第二节苯乙胺类药物的分析基本结构与典型

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 苯乙胺类药物的分析,一、基本结构与典型药物,1,苯乙胺类药物的基本结构,*,2,常见的苯乙胺类药物,3,4,5,6,盐酸克仑特罗,7,硫酸沙丁胺醇,8,（二） 主要化学性质,1. 脂烃胺基侧链，显弱碱性,2. 酚羟基，或两个，易氧化变色， 与重金属络合成色（三氯化铁反应）,3. 具手性碳原子，具旋光性,9,4. 溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水,5. 取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,10,二、鉴别试验,（一）三氯化铁反应,在碱性溶液中与三价Fe成紫或紫红。,11,（二）与甲醛硫酸反应,(氧化?)成醌式有色物（P156）,12,（三）氧化反应,有酚羟基，易被碘，过氧化氢，铁氰化钾等氧化剂氧化成不同颜色。,13,（四）. UV与IR,14,（五）.,与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应），脂肪族伯胺的专属反应。,15,（六） 双缩脲反应,盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱侧链具有氨基醇的结构，可显双缩脲特征反应。,中国药典2000盐酸麻黄碱的鉴别：,方法：本品1%水溶液，1 ml，加硫酸铜试液2滴，20%氢氧化钠1ml，加乙醚，乙醚显紫红，水变兰色。,16,三、特殊杂质检查,杂质来源 原料为酮体。残存。医学中的酮体的概念是脂肪酸代谢的重要中间产物，包括：乙酰乙酸，-羟基丁酸和丙酮三种。这些药物是酮体还原而成的,还原不完全,易引入酮体杂质.,（一）酮体的检查,17,检查方法 比较法（含量测定法）,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,18,（二）有关物质检查,盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物中的有关杂质进行检查。 检查方法：TLC中高低浓度对比法。配制两种浓度，稀的作对照，杂质斑点不得更深。两液相差100-200倍。,19,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查,检查方法：纸色谱分离洗脱法。显色后确定位置。与对照一起剪下洗脱。照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度0.48,以控制有关双胍的量。,20,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药,脂烃胺基侧链，显弱碱性,属于酸碱滴定。所列14种药物中有11中采用此法。,21,1 重酒石酸去甲肾上腺素的测定,0.2g加冰醋酸10ml，微温溶解，加结晶紫指示剂一滴，高氯酸滴定至溶液显蓝绿。空白实验校正。1ml高氯酸滴定液（0。1mol/l）相当于31。93mg。,22,2 盐酸克仑特罗的测定,0.25 g加冰醋酸20ml，微温溶解，加醋酸汞试液5ml，照电位滴定法，高氯酸滴定。空白实验校正。1ml高氯酸滴定液（0。1mol/l）相当于31。37mg。,23,有机碱的盐酸盐不能直接用高氯酸滴定，要加醋酸汞消除氢卤酸的干扰。,游离碱的碱性弱时，终点突跃不明显，故用电位法指示终点。,24,3 硫酸沙丁胺醇的测定,0.4 g加冰醋酸10ml，微温溶解，加醋酸酐15ml，和结晶紫指示剂一滴。用高氯酸滴定。至溶液显蓝绿。空白实验校正。,游离碱的碱性弱时，终点突跃不明显，故用电位法指示终点。,25,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为16,26,在酸性条件。用碘量法滴定剩余的溴。根据消耗硫代硫酸钠的量来计算。,测定方法：,取本品0 .1g，至碘量瓶。加水20 ml，精密加溴液50 ml，密塞，放置，振摇。加碘化钾10ml。硫代硫酸钠。滴定使淀粉蓝色消失。 1ml溴滴定液（0。1mol/l）相当于3。395mg。,27,（三）比色法,酚羟基与亚铁离子络合显色，测定盐酸异丙肾上腺素注射液和盐酸多巴胺注射液的含量。,28,比色法测定实例，盐酸克仑特罗栓,具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,对照法定量,29,偶合剂,N,-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂,N,-（1-萘基）-乙二胺。,30,（四）提取酸碱滴定法,硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,31,碱化,有机溶剂提取,32,（五）荧光分光光度法,ex,410nm、,em,520nm处测定荧光强度，对照法定量。,33,（六）HPLC法,重酒石酸去甲肾上腺素注射液,离子对反相高效液相色谱法,内标法定量,调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠,34,（七）衍生化GC法,10 片，研细，称取定量（相当于）芬氟拉明20mg，致10 ml量瓶中，加水溶解至刻度，过滤，取1ml，加乙酸乙酯旋涡提取，取其0.5ml，加氟乙酸酐0.4ml，40度反应30min，60度吹干，正己烷1ml溶解残渣，美西律作内标，分离度大于4。,35,复 习 题,36,例1. 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）,A. 浓硫酸,B. 甲醛试液,C. 氨试液,D. 甲醛硫酸试液,E. 茚三酮试液,37,例2. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）,A. 有关物质,B. 二苯酮,C. 盐酸,D. 醛,E. 酮体,38,第三节,芳氧丙醇胺类药物的分析,39,以-肾上腺素受体阻制剂氧烯络尔和卡替络尔为例，作简单介绍。,一，药物结构与主要理化性质,40,二，鉴别试验,（一）化学鉴别反应,盐酸卡替络尔 取本品0.1g，加水5ml溶解，加硫氰酸络铵5滴。生成淡红色沉淀。,氧烯络尔 取本品0.1g，加乙醇2ml溶解，滴加高锰酸钾溶液1 ml，振荡，高锰酸钾色褪，生成棕色沉淀。,41,（二）UV,盐酸卡替络尔 （8ug/ml）215，252nm,氧烯络尔 （40ug/ml）275 nm,42,三 盐酸卡替络尔中有关物质的检查,用薄层高低浓度对比法进行。,检查方法 取本品0.2g，加甲醇10ml溶解，作为供试溶液，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，量取1ml，置10ml量瓶中，作为对照液。（二者差500倍）吸取两液，显斑点。供试品杂质斑点不得更深。限量为0.2%。,43,四 含量测定,（一）盐酸卡替络尔原料药含量测定方法,取本品0.5g，加冰醋酸30ml溶解，加热溶解，放冷。加醋酐70 ml，照电位滴定法用高氯酸滴定。1ml高氯酸(0.1)相当于32.88mg。,44,（二）盐酸卡替络尔滴眼液含量测定方法,取本品适量，加水定量稀释16ug/ml含量，UV法，252nm，取对照液同法测定。,45,（三）氧烯络尔极其异构体的体内药物分析,HPLC,本类药物有运动员禁用品种。体内药物分析应引起重视。,46,参 考 内 容,47,第三节 氨基醚衍生物类药物的分析,48,茶苯海明,49,一、结构与性质,1. 脂烃胺基侧链，显弱碱性,2. UV和IR,3. 茶苯海明含卤素,50,二、鉴别试验,1. 与硫酸反应呈色,2. 制备三硝基苯酚衍生物测熔点,2. 水解反应,3. 与AgNO,3,反应形成沉淀,4. UV和IR,51,三、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料,（二）银量法,茶苯海明中8-氯茶碱的测定,52,（三）酸性染料比色法,盐酸苯海拉明片剂及片剂溶出度测定,（四）阴离子表面活性剂滴定法（双相滴定法）,盐酸苯海拉明注射液,53,1. 原理,滴定反应,RX+MNa,RM,+NaX,K,1,（可溶于有机溶剂）,终点指示,MNa+碱性染料,有色物,K,2,（可溶于有机溶剂）,54,2. 测定对象 有机碱性药物,3. 测定条件,（1）酸性溶液,55,（2）本法应用前提：药物与滴定剂的反应优于滴定剂与指示剂的反应。若滴定剂不能先与药物作用而先与指示剂作用，则滴定无法进行。即使药物与滴定剂先反应，若滴定剂不在反应完成的等当点稍后与指示剂反应，则纵使可以滴定，也会造成误差。,K,1,K,2,，但也不能相差太大，相差2个数量级以下，即,K,100。,56,（3）,滴定剂,阴离子表面活性剂,（4）,指示剂,碱性染料,二甲基黄或二甲基黄+亚甲兰（混合指示剂可提高灵敏度）,57,（5）本法用对照法定量,58,因此虽用标准溶液，但标准溶液浓度不用标定。既解决了滴定液的标定问题，又可消除产生的滴定误差。,59,4. 测定方法,精密量取本品适量（约相当于盐酸苯海拉明20mg），置具塞锥形瓶中，加水20m1，加氯仿50ml与稀硫酸5m1。再加二甲基黄一溶剂蓝19混合指示液1m1，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由绿色转变为红灰色；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶”起，依法测定，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的容积（m1）比值计算，即得。,60,（五）HPLC法,茶苯海明片,离子抑制色谱法 内标法定量,61,例1. 氨基醚衍生物类药物的鉴别反应是（ABCD）,A. 硫酸呈色反应,B. 水解反应,C. 与硝酸银反应,D. 吸收光谱法,E. 三氯化铁反应,62,例2. 盐酸苯海拉明的含量测定可用（CDE）,A. 电泳法,B. X射线衍射法,C. 非水溶液滴定法,D. 酸性染料比色法,E. 阴离子表面活性剂滴定法,63,例3. 阴离子表面活性剂滴定法的终点指示原理是（B）,A. 碱性药物和滴定剂反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,B. 滴定剂和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,64,C. 碱性药物和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,D. 酸性药物和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,E. 滴定剂和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,65,