TH17细胞的研究进展与类风湿关节炎发生

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,3/9/2012,#,TH17,细胞的研究进展与类风湿关节炎发生的关系,1,2,一,Th17,是由,TH0,细胞在,IL,-,6,和,IL,-,23,的刺激下分化而成的辅助性,T,细胞，主要分泌,IL-17 , IL-21 , IL-23,等促炎症因子。,TH17,细胞在自身免疫中起重要的作用。,类风湿性关节炎是一种以慢性,进行性,侵袭性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病。,3,二,类风湿性关节炎，如果不经过正规治疗，病情会逐渐发展，最终导致关节畸形,功能丧失,近年来对,RA,的治疗有了许多新方法，如生物制剂治疗，造血干细胞移植，基因治疗等，但是仍然没有一种方法能治愈,RA,。,Th17,细胞是最近发现的不同于,Th1,和,Th2,的,CD4+T,细胞的新亚群，它可以分泌,IL-17,，,IL-6,等促炎因子 最近的研究发现,Th17,与,RA,的发生有密切关系，以,Th17,作为靶点也许为治愈,RA,提供了一个新的思路,4,5,10,15,100,67%,50%,80,50,40%,Makisara,等人调查发现随着病程的延长，,RA,患者的工作能力逐渐下降,注释：,Makisar a GL, Makisara P. Prognosis of functional capacityand work capacity in rheumatoid arthritis.,5,三,平均病程为,5,年的患者，有,40%,丧失工作能力；,病程为,10,年的患者，有,50%,的患者停止工作；,而病程超过,15,年的患者中，有,67%,的患者丧失工作能力,6,TH17,细胞的分化,7,TH17,对,RA,发病机制的影响,最初的研究认为,RA,是由,Th1,介导的自身免疫病，但是在小鼠模型中，通过中和,IFN-,，小鼠的关节炎并没有减轻而是加重了 而最新的研究证实，,RA,的发生与,Th17,的分化有密切的关系,8,IL-17,是,Th17,产生的最重要的细胞因子，,IL-17,是一种强有力的炎症细胞因子，可以诱导多种促炎因子的产生，比如,IL-6,，,TNF-,，,IL-1 ,等，这些炎症因子都可以导致组织的炎症 在,RA,患者的血清和关节液中都可以发现,IL-17,的量相对于骨关节炎明显的增加了,IL-17,还可以诱导一系列趋化因子产生，导致,T,细胞,B,细胞 单核细胞和中性粒细胞在患病关节中的募集。 金属蛋白酶，一氧化氮和,RANK/RANKL,受体活化剂，在软骨和成骨细胞中都可以被,IL-17,上调，从而导致骨和关节软骨的损伤，促进,RA,的发生。,9,IL-21,能增强,Th17,的发育，研究发现,IL-21,在,RA,患者的血清和关节液中量也是增加的，,IL-21,受体高表达于外周血和关节液中的淋巴细胞，同样也表达于,RA,患者关节液中的成纤维细胞和巨噬细胞在,CIA,（胶原诱发性关节炎）和鼠抗原诱导型关节炎模型中，对,IL-21R,的阻断可以显著的减少疾病的严重程,IL-22,和,IL-22R,在,RA,患者的关节液中表达是增加的，但是它们对关节中细胞的效应还不太清楚，也许降低,IL-22/IL-22R,的表达有助于,RA,的治疗,10,IL-23,与,RA,的发生也有关,IL-23 p19,亚基缺陷的小鼠在,CIA,中的发病程度明显减轻，在,RA,病人的血清和关节液中，,IL-23,的表达显著提高，并且滑液成纤维细胞会高表达,IL-23 p19,亚基,.,如果能有效阻断,Th17,对,RA,患者的致病作用，找到针对于,Th17,有效的靶点，或许能缓解,RA,的发展甚至治愈,RA,11,治疗,（一） 在小鼠模型中，使用,IL-6,受体抗体可以降低关节炎的严重性,IL-6,的水平在,RA,病人的关节液和血浆中都是明显上升的，并且与病情的变化有关,IL-6,在,Th17,细胞的分化和在,RA,中的关键作用，都使得它成为一个治疗,RA,的靶点。,12,治疗,（二）抗,IL-12 /,IL-23,治疗,病人有,75%,病情得到了改 善,对,RA,病人的效应还不能确定，这可能是因为,Ustekinumab,同时对,IL-23,和,IL-12,起作用，而不是单独对,IL-23,发挥作用，,RA,可能跟,Th1,和,Th17,都有关系，而且对于不同的病人主要的致病,Th,亚群可能并不一样，所以,Ustekinumab,对于,RA,的治疗来说特异性还不够,（三）抗,IL-17,治疗,营养元素,抑制,TH17,分化过程中的的关键转录因子等方法,.,13,