安维汀应用疗程的探讨

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,河南省肿瘤医院内三科主任,博导,享受国务院政府特殊津贴专家,中华医学会肿瘤专业委员会中青年委员,中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员,罗素霞,教授,上午场,mCRC,讲者,上午场,mCRC,讲者,谢丛华教授,武汉大学中南医院放化疗科主任,湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委,湖北省抗癌协会胃肠专业委员会委员,安 维 汀 应 用 疗 程 的 探 讨,罗 素 霞,河南省肿瘤医,院,2011,，,6,，,19,各,种靶向治疗药物在中国上市时间,制定疗程时，需着重考虑的因素,治疗靶点的表达和抑制状态,与疗程有关的临床数据,耐受,性,VEGF,是唯一一种,表达于整个肿瘤生命周期的促血管生成因子,使用贝伐珠单抗持续抑制,VEGF,直至疾病进展，是一种合理的治疗策略,Folkman,. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005;,Relf, et al. Cancer Res 1997,Hanrahan, et al. J,Pathol,2003;,Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997,VEGF,VEGF,bFGFTGF,b,-1,VEGF,bFGFTGF,b,-1PIGF,VEGF,bFGFTGF,b,-1PIGFPD-ECGF,VEGF,bFGFTGF,b,-1PIGFPD-ECGF,多效生长因子,VEGF,对肿瘤血管的作用,VEGF,抑制剂对肿瘤血管的作用,-,使存活血管更接近于正常血管,VEGF,抑制剂对肿瘤的多重作用,1. VEGF,驱动肿瘤血管生成的芽生,1.,阻断,VEGF,驱动的血管生成芽生,2. VEGF,是肿瘤血管的存活因子,2.,破坏现存的依赖,VEGF,的血管,3.,过量的,VEGF,驱动血管的异常表型形成,3.,使存活的不依赖,VEGF,的血管正常化,-,血管通透性下降，血流增加，药物输送增加,-,组织氧分压上升，放射敏感性增高,Angiogenesis,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生血管的再生,Yuan F et al Proc,Natl,Acad,Sci,USA 1996;93:1476570. 2. Willett CG et al Nat Med 2004;10:1457. 3.Lee CG et al Cancer Res 2000;60:,556570. 4.Gerber HP, Ferrara N. Cancer Res 2005;65:67180. 5.Borgstrm P et al Cancer Res 1996;56:40329. 6.Borgstrm P et al Prostate 1998;35:110.,7.Jain RK. Nat Med 2001;7:9879. 8.Jain RK. Science 2005;307:5862. 9. Warren RS et al J,Clin,Invest 1995;95:178997.,维持正常的且具功能,的血管结构,有效改善药物的运输能力,抑制肿瘤生长和转移,安维汀抗,VEGF,的作用,临床前研究的数据提示,:,持续抑制,VEGF,可提供最大的获益,持续抗,VEGF,治疗可延长移植瘤小鼠的生存期,仍处于研究中的动物比例,(%),100,80,60,40,20,0,01020304050607080,时间,(,天,),抗,VEGF,对照,抗,VEGF x3,周,抗,VEGF EOS,采用,SW620,结肠癌细胞系的动物实验,EOS =,直至研究结束,Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,抗,VEGF,可增强细胞毒化疗的疗效,抗,VEGF,可显著延缓残余肿瘤的再生,联合较长期的抗,VEGF,治疗，可显著改善,OS,平均肿瘤体积,(mm,3,),1,600,1,400,1,200,1,000,800,600,400,200,0,020406080100,时间,(,天,),仍处于研究的动物比例,(%),100,80,60,40,20,0,020406080,时间,(,天,),对照,紫杉醇,紫杉醇,+,抗,VEGFx3,周,紫杉醇,+,抗,VEGFx7,周,对照,紫杉醇,紫杉醇,+,抗,VEGFx3,周,x7 weeks,Bagri, et al. Clin Cancer Res 2010,采用,MDA-MB-231,乳腺癌细胞系的动物实验,临床前研究的数据提示,:,持续抑制,VEGF,可提供最大的获益,安维汀,持续,应用,至,PD,或无法耐受,患者生存获益显著,1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2.,Saltz, et al. JCO 2008,AVF2107g,1,贝伐珠单抗,+ IFL(n=402),安慰剂,+ IFL(n=411),R,既往无治疗史的,mCRC,(n=813),XELOX +,安慰剂,(n=350),FOLFOX4 +,安慰剂,(n=351),FOLFOX4 +,贝伐珠单抗,(n=349),XELOX (n=317),FOLFOX4,(n=317),XELOX +,贝伐珠单抗,(n=350),NO16966,2,疗程,PFS,AVF2107g,1,时间,(,月,),+2.9,+4.4,NO16966*,2,疗程,PFS,+1.4,024681012,024681012,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,时间,(,月,),1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2.,Saltz, et al. JCO 2008,*,尽管研究方案允许持续治疗直至疾病进展，但在贝伐珠单抗和安慰剂组中，仅分别有,29%,和,47%,的患者持续治疗直至疾病进展,0,安维汀应用时间越长，,PFS,获益越显著,NO16966:,进展前持续治疗患者,PFS,更优,Saltz, et al. JCO,2008,9.4,8.0,PFS estimate,XELOX/FOLFOX4 + Avastin513 events,XELOX/FOLFOX4 + placebo547 events,7.9,10.4,XELOX/FOLFOX4 + Avastin264 events,XELOX/FOLFOX4 + placebo368 events,PFS (General),主要终点,PFS (on-treatment),次要终点,Months,HR=0.83,p=0.0023,HR=0.63 p0.0001,Months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,持续,安维汀,治疗直至,PD,最大程度使患者获益,即使使用,6,个月也有显著获益,NO16966,：计划中的二级分析（针对“持续治疗组患者”的,PFS,）,安慰剂,+ XELOX/ FOLFOX4,贝伐珠单抗,+ XELOX/ FOLFOX4,中位,PFS,月,7.9,10.4,HR (97.5% CI),0.63 (0.520.75),p0.0001,Saltz, et al. JCO 2008,无进展生存率,1.0,05101520,无进展生存期（月）,被纳入持续治疗组分析的患者，仅包括“持续接受研究方案规定的治疗，并在疾病进展前,28,天内用完最后一剂治疗药物的患者”,0.8,0.6,0.4,0.2,0,6,个月,持续治疗组,HR=0.63,PFS 10.4 vs 7.9,个月,p0.0001,ITT,人群,HR=0.83,PFS 9.4 vs 8.0,个月,p=0.0023,安维汀一线治疗,mCRC,的维持治疗模式,:,III,期研究,MACRO,mCRC,一线治疗,III,期研究,MACRO: XELOX + A,vs,XELOX,A,A,J.,Tabernero,et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),A,组,:,XELOX,+,Avastin,q3w,直到,PD,(n=239),RANDOMIZE,既往未曾治疗的转移性结直肠癌,Avastin,q3w,直到,PD,B,组,XELOX,+,Avastin,q3w,x 6,周期,(n=241),主要终点,: PFS,非劣效性,次要终点：,OS, ORR,和安全性,MACRO,研究,:,疗效,疗效,A,组,(n=239),B,组,(n=241),p,值,HR/OR (95% CI),mPFS,月,11.0,10.3,0.59,HR: 1.07 (0.84-1.36),mOS,月,25.3,20.7,0.63,HR: 1.07 (0.81-1.41),ORR, %,60,57,0.51,OR: 1.13 (0.79-1.63),M1,切除, %,10,8.3,0.51,OR: 1.23 (0.66- 2.32),J.,Tabernero,et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),MACRO,研究：,安全性,不良事件, %,A,组,(n=239),B,组,(n=241),级腹泻,11,13,手足综合症,12,6,神经毒性,24,7,J.,Tabernero,et al. ASCO 2010 (abstract no.3501),分析与解读：,MACRO,研究,国际上关于转移性结直肠癌一线治疗一旦达到最大缓解后，治疗疗程和方案依然有争议。,MACRO,研究初步探讨了这样一个问题。其研究结果表明：,mCRC,一线治疗中,XELOX+,安维汀诱导治疗后继以安维汀单药维持治疗至进展，疗效上有不劣于,XELOX,安维汀持续治疗至进展的趋势，且毒性作用减轻。,MACRO,研究首次给了这样的启示，即,标准治疗后（,XELOX,安维汀）安维汀单药维持治疗可以是,mCRC,一线的有效治疗方法。,但,转移性结直肠癌一线治疗中，,标准,治疗后安维汀维持问题依旧需要进一步研究。,出现,PD,后,持续安维汀治疗,获益更大,?,BRiTE,试验：旨在验证,PD,后，持续安维,汀,治疗仍有疗效”,Grothey, et al.,JCO,2008,出现疾病进展后，不给予治疗,(n=253),出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗,(n=642),既往去治疗史、不可切除的,mCRC,(n=1,953),出现疾病进展后，不给予贝伐珠单抗治疗,(n=531),贝伐珠单抗,+,临床医生自行选择的化疗,PD,(n=1,426),*非随机化、观察性试验,BRiTE*,总生存期,(,月,),12.6,19.9,31.8,出现疾病疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗,HR=0.48; 95% CI: 0.410.57,05101520253035,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,总生存率,p0.001,出现疾病进展后的治疗,出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗,(n=642),出现疾病进展后，不给予贝伐珠单抗治疗,(n=531),出现疾病进展后，不给予治疗,(n=253),出现首次进展后，持续贝伐珠单抗治疗可显著延长,OS,（自开始一线治疗至死亡的时间）,BRiTE*,Grothey, et al.,JCO,2008,BRiTE,试验：旨在验证,PD,后，持续安维,汀,治疗仍有疗效”,ARIES,试验证实了,BRiTE,试验的结果,出现疾病进展后，给予化疗,2,个月或不给予治疗,(n=282),出现疾病进展后，给予贝伐珠单抗,+,化疗,2,个月,(n=408),既往无治疗史、 不可切除的,mCRC,(n=1,548),出现疾病进展后，给予化疗,2,个月,(n=336),*非随机化、观察性试验,出现疾病后的,2,个月，仍有,1,026,例患者存活,贝伐珠单抗,+,化疗,PD (n=1,113,),ARIES*,www.clinicaltrials.gov,(NCT00388206),ARIES,研究：进展后安维汀继续治疗可以延长生存,Cohn, et al. ASCO 2010 (abstract no. 3596),进展后安维汀继续治疗组,(n=408),进展后不含安维汀治疗组,(n=336),7.5,14.1,HR=0.52 (95% CI: 0.420.63),p0.001,进展后生存概率,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,5,20,25,30,0,10,15,Months,OS,治疗方案的耐受性是一种决定疗程的关键因素,贝伐珠单抗的耐受性已在众多的患者中获得良好描述,在全球范围内，超过,10,00,000,例患者的使用经验,1,多项研究的数据均证实了持续贝伐珠单抗治疗的耐受性,mCRC,: ML18147,、,MACRO,卵巢癌一线治疗：,GOG-0218,1. Summary Bridging Report to EMEA, April 2010,在,mCRC,中，有关“,出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗”的前瞻性、对照试验,TML (ML18147),：出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗,主要终点：,OS,于,2010,年,5,月完成受试者招募,预计于,2012,年公布结果,接受标准一线化疗,+,贝伐珠单抗治疗的,mCRC,患者,(n=820),贝伐珠单抗,5mg/kg q2w,或,7.5mg/kg q3w +,标准二线化疗,交叉至标准二线化疗,n=410,n=410,治疗直至,PD,R,PD,www.clinicaltrials.gov,(NCT00700102),2011ASCO,检索到,148,篇文献，其中和结直肠癌相关的有,25,篇,口头发言,2,个。,3579 XELOX,联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌后使用贝伐单抗联合,xeloda,维持治疗的数据更新报到,分组：,A,组：,XELOX,联合贝伐单抗,6,周期,B,组：,XELOX,联合贝伐单抗,6,周期后使用希罗达联合贝伐单抗维持直到疾病进展。,结果 入组,122,例患者,A,组：,PFS 9.5,个月；,B,组,11.0,个月。中位,PFS,比较,p=0.064,，进一步的结果正在随访中。,3508 NSABP C-08,评估,bev,在,II,期和,III,期结肠癌治疗中的数据更新,方法：一组使用,mfolfox6,个月，一组使用,mfolfox6,个月联合贝伐单抗,5mg/kg,使用,1,年，结果显示：一共入组,2710,例患者结果随访,55,个月显示加用贝伐单抗并不能增加患者的,DFS,，并继续随访。,3526,在,晚期结直肠癌,化疗联合贝伐单抗治疗后使用贝伐单抗及贝伐单抗联合厄洛替尼治疗的,三期研究,患者经过,XELOX,、,XELIRI,、,FOLFOX,、,FOLFIRI+,贝伐单抗治疗,18,周后没有进展的患者随机分组,A,组,bev,7.5mg/kg,三周方案,B,组,bev,7.5mg/kg,三周方案联合厄洛替尼，治疗直到疾病进展或者不能耐受。,结果,161,例患者进行随机，中位维持治疗时间为,15,周（,0-102,周）。副反应可以耐受,结论：,bev,联合,/,不联合,erlo,似乎可以成为维持治疗的策略,摘要,3527,双盲随机比较,晚期,结直肠癌一线治疗后使用,Enzastaurin,联合,5-fu,和贝伐单抗的,二期研究,方法：,6,周期的一线治疗后分组，,A,组,58,例：,Enzastaurin+5-fu+,贝伐单抗；,B,组,59,例：安慰剂,+5-fu+,贝伐单抗。,使用时间是直到疾病进展或者,1,年时间,。,主要观察指标是,PFS,第二指标是,OS,。,结果：,A,组,PFS 8.9,个月，,B,组,11.3,个月,P=0.913,。,结论,;,Enzastaurin,并不能改善患者的,PFS,。并不适合用于维持治疗。,Enzastaurin,是口服的丝氨酸,/,苏氨酸激酶抑制剂，主要作用与,PKC,和,AKT/PI3K,通路。,3509,多中心随机三期临床,bevacizumab,联合,FOLFOX4,或,XELOX,同单用,FOLFOX4,用于结肠癌,辅助治疗,（,AVANT,亚组分析）,分组,:A,组：,FOLFOX4 W1-24 B,组：,FOLFOX4+ Bev W1-24,，然后,BEV w25-48,；,C,组：,XELOX+Bev,w1-24,然后,Bev w25-48,；,结果：加用,BEV,并没有延长,DFS,，不论是和,folfox,还是,xelox,联合。,OS,的分析还没有出来。,持续抗,VEGF,治疗的作用,对于最大程度提供潜在的治疗获益而言，贝伐珠单抗的疗程是至关重要的,随机化临床试验的数据为“使用贝伐珠单抗直至疾病进展”提供了支持,多项研究的数据均证实，持续贝伐珠单抗治疗具有可接受的耐受性,即便在肿瘤出现进展后，持续抑制,VEGF,仍可能具有疗效,前瞻性、对照试验的结果值得期待,谢谢聆听,！,