β内酰胺类抗生素课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第一节,分类,、,抗菌机制、耐药机制,青霉素类,五类,（窄谱、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌广谱、抗革兰氏阴性菌）,头孢菌素类,四代,非典型,-内酰胺类（碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环-内酰胺类）,-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦）,-内酰胺类的复方制剂,2,第一节 分类、,抗菌机制,、耐药机制,作用于菌体内的青霉素结合蛋白（,PBPs,），抑制粘肽，从而,抑制胞壁合成，菌体失去屏障，膨胀、裂解,。,触发细菌自溶酶活性,:,借助细菌的自溶酶溶解，产生抗菌作用。,对已合成细胞壁无影响，,对繁殖期杀菌作用大于静止期，对人和动物毒性小。,3,第一节 分类、抗菌机制、,耐药机制,产生水解酶：,-内酰胺酶使结构中的-内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性,（表,39,1,）,与药物结合：,-,内酰胺酶与药物结合,，不能到达靶位（,PBPs,）发挥抗菌作用，非水解作用,。,“,牵制机制,”,改变,PBPs-,-,新的,PBPs,，使药物的结合减少，亲和力下降，失去抗菌作用,改变菌膜通透性,:,药物通过跨膜通道进入细菌，当孔道蛋白发生变化，药物不能进入，即产生耐药,增强药物外排,:,胞浆膜上主动外排系统使药物外排导致耐药,缺少自溶酶,:,-内酰胺类抗生素杀菌作用下降或只能抑菌，金葡菌,4,第二节 青霉素类,penicilins,5,青霉素发现史,是,1929,年,弗莱明（,Fleming,）,偶然发现,1935,年牛津大学的病理学教授,弗罗里,(,Howard,Florey),和他的助手,钱恩（,Ernest,Chain,）,完善了青霉素的治疗学和化学基础,1945,年诺贝尔生理学或医学奖,6,6APA,6APA,6APA,7ACA,侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关,7,青霉素类,窄谱青霉素类 青霉素,G,青霉素,V,耐酶青霉素类,广谱青霉素类 半合成青霉素,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,抗革兰阴性菌青霉素类,8,一、窄谱青霉素,天然青霉素,PNCG,Penicillin G (Benzylpenicillin),苄基,9,来源及化学,青霉素的发酵液中提取,青霉素（,X、F、G、K、,双,H）,水溶液不稳定，现配现用,青霉素,G,钠1670,U=1mg,青霉素,G,钾1598,U=1mg,10,体内过程特点,口服不易吸收，易被胃酸和消化酶破坏，通常作肌肉注射,能广泛分布于全身各个部位，,房水和脑脊液含量低,，但炎症时，药物也能进入到达有效浓度。,脂溶性低，主要分布于细胞外液,90%原型经肾小管分泌,T,1/2,短，约0.51.0,h,普鲁卡因青霉素,（混悬剂）,可维持,24h,苄,星青霉素,（油剂）,可维持,15d,。,11,抗菌谱,G,+,杆球菌、,G,-,球菌、螺旋体、放线菌,G,+,球菌：溶链、,肺球,、草链、,葡球,等,G,+,杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等,G,-,球菌：,脑膜炎奈瑟菌,、,淋病奈瑟菌,G,-,杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌,螺旋体、放线菌,12,抗菌作用特点,对繁殖期细菌作用强,对,G,+,作用强,对真菌、人体细胞无影响,13,临床应用,敏感菌感染,首选,G,+,球菌,:,链球菌,(,溶血性、草绿色、肺炎链球菌,),敏感的金黄色葡萄球菌,G,+,杆菌,:,白喉、破伤风等加用相应的抗毒素,G,-,球菌,:,脑膜炎球菌、不产酶淋球菌,螺旋体,:,钩端螺旋体、梅毒、回归热；,放线菌,青霉素,G,对细菌产生的,外毒素无效,，必须,加用抗毒素血清,14,不良反应,毒性低,1.,常见,变态反应,（,药疹、皮炎、血清病、,过敏性休克,）,预防措施,询问病史（用药史、过敏史、家族史）；,溶液现配,(,过敏原,:,青霉噻唑蛋白、青霉烯酸,),；,皮试,:,初次、用药间隔,24h,以上、换批号,病人用药后需观察,30mins,，无反应方可离去。,必备抢救设施和准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗,H1,药）,15,不良反应,2.,赫氏反应,用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象（寒战、发热、咽痛、肌痛、,HR,）,机理 ：短时间内被杀灭的大量病原体裂解释放内毒素,-,抗原抗体免疫反应,预防：初次小剂量给药,3.,其他,局部刺激、高血钾、高血钠等，甚至心功能抑制。,16,药物相互作用,1.,丙磺舒、保泰松、阿司匹林、磺胺药,减少其在肾小管排泄,2.,+,氨基糖苷协同 但不能静脉混合给药,3,.,+,或,类抗菌（红霉素类、四环素类、氯霉素类、磺胺类）,有可能拮抗或无关，,抑菌药使细菌繁殖受阻,4.,与重金属,尤其是铜、,锌,、,汞,配伍,影响其活性,5.,不可与,头,孢噻吩,、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素,B,、去甲肾上腺素、间,羟胺,、苯妥英,钠,、异丙,嗪,、维生素,B,族、维生素,C,等,混合后静脉给药,溶液混浊,6.,氨基酸营养液可增强,其,抗原性,属配伍禁忌,17,青霉素,V,（耐酸）,窄谱,(Phenoxymethylpenicillin Hydrabamine,苯氧甲,青霉素),特点：,1.,耐酸可口服,2.抗菌谱与,PG,同,活性稍弱,3.不耐酶,用途,:,轻度敏感菌感染、恢复期巩固和感染复发的预防,18,二、耐酶青霉素,特点,:,1.耐酶,2.抗菌谱与,PG,同,活性较弱,药物:,甲氧西林,(,m,ethicillin,新青霉素,),不耐酸，耐酶,MRSA,：,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，与,内酰胺酶无关，产生新的,PBPs,，,对所有,内酰胺类抗生素耐药,苯唑西林(,oxacillin,新青霉素,),萘夫西林(,n,afc,illin,新青霉素,),耐酸，耐酶,氯唑西林、,双氯西林、氟氯西林,用途,:,耐青霉素,G,的金葡菌感染,19,三、广谱青霉素,特点：,广谱(,G,/G,-,杆菌有效,),、耐酸、,不耐酶,对铜绿假单胞菌无效,药物:,氨苄西林,(,a,m,picillin,),阿莫西林,(,amoxieillin,),海,他西林,(hetacillin),美坦西林,(,m,etampicillin),酞,氨西林,(talampicillin),匹氨西林,(pivampicillin,）,巴氨西林,(bacampicil,lin,),20,氨苄西林,(,a,m,picillin,),吸收不完全,50%,对,G,-,杆菌作用较强，对,G,+,不如青霉素,G,，,但对粪链球菌优于青霉素,G,胆汁浓度高,.,用途：敏感菌所致的,呼吸道、胃肠道、尿路感染、伤寒、副伤寒、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等,复方制剂,:,氨苄西林,+,氯唑西林,=,氨唑西林,(a,m,picloxacinin),供肌内和静脉用药,21,阿莫西林,(,amoxieillin,),口服吸收完全,90%,抗菌谱与抗菌活性与氨苄西林相似，但对肺球、肠球、沙门菌属、,幽门螺杆菌的作用强于氨苄西林,用途：,呼吸道、尿路、胆道感染以及伤寒，胃炎和消化性溃疡的治疗。,复方制剂：,阿莫西林,+,氟氯西林,=,新灭菌,(biflocin),22,四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,特点：,1.,广谱，对铜绿假单胞菌有效,2.,不耐酸、不耐酶,仅能注射给药,药物:,羧苄西林、哌拉西林、磺苄、呋苄,替卡、阿洛、美洛、阿帕西林,23,羧苄西林,(,carbe,ni,cillin,),对,G,-,杆菌作用较强，对,G,+,作用与氨苄西林相似,脑脊液浓度低,不能足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎,用途：烧伤继发铜绿假单胞菌感染,G,-,杆菌引起的尿路感染,常与庆大霉素合用，但不能混合，以免相互作用导致药效降低,24,哌拉西林,(piperacillin,),对,G,-,杆菌作用强，对,G,+,作用,与氨苄西林相似,脆弱类杆菌和多种厌氧菌敏感,脑脊液中药物浓度高,25,五、抗,G,-,杆菌青霉素类,特点：,对,G,-,杆菌作用强，对,G,+,作用弱,对铜绿假单胞菌无效,机制：,抗菌靶位在,PBP2,，被药物结合后，细菌代谢受抑制，但并不死亡，,为抑菌药,，与作用于其他,PBPs,的抗菌药合用，可提高疗效。,药物：,美西林、替莫西林,注射用,匹美西林,口服,26,第三节 头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素发现和发展历史,头孢菌素（,Cephalosporin,）来自意大利撒丁岛,一个污水出口中的一种霉菌（头孢真菌）产生的,一类对,G,-,有效的抗生素：头孢菌素,C,水解得到母核,7-ACA,接上不同侧链,制成一系列半合成,抗生素,27,第三节 头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素分类,根据,头孢菌素抗菌谱、抗菌强度、对,-,内酰胺酶的稳定性，肾毒性可分为,4,代,。,第一代,:,注射,:,头孢噻吩,;,唑啉,;,匹林,;,乙氰,;,西酮,口服,:,氨苄,;,羟氨苄,.,注射,和,PO,均可,:,头孢拉定,第二代,:,注射,:,头孢呋辛,;,孟多,;,替安,;,尼西,;,雷特,口服,:,头孢呋辛酯,;,克洛（希克劳）,28,第三节 头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素分类,第三代,:,注射,:,头孢噻肟、唑肟、曲松、地秦,他定、哌酮、,匹,胺、,甲,肟、,磺,啶,口服,:,头孢,克,肟（世福素）,、,特仑,酯,、,他美,酯,、,布烯,地尼、,泊,肟酯,第四代,:,注射,:,头孢匹罗、 吡肟、,利定,29,第三节 头孢菌素类抗生素,药动学,能口服给药的耐酸,;,吸收良好,分布广,，,易透过胎盘，在滑囊液、心包积液中均可获得较高浓度，,尤第三代穿透力强,，,能分布到前列腺、眼房水、胆汁中，并能透过血脑屏障进入脑脊液。,除头孢哌酮、头孢曲松（,3,代）经胆汁排泄外，均经肾排泄。,（,主要经肾排泄，凡能影响青霉素排泄的也能影响头孢菌素排泄,）,T,1/2,短,;,头孢曲松达,8h,30,第三节 头孢菌素类抗生素,头孢菌素与青霉素类比较特点：,抗菌机制类似青霉素类,（,与细菌细胞膜上的,PBPs,结合，妨碍黏肽的形成，抑制细胞壁合成,）,抗菌谱类似于,广谱青霉素,过敏反应比青霉素少,耐药比青霉素少,31,第三节 头孢菌素类抗生素,1-3,代头孢菌素比较：,对,G+,菌一代不如一代,对,G-,杆菌一代比一代强,抗菌谱越来越广,对,内酰胺酶,稳定,对肾毒性越来越低,穿透力越来越强,第四代头孢特点,:,抗菌谱更广,;,对,G,+,G,-,菌均高效,;,对酶高度稳定,金黄色葡萄球菌,有效。,32,第三节 头孢菌素类抗生素,不良反应,过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏,肾毒性,第一代多见，避免与肾毒性的药物合用（氨基糖苷类、强效利尿药等）,静脉炎或,出血倾向,头孢孟多、头孢哌酮；防治：,Vit K,（预防出血）,其他：二重感染等（第三、四代）,避免与肾毒性药物合用，,与乙醇同时应用会产生,“,醉酒样,”,反应，,所以治疗期间和停药后,3,天内忌酒。,33,第四节,非典型,-内酰胺类,包括,:,碳青霉烯类,头霉素类,氧头,孢,烯类,单环,-内酰胺类,34,一、碳青霉烯类,硫霉素,：稳定性极差,临床不适用,亚胺培南,（,imipenem,）：即,亚胺硫霉素,特点,:,谱广,(G+,、,G-,、需氧、厌氧菌、,MRSA,),活性强、耐酶，稳定；,但口服无效，,在体内易被脱氢肽酶水解,泰能,(tienam),=,亚胺培南+西司他丁,(,脱氢肽酶抑制剂,),美罗培南,(,m,eropenem),：,对脱氢肽酶稳定,临床用于,G+,、,G-,需氧及厌氧菌所致的感染,克倍宁,(carbenin)=,帕尼培南,+,倍他米隆,(,减前者肾毒,),35,二、头霉素类,(cepharmycins),头孢西丁,(cefoxitin),特点,:,抗菌谱、抗菌活性,与二代头孢相仿,G,-,较强，,G,+,稍弱，对厌氧菌有良效,对,-内酰胺酶稳定,脑脊液中含量高,适于,:,盆腔、腹腔、妇科需氧厌氧菌感染,注意,:,本品,与,多数头孢菌素均有拮抗作用,，,联合应用 可致抗菌疗效减弱。,同类药,:,头,孢,美,唑,;,头,孢,替坦,;,头,孢,拉宗,;,头,孢,米诺等,36,三、氧头孢烯类,(oxacephalosPorins),拉氧头孢,(lata,m,oxef),抗菌谱、抗菌活性,与三代头孢相仿,，尤其对,脆弱拟杆菌强,对,-内酰胺酶稳定,脑脊液、痰液中浓度高,分布广、血药浓度维持时间长,氟氧头,孢,(flomoxef),37,四、单环,-内酰胺类抗生素,氨曲南,(aztreonam),对,G,-,作用强大,，,G,+,、厌氧菌,作用弱,耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏性,适用于大肠杆菌、铜绿假单胞菌等所致感染,卡芦莫南,(carumonam),38,第五节,-内酰胺酶抑制,药及其复方制剂,1.,本身,没有或只有较弱的,抗菌活性，但能与,-,内酰胺酶不可逆性结合，抑制对,-,内酰胺环的破坏,对不产酶的细菌无增强效果,3.,与,-,内酰胺类联合增强,-,内酰胺类抗生素的抗菌作用,抑酶作用,:,他唑巴坦舒巴坦克拉维酸,一,、,-内酰胺酶抑制,药,