,。,一项前瞻性多中心研究，纳入,396,例,ACS,患者，旨在考察,ACS,患者服用普拉格雷后因出血的停药情况，出血事件定义为严重出血、内出血、滋扰性出血,因滋扰性出血或,内出血停药,其他原因,停药,15.3,%,4,%,P=0.03,500.16.04.14,因,不依从或出血等因素中断,DAPT,可显著增加,MACE,风险达,50,%,与持续,DAPT治疗相比，因不依从,或出血,而中断DAPT治疗者的2年MACE,风险,增加,50%,(校正HR=1.50, P=0.004)；中断DAPT后,早期,风险最高,(0-7,天，,校正HR=7.04),。,医生建议停用,DAPT,因手术等暂停,DAPT,因不依从或出血中断,DAPT,持续,DAPT,Mehran R, Baber U, Steg P G, et al. The Lancet, 2013, 382(9906): 1714-22.,不同停药模式相应的,MACE,风险,MACE=,主要心脏事件,(,心脏死亡,/,确定及可能的支架内血栓,/,心梗,/,靶血管血运重建,),校正因素包括：年龄、性别、是否为急性冠脉综合征、地域、支架类型、置入支架数,PARIS,研究是 一项评估,PCI,术后停用氯吡格雷,+ASA,双抗治疗,(DAPT),模式与心血管风险相关性的前瞻性、观察性研究。研究包含三类,DAPT,停药模式,(,医生建议停药、因手术暂时停药、因不依从或出血所致计划外停药,),。术后,1,、,6,、,12,、,24,个月随访。,500.16.04.15,出血认知深化，促进抗栓治疗从研究设计到理念的演变,研究设计：安全性指标设定多种出血定义,研究终点：关注出血与治疗、临床结局的相关性,研,究,设计,：将,出血发生率列入观察,研究终点：新复合终点（临床净获益、临床净结局和四联复合终点等）,研究设计：侧重观察疗效增加,研究终点：复合缺血事件终点,临床研究设计更新,治疗理念变迁,减少出血已成为抗血小板治疗的主要任务,抗栓策略制订基于缺血与出血危险的权衡,意识到缺血和出血均可导致,PCI,、,ACS,、和,STEMI,的死亡,强调缺血事件 相对危险的降低,出血危害的认知不断深化,主要内容,缺血与,出血风险平衡是,ACS,患者,抗,血小板,治疗关键,出血,风险评估是制定,ACS,治疗决策的重要组成部分,优化抗,血小板,策略,，规避,ACS,患者出血,风险,2011,年,ESC,指南：首次推荐,CRUSADE,评分对,ACS,患者的出血风险进行评估,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054,指南推荐：采用,既定的风险评估工具进行预后及出血风险评估（如,GRACE,、,CRUSADE,）（,IB,）,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,500.16.04.18,2015,年,ESC,指南强调：出血风险评估是制定,ACS,治疗决策重要组成部分,Roffi M, et al. Eur Heart J. 201,6;37,267315.,指南推荐：,结合病史、症状、体征以及其他相关体检、,ECG,和实验室检查，给出基本诊断和初期缺血和出血危险分层（,I,A,）；,使用确定的风险评分进行预后评估（,I,B,）；,对接受冠脉造影的患者使用,CRUSADE,评分量化出血风险（,IIb,B,）,2015 ESC NSTE-ACS,指南,500.16.04.19,根据出血,风险制订治疗策略可降低,出血发生率,出血高危患者选择有效的治疗策略（比伐卢定,+,血管闭合装置）可降低出血,风险,Steven PM, et al.JAMA,2010,303(21):2156-2164,.,M,C,BC,B,低,危，,N=475,152,(,出血风险,1,%),M=,徒手按压，,C =,血,管,闭合装,置,，,B,=,比伐卢定,，,BC,=,比伐卢定,+,血管闭合装置,NCDR,注册研究中，纳入,2004,年,1,月到,2008,年,9,月间的,1,522,935,例行,PCI,术患者，按,PCI,前出血风险度进行分层,P,3%),500.16.04.20,CRUSADE,评分可有效的评估出血风险,http,:/,www.crusadebleedingscore.org/index.html,CRUSADE,出血评分计算器,400.2015.013.020,Subhenwal S ,Rach RG, Chen AY et al. Circulation. 2009;119(14):1873-82,.,500.16.04.21,CRUSADE,评分中高危以上患者，抗栓治疗出血风险显著增加,2,个抗栓药物者的大出血率（,%,）,极低危,（,1-20,）,中危,（,31-40,）,低危,（,21-30,）,高危,（,31-40,）,极高危,（,31-40,）,P30,，每,100,个,ACS,患者即有,7-11,例院内死亡,大出血者的院内死亡率（,%,）,极低危,（,1-20,）,中危,（,31-40,）,低危,（,21-30,）,高危,（,31-40,）,极高危,（,31-40,）,CRUSADE,出血评分,Subhenwal S ,Rach RG, Chen AY et al. Circulation. 2009;119;1873-1882.,500.16.04.23,临床上各种标准化,出血,定义汇总,不同临床研究中出血定义存在,差异，但颅内出血均被定义为大出血,Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J.2011;32(15):1854-64,.,分类,严重程度,标准,TIMI,大出血,小出血,不明显,颅内出血,。显性出血伴血红蛋白水平下降,5g/dL,或红细胞压积下降,15%,自发性肉眼血尿，自发性呕血。可观察到的出血伴红细胞水平下降,3g/dL,单红细胞压积下降,15%,失血程度未达到上述标准,GUSTO,重度,中度,轻度,致命性出血。,脑内出血,或严重影响血流动力学并需要治疗,需要输血的出血,其他出血但不需输血或未影响血流动力学,ACUITY,大出血,颅内,或眼内出血，穿刺部位出血并需要干预治疗，血肿直径,5cm,。血红蛋白水平下降,4g/dL,但无显性出血来源或血红蛋白水平下降,3g/dL,但伴显性出血来源，因出血而再手术，或输注血制品,PLATO,危及生命的大出血,其他大出血,小出血,致死性出血，,颅内出血,，心包内出血伴心包填塞,出血导致低血容量性休克或重度低血压并需升压药或外科手术，血红蛋白水平下降,5g/dL,，或需输注,4,单位红细胞,与临床明显的残疾相关的出血（例如眼内出血引起永久性视力丧失）,或出血致血红蛋白水平下降,32g/dL,，或需输注,2,单位血制品,出血,定义,多样性易混淆用药安全性及疗效评估,Rao SV, Eikelboom JA, Granger CB, et al. Eur Heart J. 2007;28(10):1193-204.,不同定义的出血，对于,ACS,患者,30,天死亡或,MI,的影响存在差异，可能混淆治疗方案有效性的评估,不同研究，大或严重出血发生率变异较大,(,范围,25%,、,HGB8 g/dl,的患者不考虑输血（,I,C,）,对,CABG,相关出血，可根据严重程度输血或静脉应用血管活性药物，必要时还可外科手术干预,500.16.04.34,注意点,1,：,出血后避免过早停用抗血小板药物，规避缺血风险,相比持续用药患者，出院后停用抗血小板药物显著增加,6,个月死亡、,MI,、卒中风险,Chan,MY, et al.,Am Heart J. 2010;160(6):1056-64,AT,：抗血小板治疗,纳入来自,PURSUIT, PARAGON-A, PARAGON-B, and,SYNERGY,四项随机对照试验中的住院期间发生出血的,ACS,患者（,n=,8582,），观察停用抗血小板药物和未停药患者第,6,个月时的临床结局。,14.3% vs. 7.8,%, P0.0001,7.8%,vs.,3.0%, P0.0001,500.16.04.35,注意点,2,：,血小板输注效果与抗栓药物种类有密切关系,Martin,AC, et al.,Eur J Anaesthesiol 2015;,32:1-7.,Hansson EC, et al.,Br J Anaesth.,2014;112(3,):570-5.,研究显示，在含有替格瑞洛或,ASA,（阳性对照）的健康捐献者全血中，输注血小板能有效恢复,ASA,导致的血小板聚集抑制，输注血小板,不能恢复,替格瑞洛导致的血小板聚集抑制作用。,检测分别来自,ASA,、,ASA+,氯吡格雷、,ASA+,替格瑞洛各处理组和健康对照人群在输注不同剂量血小板前后的血小板聚集力指标。结果提示血小板输注对恢复替格瑞洛的血小板抑制作用,显著弱于,氯吡格雷组。,体内外研究均显示，不同于氯吡格雷，血小板输注不能挽救替格瑞洛治疗导致的出血。,体外对照,研究显示,体内对照,研究显示,500.16.04.36,总,结,缺血,和出血风险平衡成为,ACS,患者抗血小板治疗的关注焦点,出血,风险评估是制定,ACS,患者,治疗,决策的重要,组成部分,权威指南推荐使用,CRUSADE,进行,出血,危险评估，权衡出血风险,优化,抗栓策略，规避,ACS,患者出血风险,合理,选择抗血小板,药物是预防,ACS,患者出血的,重要可控性措施,发生出血的,ACS,患者，,避免,过早停用抗血小板药物,血小板输注可有效补救氯吡格雷引起的出血,，而对替格瑞洛疗效不理想,