从传统化疗到靶向治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,从传统化疗到靶向治疗,1,近代肿瘤内科治疗的重要里程碑,20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤,20世纪50年代 环磷酰氨、氟尿嘧啶,20世纪70年代 顺铂、阿霉素,20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶 抑制剂,21世纪初 分子靶向治疗,2,传统化疗药物作用机制,氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构。,氟尿嘧啶：影响核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制剂）,紫杉类药物：作用于有丝分裂M期，干扰微管蛋白合成。,伊立替康、拓扑替康：拓扑异构酶抑制剂,3,传统化疗药物毒性详解,血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药物的“重点”打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。,毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。,肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。,生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。,导致不育的可能。,4,传统化疗的“定势思维”,乳腺癌：紫杉类，阿霉素,肺癌： 铂类(顺铂等)为基础两药联合,淋巴瘤：CHOP或同类方案,大肠癌：氟尿嘧啶为基础，搭配伊立替康、奥沙 利铂,5,临床肿瘤遗传异质性,虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。我们可以通过对不同部位的转移灶，甚至同一个肿块中证实。,6,临床肿瘤遗传异质性,幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的不同。【俄】伏尔泰,7,传统化疗的缺点,对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过）,毒副反应明显,肿瘤细胞的耐药,疗效提高不明显（目前处于平台期）,对某些类型肿瘤的治疗力不从心,8,分子靶向治疗的定义,分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或者药物进行治疗的手段。,细胞靶向这种治疗曾俗称“导弹治疗”， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。它也许只是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，主要攻击肿瘤细胞，对正常细胞影响非常小。,9,靶向药物的优点,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用,对肿瘤相关分子靶点的特异性作用,与化疗药物存在疗效互补,对耐药性细胞的杀伤作用,相对较低毒性，特别是血液毒性,不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD,“即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa,治疗指数提高（Thomas G Roberts,MGH）,10,靶向药物与化疗药物的协同作用,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞,杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞,清除微小残留病,11,靶向治疗研究已获得明显成果,Gleevec,格列卫,Norvatis,CML,GIST慢性粒细胞白血病，胃肠道基质瘤,Gefitinib,吉非替尼易瑞沙,AstraZenica,NSCLC,Erlotinib,厄罗替尼特罗凯,Genetech,Roche,NSCLC,Erbitux,爱必妥,ImClone,Merch,CRC,H/N,Herceptin,赫塞汀,Genetech,Roche,Breast,Bevacezumab,贝伐单抗,Roche,CRC,lung,Sorafenib,索拉非尼,Bayer,RCC,Sunitinib,舒尼替尼,Pfeizer,RCC,GIST,12,许多新的分子靶向药物仍在开发研究中,13,靶向治疗药物取得的成功,若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效,吉非替尼、厄罗替尼 NSCLC铂类化疗失败,索拉非尼、舒尼替尼 肾癌,耐药 GIST,格列卫 CML,GIST,赫塞汀 Her2(+) 的乳腺癌,爱必妥 化疗耐药大肠癌,厄罗替尼 胰腺癌,14,靶向治疗药物取得的成功,并用化疗（放疗），提高疗效,西妥昔单抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC),贝伐单抗 IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC),赫塞汀 紫杉,长春瑞滨,希罗达(Breast),美罗华 CHOP/R-CHOP(NHL),15,靶向治疗药物存在的问题,（1）整体效率不高,吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209),IDEAL2 RR 11.8%(n=216),厄罗替尼 phase RR 15.8%(n=57),厄罗替尼 BR21 RR 9%(n=488),吉非替尼 ISEL RR 6.5%,(非亚),(n=1305),RR 12.0%,(亚),(n=342),全组：无Survival Benefit,只有10%左右病人取得客观反应,16,靶向治疗药物存在的问题,(2)有效期不长,需持续不断用药，停药复发进展,Gleevec for CML通常有效期较长，停药复发,for GIST，一般10-14个月后失效,肿瘤细胞基因突变,信号传导旁路 不再受抑制,所有靶向药物 缓解时间有限,17,靶向治疗药物存在的问题,（3）价格昂贵,临床前及临床开发研究成本高昂,IRESSA TARCEVA HERCEPTIN,ERBITUX AVASTIN,每月2-10万,18,靶向治疗药物存在的问题,（4）毒性,.靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞,.生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道具有正 常功能,皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状， 肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等,.需要时间积累资料，确定其安全性,19,靶向治疗药物存在的问题,每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。,不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部,大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白,分子靶向治疗超前于分子分型诊断,多靶点联合阻断是靶向治疗的发展方向。,20,分子靶向治疗临床实效（）,改善疗效，提高治愈率，挽救更多的生命。,代表药物：格列卫、美罗华、赫塞汀。,21,STI-571 格列卫,P,P,P,P,P,P,核,酪氨酸激酶,受体作用机制,22,STI-571 格列卫作用机制,配体结合部位,与ATP结合部位,酪氨酸激酶,接触反应区,ATP,P,Glivec,23,格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病,N1027,慢性期532例,(干扰素治疗失败),400mg/天,加速期235例,400600mg/天,急变期260例,400600mg/天,24,结 果,慢性期 加速期 急变期,血液学缓解率,完全血液学缓解率,退回慢性期,细胞遗传学缓解率,完全缓解,部分缓解,88%(84.9-90.6),88,-,49,(45.1-53.8),30,19,63%(56.5-69.2),28,24,21%(16.2-27.1),14,7,26%(20.9-31.9),4,19,13.5(9.6-18.2),5,8.5%,25,胃肠间质肿瘤的治疗,占胃肠原发肿瘤1,超过30是恶性的（即转移性或浸润性）,对常规化疗和放疗抗拒,能进行手术切除的病人占很小一部分,特异的表达c-kit,26,胃肠间质肿瘤的期临床研究,147例不能切除或,转移的c-kit+患者,400mg/天,进展,600mg/天,600mg/天,进展,出组,27,结果,45,40,35,30,25,20,15,10,5,病人,40,19,13,9,12,6,PR SD PD UNK,部分缓解,病变稳定,不确定性的PR,肿瘤消退26-49,其它SD,病变进展,不祥,28,Rituximab抗CD20单克隆抗体,可与CD20特异结,合的鼠源可变区,人源恒定区,人源IgG1的Fc片断,29,Rituximab的作用机制,ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡,CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡,与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用,30,Rituximab单药治疗复发难治的低度恶性/滤泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间,CR PR OS,随访时间 有效时间 TTP,102-05 ,期 375mg/m2/w4 166 6 42 48 36 11.2 NR,102-08R 期 375mg/m2/w4 57 11 30 40 NR 16.3 17.8,（复治）,M39002 期 375mg/m2/w4 70 3 43 46 18 11 NR,SAKK 35/98 375mg/m2/w4 128 NR NR 46 NR NR NR,St.Barth. 375mg/m2/w4 48 0 21 21 NR 6 NR,IDEC-C2B8-2 375mg/m2/w4 61 23 38 61 NR NR 8.1,31,Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间,CR PR OS,随访时间 有效时间 TTP,Jaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NR,SWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NR,M39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NR,Gregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NR,M39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR,32,Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗,单药治疗有效率3137,有效病人中位缓解时间8个月,与CHOP联合有效率8694,不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30,33,联合Rituximab治疗侵袭性NHL,研究 方案 N 有效率% 中位持续时间,CR PR OS,随访时间 有效时间 TTP,102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NR,LNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NR,NCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NR,NCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85,UHZ 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR,初治,复发难治,34,分子靶向治疗临床实效（二）,为临床治疗带来新的治疗理念,代表：非小细胞肺癌综合治疗,35,10年前我们是这样治疗NSCLS的,一线治疗：EP方案、CAV方案。,二线治疗：MVP方案、MIC方案。,36,5年前我们是这样治疗NSCLC的,一线治疗（使用铂类药物为基础，两药联合）：TP方案、GP方案、NP方案,二线治疗（单药治疗）：多西他赛。,37,今天我们是这样治疗NSCLC的（一线治疗）,特征,对策,EGFR突变,EGFR-TKIs,腺癌，无咯血,双药+Avastin,腺癌(脑转移，咯血),力比泰+铂,EGFR野生型，IHC阳性，鳞癌,爱必妥+双药,EGFR野生型，IHC阴性,双药或双药+TKI,一线化疗获得DCR,维持治疗,38,今天我们是这样治疗NSCLC的（二线治疗与维持治疗）,对于一线治疗得到控制的病人，如果一般状态较好可以考虑维持治疗，否则应该给予最佳的支持治疗，或者中医中药，生物免疫治疗。,如果需要维持治疗，也应该根据病理类型，性别，吸烟状态分别选择维持治疗药物。,如果有条件首先检测EGFR是否突变和基因是否扩增？,有突变和基因扩增的首选EGFR-TKI治疗，,39,今天我们是这样治疗NSCLS的（二线治疗与维持治疗）,没有突变和基因扩增的，鳞癌首选键择做维持治疗，其次多西他赛；,腺癌首选培美曲赛，其次多西他赛。,没有条件检测EGFR突变和基因扩增状态的，如果病人不吸烟，女性，也可以先选靶向药物治疗，无效者再改用化疗。,40,21世纪是个体化治疗的世纪21世纪是分子靶向治疗的世纪,41,