DMF文档撰写要点(原料药出口宝典之一)--许伟明

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,DMF,文档撰写要点,原料药出口培训课件,By,2011.10,1,DMF,文档撰写要点,DMF,简介,DMF,是一份提交给官方的文本，含有一种或多种人用（兽用）药品的生产、加工、包装及储存中有关设备、工艺或物料的详细的,药物档案，即,Drug Master File,（,DMF,），是呈交,FDA,的存档待审资料，免费备案。,内容：包括有关在制造、加工、包装、储存、批发人用药品活动中所使用的生产设施、工艺流程、质量控制及其所用原料、包装材料等详细信息。,用途：用于一种或多种临床研究申请（,IND,）、创新药申请（,NDA,）、简化新药申请（,ANDA,）、出口申请、以及上述各种申请的修正和补充。,DMF,还可以作为其他,DMF,的参阅性文件。,提交,DMF,的目的：支持用户向,FDA,提交的各种药品申请，而同时又不愿将其化学和生产流程的保密资料抄报用户。,2,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,有关,DMF,的概念误区,误区一：,FDA,批准,DMF,误区二：,FDA,法规要求,DMF,的申报,3,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,类别,一类,DMF,成品制剂企业,二类,DMF,原料药物,包括原料药物、原料药中间体以及在制备中所用的材料、制剂、化学原理、合成工序以及中间体和最终产品质量控制等内容。,三类,DMF,包装材料,四类,DMF,非药性成分,五类,DMF,其他,4,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,FDA,对,DMF,的一般要求,FDA,指导要点：,提供,DMF,的概述、详细目录和索引以方便评审员的阅读和理解。,应以文字形式解释,DMF,数据，而不是罗列数据和表格。,表明用户所参阅的,DMF,章节，便于用户在药品申报资料中注明。,在用户药品申请（,NDA,、,ANDA,等）申报之前呈交,DMF,。注意申报正确的,DMF,类型，并及时修正更新。,DMF,内容应尽量简洁，但原则上要满足用户药品申请所需的评审信息按照用户药品申请的特殊需求收集和撰写的,DMF,最有使用价值。,可电话咨询不清楚的各种问题,.,5,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,格式要求,DMF,必须使用英语。,每份,DMF,必须注明页数和日期，并包括详细的内容目录表。,申报的,DMF,必须一式两份，正本和复本。,DMF,持有者及其代理人还必须保留所申报的复本，并以申报的时间顺序维持,DMF,原始申报和修正申报。,每份,DMF,应该只含有单一类资料，不可混杂内容。,6,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,格式要求,所有原始本和复本都必须经过校对、装订。每卷的厚度不应超过两英寸，并注明卷数。,所用纸张是标准尺寸（,8.5 11,英寸）。个别表示场地蓝图、合成工艺图示等必须用超尺寸纸张时，应折叠并入标准卷。内容显示和装订应以不影响评审为基准。,每份,DMF,申报资料必须附带一份概述，描述有关,DMF,申报的管理性信息以及所申报,DMF,的内容性质。,7,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,概述内容,确认申报类型：原始或补充修正申报、,DMF,类别以及申报科目。,确认所支持的药品申报者（用户）名单，包括药品主办者或申报者名称、地址等。,行政管理性信息：,DMF,持有者名称和地址、法人组织总部、制造,/,加工设备场地、公司联系人、驻美国代理人以及所列个人和团体的责任。,承诺书：一份,DMF,持有者署名声明，确认,DMF,是现实的，且持有者将遵守,DMF,所述各项规程。,8,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,环境影响评价,第二、三和四类,DMF,申报必须包括环境影响声明：声明在,DMF,产品制造,/,加工中遵守相应的环境保护法规。,9,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,授权书,授权书，即,Letter of Authorization(LOA),是由,DMF,持有者授权另一药品申请者，将,DMF,部分或全部内容以参阅形式纳入其药品申请（,NDA,、,ANDA,、,IND,等）资料中，以支持其药品申请有关材料的质量保证。,授权书必须一式二份包括在,DMF,中。授权书中应描述所授权的特定厂商和特定产品。,10,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,授权书内容包括：日期、,DMF,持有者名称、,DMF,登记号,、授权参阅的药品公司名、,DMF,牵涉的特定产品名称、所参阅的,DMF,章节页数以及确认,DMF,是现实的，承诺将遵守,DMF,所述各项规程，授权人姓名、职称及签名。,DMF,持有者还必须将授权书副本呈交用户（药品申报者），由药品申请（,IND,NDA,和,ANDA,等）者包括在其申请中。,11,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,用户名单,联邦管理法（,21 CFR 314.420,（,d,）要求,DMF,包含一份用户名单，列出授权,FDA,参阅其,DMF,的所有药品申报公司。,DMF,持有者必须在每年向,FDA,申报的年报中更新此名单，并注明任何在年报年度被撤除的参阅授权者。,12,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,持有者的职责,指定,DMF,驻美代理人,虽然不是法定要求，但,FDA,强烈建议美国以外的,DMF,持有者指定在美国的代理人，以便于信息交流。代理人的职权范围应在代理人指派信上明确指出。当指派,DMF,驻美代理人时，,DMF,持有者应在指派信上明确描述代理人姓名、地址、职权范围（行政管理和,/,或科学技术）。,13,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,持有者的职责,向用户提供授权书（,LOA,）,DMF,持有者必须向用户提供一份授权书，允许,FDA,代表用户审查所存档的,DMF,资料。,DMF,用户的药品申请（,IND,、,NDA,、,ANDA,）必须包括,DMF,授权书复本，否则不可通过药品申请的第一道关卡,-,资格审核。,14,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,持有者的职责,向用户提供,DMF,变更,DMF,持有者必须及时通知用户（药品申报者）和,FDA DMF,的变更情况，包括技术和管理方面的信息。,15,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,变更分类：,主要变更必须事先作补充申报，即,“,预批准级补充,”,（,PAS,）：在有数据改变前后药品质量没有受到显著影响，,FDA,批准后方可在商业性生产中实行。,适当变更的两个申报程序结构。,三十天后实行预报期（,CBE-30,），即用户按照要求向,FDA,申报数据资料，从申报日起第,30,天如果还没有接到,FDA,异议，改变即可施行。,立即实施（,CBE-0,）申报类。企业可以在申报的当天实行改变。,微小变更可以改变后立即实行，然后在年报中报告其改变。,16,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,持有者的职责,DMF,年度报告,DMF,持有者应每年通过驻美代理人向,FDA,递交一份,DMF,年度报告，列出所有授权参阅该,DMF,的公司名单。,FDA,每二到三年进行,DMF,复查。,17,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,持有者的职责,DMF,转让,如果,DMF,转让他人，原,DMF,持有者应向新持有者提供书面转让书，并发函通知,FDA,该所有权的转让。通知函上应注明生效日期、提供新持有者公司的名称和地点以及转让方负责人姓名、职务并签字。新的,DMF,持有者也应向,FDA,发函接受,DMF,的转让、更新,DMF,信息，并承诺履行所有前任,DMF,持有者的责任。,18,DMF,编写,-FDA,的,DMF,管理系统,DMF,持有者的职责,关闭,DMF,当,DMF,持有者希望终止,DMF,时，应向,FDA,呈报说明终止理由的申请。申请上应声明已履行了所有,DMF,持有者责任。,如果,DMF,没有更新，或没有按时递交年度报告，包括年度中的,DMF,改变情况和授权,FDA,评审的用户名单，,FDA,可以自行决定关闭,DMF,，但,FDA,会在关闭之前通知,DMF,持有者。,19,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,从用户角度认识原料药和,DMF,DMF,面对的三类用户,跨国专利药公司：一般拥有范围较广的研发中和上市产品项目。,多数仿制药公司：完全依赖原料药供应商进行原料药的研发、工艺发展、验证和,DMF,申报。对原料药要求：原料药品质必须与专利药等同、有竞争力的价格、及时解决,DMF,问题的反馈速度以及供货的可靠性和法规遵守。,小型特殊的医药公司在蓬勃发展。,20,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,原料药来源筛选过程中的考虑因素,原料药的工艺化学、生产规模以及产品供应是否跟上项目的进度计划。,实地考察：药品审批速度和批准后服务所有的影响因素、机构、人力资源（雇员的素质）进行评估。,21,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,原料药供应商筛选过程中可能提出的问题,该公司是推销产品还是提供一个,完整的技术服务,？,该公司是否遵守,cGMP,？,是否有药物档案（,DMF,）在,FDA,备案？如何与,FDA,和用户交流的？,FDA,是否有过现场检查,，最近的一次是什么时候？,该公司是否拥有,强有力的技术队伍,？,该公司如何控制生产流程和生产工艺？,价格是否有竞争性？,22,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,DMF,服务,优质的产品和服务,产品均有明确的化学和物质性质特征，确定定杂质并提供指标。制定原料药规范标准，并协助用户研制发展用户所需要的产品规格和分析方法。,必须保持稳定的产品质量和良好的经销记录。在科学技术方面，由于药物分子的复杂性，原料药的从初始原料到成品药物的合成可能涉及多项复杂化学反应过程；各过程的重要工序应有严格的控制。,必须具有与专用工程技术相结合的原料药化学专长。包括一系列不同的技术工艺和制造的规模能力以满足用户提出的需求。,必须建立信息传递机制，及时通知用户任何重要的,DMF,改变，以保证用户可以及时评价该表对客户产品的影响。,价格具有竞争性。,23,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,文件记录和法规遵守,具有完整的科学资料记录和档案，随时准备接受,FDA,的,GMP,审核和检查。,审核和检查的结果必须符合,GMP,质量标准。制造设备必须经过资格验证、校准和维护。化学过程必须经过透彻的调查研究以保证批量扩大生产和制备验证的满意结果。,提供原料供应的保证和分析验证的资料，为用户提供产品的分析证明书，以及药品申请所需的质量和监管文件。原料药生产制造的控制要完全文件化，并具有高标准,cGMP,以提供产品的质量保证。,必须有合适环境保护措施和计划。,在原料药和中间体的制造、加工、包装和储存过程中必须聘用称职的工作人员。这些工作人员应接收良好的专业教育和岗位培训；所有的岗位培训都要有记录存档。,24,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,DMF,申报,原料药应考虑商业和法规特性以提高,DMF,申报的质量，并尽量在药品制剂申报之前呈交,DMF,。,为用户提供原料药样品进行早期评价。,原料药的制造和供应必须避免侵犯专利权。,保持,DMF,档案的新颖性。及时更新信息，包括按时递交年度报告。即使是微小的改变也应按照规定及时通报,FDA,，并积极主动地通知用户产品该标的信息。,委派可靠的美国代理商。代理商应具有较强技术力量以解决出现的问题。代理商解决问题方法和反馈速度可以反应,DMF,持有者能否迅速和彻底地处理解决在药品研发阶段出现的问题和,FDA,法规要求问题。,接到,FDA,欠缺通知后应及时回复。,25,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,FDA,现场检查的良好记录,具有,FDA,现场检查的良好记录：对企业较严重违反,GMP,或其他法规行为，,FDA,将警告信公开发表在网站上。,对,FDA,现场检查缺陷的,483,报告的修正回复速度和质量,26,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,供应商认证,即用户在对某段时间内使用过某批量产品后所进行的认可：承认供应商检验证书而减免某些监测指标的验收检查，,FDA,也允许这种验收项目的减免，因此节省了用户的人力、物力和时间。如果被用户认证了，用户一般会继续长期使用该货源，这显示了用户对供应商的信任和今后商业交往的一定保证。,27,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,从,FDA,角度要求原料药和,DMF,FDA,在对企业的指导文件中明确指出,“,原料药（,API,）的质量和纯度不能够仅仅用最终产品的监测来确定和保证，而还必须依赖于合成和制造过程的适当控制来达到,”,。适当控制和大臣微笑杂志成分和含量水平需要的工作包括：,适合质量和纯度的起始原料、反应物和反应剂选择；,建立和运用对中间体的中间质量检验；,贯穿一致地遵守已验证的工艺程序；,最终成品原料药物和个控制检测必须足以保证质量。,28,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,DMF,审查程序,DMF,初次审查,FDA,对,DMF,的初次审查是对药品申请（,INDNDAANDA,等）所授权审查的,DMF,项目部分进行全面细致地审查，包括原始,DMF,，所有该,DMF,的修正申报和年度报告等。,回复,FDA,要求的,“,修正,”,审查,用户向,FDA,申报其药品制剂申请（,NDA,或,ANDA,）的修正，而且修正条款的其中一条是通知,FDA,原料药,DMF,的持有者已按,FDA,要求申报了修正。,FDA,对,DMF,另一用户的药品申报进行评审时，而,DMF,欠缺的修正还没有申报到,FDA,。,29,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,追加审查：是由于某用户药品申报中又引用了,DMF,中的额外内容，这些内容以前没有被审查过。,剂型改变,给药途径改变,工序流程改变,其他改变,自发的,DMF,修正,30,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,复查：即对曾审查过的,DMF,资料进行重新审查，无论前期审查深度和广度如何。复查的原因包括如下不等：,有限范围,-,前期审查也许在范围上仅满足了当时的需求。,审查过时,-,前期,DMF,审查超过了五年。,其他原因,-,如果前期审查是在,FDA,新的标准审查程序施行之前进行的，有些要点没有考虑进去；或者是根据药品的不良反应报告出现新的安全顾虑，药品评审员可以认为有必要对,DMF,进行复查。,31,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,DMF,审查政策,FDA,建立了统一的审查记录格式一供各药品评审员统一使用。,DMF,审查结束时，评审员必须逐项填好首业表格和备忘录，并作为首业包括在,DMF,审查报告中。,DMF,审查结果还必须作为用户药品审批的一部分，包括在药品审批化学生产控制（,CMC,）部分的评审记录中。,如果,DMF,因前期药品申请已被审查过，并且没有特殊必要追加审查或复查时，后期其他用户的药品评审员便将前次审查日期和,DMF,结论包括在,DMF,评审记录中，而不进行重复的审查。,32,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,生产改进的质量控制规则,DMF,持有者自发的,DMF,修改,任何显著性改变必须经过适当的验证程序。,DMF,持有者必须按美国,联邦管理法,条款，对最终成品的潜在影响进行分析，以补充材料或年报形式向,FDA,申报，并书面通知用户，给用户充分的时间按,DMF,改变的性质和程度决定向,FDA,申报相应的补充材料。,DMF,持有者须建立一个完善的变更控制体系，各项改变须经适当渠道研究批准后施行。,变更必须通知用户，并且让用户自己决定是否将改变的部分申报,FDA,。,33,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,FDA,要求的,DMF,修改,有些,DMF,改变是在,FDA,要求下进行的。,DMF,持有者在接到,FDA,欠缺通知后，应立即按照,FDA,的指示逐条改正，并及时回复,FDA,。,DMF,修正资料的首页信应提及,FDA,欠缺通知的日期和通知者姓名。并在首页信上逐条列出所修正的项目。最好在包括更新的授权书，指明,DMF,修正资料申交的日期。,DMF,修正资料申报后，,DMF,持有者还应立即通知,FDA,欠缺通知发出者和用户，声明已按,FDA,只是进行,DMF,修改补充了。,34,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,DMF,现场检查,在评审,DMF,基本合格后，,FDA,才开始准备到,DMF,生产场地及行现场检查，以确定：,是否与,DMF,中填报的资料相符；,是否按照美国现行的药品生产质量管理规范要求（,cGMP,）,各国的法规一般都要求有生产和试验场所设施是通过,GMP/GLP,得到保证的。美国,FDA,要求：,有本地监督部门的,GMP,认证合格证明作为初步了解；,委派人员进行现场检查，且以,FDA,自己的检查结果为最后标准。有效期两年。,35,DMF,编写,-,二类,DMF,（原料药）,现场检查主要方面：,组织结构和人员配备情况,厂房和设备,生产用仪器设备,原材料控制,生产和工艺控制,包装和标签,标准操作程序（,SOP,）及文件记录,质量控制部门,-,化验分析室管理,关于如何迎接美国,FDA,现场检查将在以后的工作中分若干专题和大家进行讨论！,36,谢 谢！,37,