胺碘酮应用指南解读

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,可达龙,用科学挽救生命,盐,酸,胺,碘,酮,胺碘酮应用指南解读,1. 简史,(1) 胺碘酮(,amiodarone,AM),于1962年在,Belgium(,Labqz,1nc),合成,(2) 60,年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛,(,Vasteseager,Metal,Acta,Cardiol,Belg,. 1967:22:483-500),(3) 70,年代,Rosenbaum,把它引入抗心律失常治疗(欧美、南非),(4) 1985年美国,FDA,通过用于危及生命的,VT/VF，,也用于,AF,2. 早期药理学和药代动力学的认识,80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学,(1) 延长心肌细胞动作电位，包括旁道，具奎尼丁样作用,(2) 具,受体阻滞作用,(3) 抑制心肌收缩力低于其他,AAD,(4),除抑制,SAN、AVN,活性外，无其他电生理毒性,(5) 600,mg/d，10,天后摄取量与排量相等,(6) 脂肪、肌肉含量1030倍于血浆量,(7) 血浓度与抗心律失常活性无相关性,3. 为何现在要制订应用指南,(1) 90年代后,AM,使用全球性增长,到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24.1,其中欧洲占34.5,北美占32.8,拉丁美洲占73.8,亚洲国家占的比例较小,(2),AM,使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速,(3) 其有效性和安全性有了循证医学证据,因此有必要规范它的使用方法、指征,(,Connol,ST Circulation 1999: 100:2025-2034),4. 药动学特征(1),正确使用,AM，,必需了解它的药动学,(1) 脂溶性，口服吸收不完全(30%50%),(2) 被组织广泛摄取，但个体差别甚大,(3) 清除半衰期,静注从血液中消失很快，分布到组织(不是真正的,T 1/2),口服真正的清除半衰期60天以上,药动学特征(2),(4) 达到组织稳态浓度，需有较长的负荷期(达数周以上),(5) 600,mg/d1200mg/d,口服负荷12周，不一定能见到预,期治疗效果，不代表远期无效,(6) 负荷量越大，起效越快,(7) 血浓度测定并不能预示临床治疗效果,药动学特征(3),(8),AM,活性代谢产物去乙基胺碘酮(,DEA),长期应用，,DEA,血浓度可超过母药,(9) 血浆浓度(,AM),超过2.5,mg/L，,则毒性危险,(10) 室速、室上速远期治疗的最佳维持量200400,mg/d,个别病例100,mg/d,也能有效,(11),AM,通过肾脏途径排出很小，肾功能不全者应用安全，,AM,及,EAD,不能经透析排出,5.,AM,急性电生理作用 (动作电位 1),(1) 降低,Vmax,(2),表现浓度、频率、电压依赖,(3) 对静息膜电位无影响,(4) 对,APD,影响，分歧意见较多,基本不影响,QT,间期,(5) 可抑制慢反应细胞活性,AM,急性电生理作用(离子通道 2),(1) 抑制,INa,0.17.3,M,，IC,50,3.6,M,钠通道从失活状态恢复延迟,使用依赖阻滞,膜电位降低，,I,Na,抑制加强(电压依赖阻滞),(2) 抑制,I,Ca,-L,13,M,失活态阻滞强于静息态,使用依赖,3,H,Nitrendipine,证明,AM,的,IC500.25,M,(,竞争抑制,),(3) 抑制外向电流,AM 10,M,抑制,I,ks, AM,也能抑制,I,kr,(5,M,),对,I,to,的抑制作用尚不清楚,AM 1020,M,抑制,I,k1,的内向、外向成分分别14,(-120,mV)、12(-50mV),抑制,I,K,.,Na,0.1-10,M,， IC50 1,M,有助于治疗急性心肌缺血、洋地黄过量、快速,心律失常, 抑制,I,KACh,IC502,M,，,有助于中止,AF,AM,的急性电生理作用(特征3),(1) 抑制内向,I,Na,、,I,Ca,-L,呈电压、使用依赖,抑制心肌细胞兴奋性(自律,),和传导性,(2),对,I,ks,、,I,kr,、,I,KACh,、,I,KNa,都有抑制作用,抑制,I,k1,的浓度较大,抑制,I,to,的作用尚不清楚,(3) 急性,AM,对,APD,影响不定的原因,AM,对内向电流的抑制使,APD,缩短,AM,对外向电流抑制使,APD,延长,AM,浓度不同、实验动物不同、心肌组织不同、,实验条件不同，对内向外向电流有区别,6.,AM,慢性电生理作用(动作电位 1), 对房、室、,SAN、AVN、,浦氏纤维的,APD,均延长，,相应的,REP,也延长, 慢性口服的,I,类作用有较大的分歧意见,以,Singh,和,Gallagher,二组学者意见，对,Vmax,无影响,以,Mason,等学者意见，,Vmax,表现使用抑制,一般认为对,Vmax,无影响，在高组织浓度时,Vmax,轻,度抑制(18%),APD,延长的频率依赖与其他,III,类药物不同,AM,表现,APD,延长，频率依赖呈“钟”形,或随频率增加(0.13.3,HZ),呈线性延长,I,kr,阻滞剂,APD,呈反转使用依赖,AM,慢性电生理作用(离子流 2),AM 80100mg /kg/d 7,天4周,I,Ca,-L,电流密度 1362,I,kr,电流密度 61,I,ks,电流密度 45,I,to,电流密度 2344,I,k1,电流密度 44,因此慢性,AM,作用突出表现,APD,延长,AM,慢性电生理作用(特征 3),有似,心脏甲减样反应,APD,延长,I,ks,抑制,心动过缓,受体密度,心脏,ATP,酶活性,Na/K ATP,酶活性,7.,AM,慢性作用机制,(1) 长期服用,AM,者，,Kv1.5,的,mRNA,明显降低(41%),(2),Kv1.5,通道的基因表达，受,AM,的慢性作用而下调,(3) 分子生物学研究表明，在,AM,的慢性作用下，,Kv,家,族通道结构和功能已不同于原来的通道,(4),AM,的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达,(5) 正常钾通道的表达需,T3,介导,AM,在细胞或亚细胞水平上拮抗了,T3,AM,拮抗,T3,经下列三途径：, 抑制,T3、T4,进入细胞内, 抑制,T4,转成,T3,抑制,T3,与核受体结合,(7) 实际上,AM,抑制了,T3,对钾通道基因的正常表达,8.,AM,代谢产物,DEA,作用,(1) 长期应用,AM，,它的代谢产物,DEA,可在心肌积聚,(2),AM,对,Vmax,的慢性影响有较大的差别与,AM,和,DEA,在,心脏积聚有关,高积聚(,AM 55104,g/g,，DEA 5666,g/g,)，,明显,抑制,Vmax,和传导速度,低积聚(,AM 415,g/g,，DEA 13,g/g,),可,忽略,I,类,作用,(3),AM、DEA,积聚高低反映了不同物种的药动学差别,(4) 据放射配体结合研究，,DEA,与钠通道结合能力与,AM,相,似，但钙通道结合能力只及,AM,的1/10,(5),DEA,的急性灌注试验，不延长心室肌的,APD,延长，浦,氏纤维的,APD,略有缩短，,SAN,活性有,DEA,的单次静注增宽,QRS,波，比,AM,强2.6倍,可见在评价,AM,慢性作用时，还有,DEA,参与，增加了复,杂性,9. 哪些心律失常病人适合选用,AM,(1) 危及生命的室性心律失常(,FDA,批准), 此类心律失常指室颤(,VF),和血液动力学不稳定室速(,VT),尤其适用于：,. 急性或陈旧性心肌梗死者,.,左室功能不全或慢性充血性心衰者,. 心梗或心肌病猝死高危不能植,入,ICD,者,.植入,ICD,频发电击者,(2) 房颤复律或维持窦律(未经,FDA,批准)，但共识为适应证，,用于：,器质性心脏病,AF,尤其心梗、心衰阵发性,AF,既往史无器质性心脏病，但,AF,其他药物不能控制或,不能耐受,(3) 非持续性室速或频发室早者，限用于：,左心功能不全，,EF2000,mg/d,者，低血压多见,(4) 通常静脉用药维持34天，不能口服者也有维持,36周,(5) 药液浓度2,mg/ml(5%,葡萄糖液)者宜选用大静脉，,以免发生静脉炎(发生率1,周者 改口服400,mg/d,二周后200,mg/d,720mg/d1,周者 改口服600,mg/d,二周后200,mg/d,(2),口服生物利用度3050、静脉生物利用度70,因此静脉负荷比口服负荷有效,(3) 长期口服,AM,者，有心律失常复发，也可静脉再负荷,(监测,QT,不延长者提示心肌内积蓄量不足),13.,AM,转复,AF,(1) 转复48,h,内,AF,先给静脉负荷150300,mg,静注，20,mg/kg 24h,静滴, 600,mg/d,一周，400,mg/d,一周，200,mg/d,维持窦律, 有效转复律可达5595,(2) 超过48,h AF,转复,华发令抗凝，,INR 2.03.0,600mg/d,一周，400,mg/d,一周，200,mg/d,维持,不能转复者电复律,14.,AMI,中,AM,的应用,(1) 持续性单形性,VT，,不伴心绞痛、肺水肿、低血压,AM 150mg iv/10min (,或5,mg/kg)，1015min,可重复,150,mg，,随后1,mg/min 6h,静滴(360,mg)，0.5mg/min,静滴18,h(540mg)，24h,控制在2.2克以内(,I、B),(2),持续性,AF/AFL,伴血液动力学障碍或进行性缺血表现,电复律不能转复,电复律后,AF/AFL,复发,AM,按以上剂量静注后口服 (,I、C),15. 心衰中,AM,的应用,(1) 器质性心脏病，尤其左心功能不全，有过,VT/VF,者,无条件植入,ICD，,应用,AM,作二级预防,推荐应用,AM,理由：,. 2年内减少心律失常事件60,. 负性肌力作用最小,. 促心律失常发生率最低,. 按经验应用,AM，,优于其他电生理指导下应用,AAD,(2) 心衰,SCD,一级预防(,SCD,HeFT,),应选,ICD, AM,不能降低猝死率，也不增加死亡率,(3) 心衰心律失常机制,HF,者室律失常常见，死于,SCD,占50左右,HF,者,Ito、,I,kr,、,I,ks,、,I,Ca,-L,降低，复极时间延长,HF,者,Na/Ca,交换活性，,Ik1，,受体反应,，,三者促成,DAD, DAD,触发活性构成,HF VT/VF,的主要机制，,AM,治疗,有利于抑制,DAD,活性,16. 室性心律失常,AM,应用,(1) 室速易复发者，或,VF,未植入,ICD,者，需用,AM,防治,(2),AM,起始8001600,mg/d,分次到总负荷10克,(3) 长期应用200300,mg/d,维持,(4) 高危者可与,阻滞剂合用,17.,AM,在,AAD,中特殊地位,(1),AM,延长复极时间，但不同于其他,III,类药物,即使,QT,显著延长，几乎不发生,TdP,使用不需监测,QT,间期,(2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但无,I,类药物的促心,律失常作用,(3) 具,受体阻滞，但没有受体阻滞的不良反应，,受体阻滞相对较弱,(4) 有钙通道阻滞，但不带负性肌力作用，能用于心衰,(5) 按经验给药，无需电生理试验或,Holter,指导,18.,AM,应用绝对禁忌症,(1) 甲亢,(2),肝硬化或其他严重肝脏疾病,(3) 弥漫性肺纤维化,(4) 以前应用过有严重不良反应,19. 不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300,mg/d，,年发生率1%,(2) 表现咳嗽、气短、肺间质纤维浸润，肺弥散功能,(3) 停药，有的病例可用皮质醇,(4) 多数病例可逆,不良反应甲状腺毒性(2),(1) 最常见，长期服药者10，甲减比甲亢多24倍,治疗第一年甲减6、甲亢0.9,200,mg/,片内含碘74.4,mg,(2),甲减诊断,T4、rT3、T3、TSH ,甲亢诊断,T3 、TSH ，,沿海地区较内地少,(3),甲亢停,AM，,甲减可不停,AM，,用甲状腺素替代,(4) 停,AM2-3,个月，甲状腺功能可恢复,+,临床症状,不良反应肝毒性(3),(1) 转氨酶(,AST),升高，年发生率0.6,(2) 很少有自觉症状，每6个月查一次肝功能,(3),AST,高出正常3倍应停药，除非有危及生命的,心律失常,不良反应神经毒性(4),(1) 表现：共济失调、感觉异常、震颤，外周,N,疾病所致,(2) 剂量降低时减轻,(3) 年发生率0.3,(4) 视神经病变，视神经炎可致失明，期间关系还不清楚，,应停药,不良反应皮肤毒性(5),(1) 日光过敏性皮炎常见，应免日晒,(2) 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,20. 心脏不良反应,(1),TdP,：,有报告在极度,QT,间期延长时，,TdP,发生率0.5%,但有二个大型临床报告，无,TdP,的发生,AM,服用过程中发生,TdP,，,要检查诱因,(2) 心衰者都能接受,AM,治疗，仅有个别报告静注抑制左,室收缩功能,(3) 引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，但心动过缓要,求停药占2.4,(4),AM,可引起除颤阈值升高,可见,AM,的心脏毒性比其他,AAD,小,服用,AM,前常规检查指标,1. 肝功能检查,2.,甲状腺功能,3.,X,线胸片、肺功能,4.,ECG,服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,21.,AM,与,药物相互作用,AM,抑制经,P450,途径代谢的药物，包括,(1) 抑制,CYP 2C9，,降低,Warfarin,代谢,(2) 抑制,CYP2D6，,降低,BBs,代谢,(3) 抑制,CYP3A4，,降低,Cyclosporine,和,CCBs,代谢,(4) 抑制地高辛肾脏排出，抑制,P,糖蛋白膜转移系统,因此服用,AM,要注意干扰其他药物的代谢,22. 总结,(1) 因为,AM,在抗心律失常上有效性和安全性，是目前应,用最广的,AAD,(2),它的价值在于能安全地用各种器质性心脏病，尤其心,梗和心功能不全者,(3) 抗心律失常定位于房颤复律和窦律维持，室速/室颤的,防治和二级预防,(4),AM,有,一定的心外副作用，在长期应用中应加强随访,(5),应阅读指南细则,