第五代头孢菌素类药物研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013-12-15,0,第五代头孢菌素类药物研究进展,烟台芝罘医院 药剂科,段 康,2013-12-10,1,主要内容,背景与意义,第五代头孢菌素概述（头孢洛林）,抗菌谱,作用机制,药代动力学特点,临床应用,小结,2,背景与意义,耐药菌的感染,耐甲氧西林葡萄球菌感染,多重耐药肺炎链球菌感染,对超广谱,-,内酰胺酶、金属,-,内酰胺酶稳定性有所增强的头孢菌素类药物为研究热点。,为临床治疗多药耐药细菌感染选择抗菌药物提供参考。,头孢洛林酯,2010,年,10,月,29,日美国,FDA,批准上市,3,头孢洛林酯概述,结构,通过硫原子与,3,位连接的,1,3-,噻唑环，该基团在其发挥抗,MRSA,活性时起关键作用。,7,位,酰胺侧链末端连接的磷酰基，该基团增加了其前药的水溶性。,4,由于脂溶性可以提高 其对,MRSA,的抗菌活性，因此通过在衍生物的肟基上引入不同的基团来生成脂溶性的亚氨基。,1,2,4-,噻二唑环与渗透革兰氏阴性细菌和对转肽酶亲和力有关，可以防止细菌细胞壁的合成。,5,作用机制,头孢洛林为,-,内酰胺类，作用机制：,头孢洛林,PBPS,转肽酶活性,细胞壁合成,细胞死亡,结合,抑制,抑制,导致,6,对耐药菌的作用机制,MRSA,对,-,内酰胺类的耐药机制：产生新的,PBP2a,，,其与,-,内酰胺类的亲和力显著降低。,MDRSP,对,-,内酰胺类的耐药机制：,PBP,的改变，产生,PBP2X,，,PBP2a,，,PBP2b,。,头孢洛林,PBPS,亲和力高,对于耐药菌的活性好,多数,-,内酰胺类不能抑制,PBP2a,，其活性位点处于闭合状态，只在起催化作用时开放。头孢洛林的,1,3-,噻唑环能使,PBP2a,的构像发生改变，使其活性位点开放。,7,对酶的稳定性,超广谱,-,内酰胺酶、,AmpC,酶,降解头孢洛林,无活性,不推荐治疗产,EsBLs,菌的治疗，对产,AmpC,酶菌无效。,8,抗菌谱,对厌氧菌作用差,9,五代头孢对比,头孢菌素,第一代,第二代,第三代,第四代,第五代,抗菌谱,对,G,+,比二三代强，对,G,-,差,对,G,+,较一代低，对,G,-,明显增强，部分对厌氧菌有高效,对,G,+,较一二代低，对,G,-,、厌氧菌、铜绿作用较强，对一二代的耐药株有作用,对,G,+,优于三代，对,G,-,、厌氧菌、铜绿有强效，对三代的耐药株有作用,对,G,+,强于前四代，尤其是,MRSA,最为有效，对,G,-,与四代类似。对耐药株有效。,对,-,内酰胺酶的抵抗力,差,较稳定,稳定,高,很高,肾毒性,有肾毒性,肾毒性有所降低,无肾毒性,无肾毒性,无肾毒性,代表药物,头孢氨苄、头孢拉定,头孢呋辛,头孢噻肟、头孢他啶,头孢吡肟,头孢洛林,10,协同作用,头孢洛林与氨基糖苷类抗菌药共同使用时，有较好的协同作用。,头孢洛林与,阿米卡星,共同使用，对于,90%,受试菌种有着较好的抗菌活性,（,包括,ESBL,阳性大肠杆菌、,ESBL,阳性肺炎克雷伯菌以及,AmpC,阻遏阴沟肠杆菌,）。,在与美罗培南共同使用时，对于大肠杆菌有较好的协同抗菌作用,。,11,药代动力学参数,下表为单次给药,600 mg,以及每隔,12,小时给药一次，持续,14,天药测得的动学参数,参量,单次给药,600 mg (n=6),多次给药,600mg,每隔,12,小时给药一次，持续,14,天,(n=6),Cmax (mcg/mL),19.0 (0.71),21.3 (4.10),Tmax (h),a,1.00 (0.92-1.25),0.92 (0.92-1.08),AUC (mcgh/mL),b,56.8 (9.31),56.3 (8.90),T (h),1.60 (0.38),2.66 (0.40),CL (L/h),9.58 (1.85),9.60 (1.40),对单剂量或多剂量给药，药物的药代动力学参数并没有显著差异。,在,单次给药从,50,到,1000mg,的时候，头孢洛林的,C,max,和,AUC,的增长大致与给药量成比例。,12,与血浆蛋白结合率约,20%,；,药物浓度增加，结合率轻微的下降。,磷酸酯酶将其活化为头孢洛林；,头孢洛林,-,内酰胺环水解失活形成,M-1,。,肾小球过滤排泄；,64%,以头孢洛林形式排出；,2%,以头孢洛林,M-1,形式排出。,分布,代谢,排泄,体内作用,13,不良反应与临床应用,不良反应：头孢洛林不良反应轻微，主要是腹泻、恶心、头痛、失眠、转氨酶升高等。,临床应用：,FDA,批准用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎和急性细菌性皮肤和软组织感染，包括,MRSA,所致的感染。,14,小结,头孢洛林为第五代头孢菌素类药物，加强了对革兰氏阳性菌，尤其是,MRSA,等耐药阳性菌的作用。,对革兰氏阴性菌的作用与三、四代头孢菌素相比，没有明显优势。,头孢洛林的具体临床疗效？,15,感谢聆听！,16,