β-内酰胺类抗生素(ZHT)课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,1,1,-,内酰胺类抗生素,-lactam antibiotics,南华大学药学与生物科学学院药理学教研室,张海涛,Email:hellozht,2,2,英国科学家弗莱明,中国第一支青霉素,3,3,青霉素酶,or,酸,酰胺酶,Cephalosporin,Penicillin,稳定性抗菌谱,6-,氨基青酶烷酸（,6-APA,）,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,）,化 学 结 构,-,内酰胺环基团,4,4,第一节 分类、抗菌机制及耐药机制,一、分类,青霉素类,头孢菌素类,其他,-,内酰胺类：,碳青霉烯类、头霉素类、单环,-,内酰胺类,-,内酰胺酶抑制药：棒酸、舒巴坦,-,内酰胺类抗生素的复方制剂,5,5,二、作用机制,1.,作用于,PBPs,，抑制细菌细胞壁合成,-,内酰胺类与天然,D-,丙氨酸的结构相类似,与菌体内受体,青霉素结合蛋白 （,PBPs,）共价结合，抑制转肽酶,阻止肽聚糖（,粘肽）,合成，细胞壁缺损,大量水分涌进细菌体内，细菌肿胀、破裂、死亡,PBPs,：转肽酶，转糖基酶，羧肽酶活性，与细菌胞壁合成和细胞分裂有关,6,6,二、作用机制,7,7,2.,促发自溶酶活性，使细菌溶解,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,二、作用机制,8,8,产生水解酶：水解,-,内酰胺环；,200,余种；,BJM,酶与药物牢固结合：药物不能到靶位；陷阱机制,靶位,PBPs,结构改变,菌膜通透性改变：通道孔蛋白结构改变,增强药物外排,自溶酶缺少：金黄色葡萄球菌耐药,三、 耐药机制,9,9,产生水解酶,(,最常见的机制,),金葡菌、大肠杆菌,青霉素酶,青霉素,绿脓杆菌,-,内酰胺酶,头孢菌素,-,内酰胺酶特性,金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌和大肠杆菌产生的,-,内酰胺酶，特异性的范围较窄，只水解青霉素类抗生素,铜绿假单胞菌和大肠杆菌产生的,-,内酰胺酶，特异性范围相对较宽，能水解青霉素和头孢菌素,碳青霉烯对青霉素和头孢菌素酶虽然稳定，却能被含金属的,-,内酰胺酶水解,三、 耐药机制,10,10,酶与药物牢固结合,陷阱机制,/,牵制机制,+,结合,形成,屏障作用,药物滞留膜外,不能与,PBPs,结合,-,内酰胺酶,广谱青霉素,2,、,3,代头孢菌素,11,11,PBP,的质：甲氧西林耐药金葡菌,PBP,2,高度耐药,PBP,的量：增加低、中度耐药,PBPs,的特性,不同的菌株，,PBPs,结构不同导致对药物的亲和力不同,耐药菌株是通过产生新的,PBPs,，改变对药物的亲和力,-,内酰胺类低亲和力的,PBPs,通过不同菌株,PBP,基因间的同源重组而获得,靶位结构改变,12,12,菌膜通透性改变,-,内酰胺类,OmpF,外膜孔道蛋白进入菌体,大 肠 杆 菌,OmpF,丢失耐药,增强药物外排,药物不能在作用部位达到有效浓度,孔道蛋白数量和质量的改变,主动流出加强,缺少自溶酶,如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药,胞膜上存在主动外排系统,三、 耐药机制,13,13,青霉素类药物,半合成青霉素,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,天然青霉素,（窄谱）,抗,G-,杆菌青霉素类,为,6-,氨基青霉烷酸（,6-APA,）,的衍生物，母核中的,-,内酰胺环是抗菌活性所必需，已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。,从青霉菌的培养液中提取，即生物,合成，有,F,、,G,、,K,、,X,及双氢,F,等,成分，其中以,青霉素,G,性质稳定，,抗菌作用强，产量高，用于临床,.,第二节 青霉素类抗生素,（,Penicillin Antibiotics,）,耐酸青霉素类,14,14,青霉素,G,（,penicillin G,；,苄青霉素，,benzyl penicillin,）,性质：,在室温下粉剂稳定，水溶液不稳定。,水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；,易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用,特点,：,不耐酸、不耐酶、窄谱；,对敏感菌有杀灭作用，对人体细胞无损伤作用。,注意,：,只抑制细菌细胞壁合成，并不破坏已形成的,细菌细胞壁。,一、窄谱青霉素类,15,15,青霉素钠加入,5,葡萄糖注射液中静滴,青霉素在接近中性溶液中较稳定，酸性或碱性增强均可加速其分解，降低治疗效果。而,5,葡萄糖液呈酸性,，可破坏青霉素的活性使效价降低，甚至产生沉淀。,宜适用生理盐水,做青霉素的溶媒,？,16,16,吸收：,不耐酸，口服吸收少，需,肌注或静滴,分布：,主要分布于,细胞外液,，广泛分布关节腔、浆膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度,消除：,不被代谢，几乎全部以,原形,从肾脏排泄，,90%,经肾小管分泌，受丙磺舒影响,；,t,1/2,=0.5,1.0 h,。,如何延长青霉素,G,的作用时间？,长效制剂：缓慢吸收，作用持久,普鲁卡因青霉素：,40,万,U,，维持,24 h,；,苄星青霉素，,120,万,U,，维持,15,天,【,体内过程,】,17,17,（三菌一体一线）,窄谱抗生素,1.G,+,球菌：,溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）和厌氧阳性球菌等,2.G,+,杆菌：,白喉棒状杆菌、破伤风、炭疽芽胞杆菌、厌氧破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌肉毒梭菌等,3.G,-,球菌：,脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等,4.,螺旋体：,梅毒螺旋体、钩端螺旋体、鼠咬热螺旋体、回归热螺旋体等,5.,放线菌,【,抗菌作用,】,18,18,抗菌作用特点,繁殖期细菌作用强，静止期细菌作用弱；,G+,菌作用强，,G-,杆菌作用弱,;,?,人和动物毒性小，真菌，原虫，立克次体，病毒无效,不与四环素、氯霉素及大环内酯类等速效抑菌剂合用,缺点：不耐酸、不耐酶，耐药现象普遍，抗菌谱窄；可引起过敏反应甚至过敏性休克,19,19,1.,溶血性链球菌,引起的咽炎、,猩红热、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症,;,草绿色链球菌,引起,的心内膜炎；,2.,肺炎球菌,引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；,3.,G,+,杆菌,感染如白喉、破伤风、炭疽病，但应加用相应抗毒血清以中和外毒素；,4.,G,-,球菌：,脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎，不产酶,淋球菌引起的淋病；,5.,螺旋体,感染：出血热、钩端螺旋体病、梅毒、回归热,;,6.,放线菌,病,敏感菌所致疾病首选,【,临床应用,】,20,20,不良反应,1.,变态反应（过敏反应）,最常见，机体被抗原物质致敏后，再次受同一抗原物质刺激所产生的一种异常或病理性免疫反应,21,21,青霉素过敏反应发生率较高（,0.4-1.5/,万）。闪电式发生，须立即解救,对青霉素过敏者无论任何途径、任何剂量、任何制剂均可发生过敏反应。不分年龄，性别。,表现有过敏休克、药疹、血清病型反应、溶血性贫血及粒细胞减少。各种类型的变态反应均可发生,型变态反应：,过敏性休克,型变态反应：血清病样反应,型变态反应：药疹、接触性皮炎、哮喘,不良反应,22,22,型变态反应的机理,当抗原或者说过敏原刺激机体以后，在某些个体体内产生特异性抗体,IgE,；,IgE,具有亲细胞的特性，可以和机体的肥大细胞、嗜碱性粒细胞特异性结合，形成一个复合物。这也就是过敏性形成的过程，或者说呈致敏状态。,当相同的过敏原再次侵入机体时，过敏原就可以和肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面上的,IgE,抗体结合，形成的抗原抗体复合物可以刺激肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放一系列的血管活性物质，如组织胺等。,这些活性物质可以引起机体支气管的收缩、毛细血管的扩张、毛细血管的通透性增加等等，病人就会出现一系列的临床表现。,23,23,青霉素,体内,青霉烯酸，青霉噻唑,组织蛋白,青霉噻唑蛋白,（半抗原）,（全抗原）,抗体（,IgE,）,再次刺激,肥大细胞,嗜碱性粒细胞,释放,组织胺、慢反应物质、缓激肽 等,平滑肌收缩,毛细血管通透性增加,血管扩张,青霉素过敏反应的发生机制,24,24,青霉素过敏性反应的临床表现,25,25,支气管平滑肌收缩,支气管痉挛，喉头水肿，肺水肿,呼吸系统症状,有效循环血量不足,脑组织缺氧,循环系统症状,中枢神经系统,胃肠道平滑肌收缩,恶心 呕吐 腹痛 腹泻,荨麻疹,平滑肌收缩,毛细血管通透性增强,血管扩张,青霉素过敏性反应的临床表现,胸闷 气促 哮喘,呼吸困难,面色苍白 冷汗 发绀,脉搏细弱 血压下降,意识丧失 抽搐,大小便失禁,26,26,过敏反应的防治措施,详细询,问,病史、用药史、药物过敏史及家族过敏史,；,避免滥用和局部用药；,避免在饥饿时注射：空腹用药会降低机体对药物的耐受性,不但容易出现过敏反应,而且容易发生“晕针”现象,不在无急救药物和抢救设备的条件下使用；,初次使用,/,用药间隔在三天以上,/,换药物批号等情况，必须进行青霉素,皮,肤过敏,试,验；,注射液现配；,注射后,观察,30,分钟；,过敏性休克的抢救,一问二试三观察，四要备好地非肾,27,27,过敏性休克的抢救,1.,立即停药、就地抢救，平卧，注意保暖,发生过敏性休克后要马上停止青霉素的输入，换上抢救用的药物。一般换上等渗液体，如,5%,的糖盐。这里要注意一点是：换药时要把除针头部分外的输液器全部换掉！,为什么呢？,停药后输液器内还残存一部分青霉素,另外还要保留残留的青霉素液体，以便日后查找过敏原因。,28,28,2.,立即皮下注射,0.1%,肾上腺素,1mg,肾上腺素是发生过敏性休克时的首选药物,休克表现,Adr,药理作用,支气管平滑肌高度痉挛,呼吸道阻塞，通气障碍,窒息,（,+,）,毛细血管通透性，消除水肿,（,+,）,2,松弛平滑肌，扩张支气管,（,+,）,抑制组胺释放,心肌收缩力减弱,心功能衰竭,心脏抑制,（,+,）,1-R,心脏兴奋,冠脉扩张,血管扩张,毛细血管通透性增加,血容量降低，血压下降,（,+,）,-R,缩血管，血压升高,过敏性休克的抢救,29,29,3.,纠正缺氧，改善呼吸,给呼吸道通畅的病人吸氧，给呼吸抑制的病人进行人工呼吸，给喉头水肿严重的患者做气管切开并作气管插管,4.,根据医嘱给与抗休克（糖皮质激素）、抗过敏（非那根）、扩容（补充等渗的糖盐）、升压药物（多巴胺）,5.,如果心脏骤停，立即进行复苏抢救,过敏性休克的抢救,30,30,6.,病情观察,密切观察病人反应，认真倾听病人主诉。观察过敏性休克发生时候的临床表现；,密切监测生命体征的变化：体温、脉搏、呼吸、血压、神志、尿量,7.,做好心理安慰和病情解释工作,病人一般会产生不安、紧张、恐惧的心理，我们除了果断、镇定地为病人做好抢救外，还要做好心理治疗工作。同时，对病人及其家属要耐心解释病情。,过敏性休克的抢救,31,31,2.,赫氏反应,（,Herxheimer reaction,，,治疗矛盾）,用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧现象,表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等,机理 ：（,1,）螺旋体抗原抗体免疫反应,（,2,）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解，释 放内毒素,入体内引起的免疫反应。,预防：初次小剂量给药,3.,其他,局部刺激症状，如注射部位疼痛、红肿、硬结；,高血钾、高血钠等,不良反应,32,32,有机酸如丙磺舒、水杨酸等增加,-LAs,作用 ：竞争肾小管分泌,禁与氨基糖苷类混合静注 ：相互作用（酸碱）,不宜与快速抑菌剂合用：杀菌作用受到抑制,禁与氨基酸类配伍：增加,-LAs,的抗原性,禁与重金属配伍：尤其不能与铜、锌、汞配伍,禁与林可霉素、四环素、去甲、维生素,C,等配伍：混浊,药物相互作用,33,33,二、半合成青霉素,将青霉素,G,的主核,6,APA,分离出来，用化学方法加上不同侧链，获得一系列半合成青霉素，分别具有耐酸、耐酶、广谱等优点，从而扩大了青霉素的应用范围，但与青霉素,G,有交叉过敏反应，对青霉素过敏者禁用。,耐酸青霉素类,耐酶青霉素类,广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,主要作用于,G-,菌的青霉素,34,34,1.,耐酸青霉素类,苯氧青霉素类,青霉素,V,（,penicillinV,，,phenoxymethylpenicillin,）,非奈西林,（,phenethicillin,）,特点,耐酸不耐酶,可口服,抗菌谱与青霉素相同，但抗菌作用不及青霉素强，,用于轻症感染,吸收个体差异大，且给药剂量有限，不宜用于严重感染,用于,G+,球菌引起的轻度感染，风湿热的预防,二、半合成青霉素,35,35,2.,耐酶青霉素类,异唑类青霉素,化学结构上,较大基团的侧链取代基，,通过空间结构的位置障碍作用，保护,-,内酰胺环免受,-,内酰胺酶破坏,代表药物：,双氯西林（,dicloxacillin,）苯唑西林（,oxacillin,） 氯唑西林 （,cloxacillin,） 氟氯西林（,flucloxacillin,）,特点,耐酸耐酶,，,可口服，血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障,对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用，主要用于耐青霉素,G,的金葡菌感染及需长期用药的感染,对,G,无效,氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高，双氯西林作用最强,二、半合成青霉素,36,36,3.,广谱青霉素类,能透过,G,-,杆菌细胞壁进入细胞膜，破坏粘肽合成，对,G,-,杆菌也有杀灭作用；但对绿脓杆菌无效。,药物：氨苄西林（,Ampicillin ),、阿莫西林（,Amoxicillin ),匹氨西林（,pivampicillin ),对,G,-,和,G,+,菌均有杀菌作用,抗菌谱与青霉素相似，对,G,-,菌优于青霉素,可用于伤寒、副伤寒以及,G,-,杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。,耐酸,可口服,不耐酶,对耐酶金葡菌无效,二、半合成青霉素,37,37,4.,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,羧苄西林 （,Carbenicillin,）哌拉西林（,piperacillin,）,替卡西林（,ticarcillin,）磺苄西林（,sulbenicillin,）阿洛,西林（,azlocillin,）和美洛西林（,mezlocillin,）等酰脲类,不耐酸不耐酶,：口服无效，对耐药金葡菌无效；,对大多数,G-,菌有效：可用于,G-,杆菌所致的呼吸道、 胆道及泌尿道感染；,对铜绿假单胞菌作用强：主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。,与氨基糖苷类联合用药有协同作用,二、半合成青霉素,38,38,5.,主要作用于,G,-,菌的青霉素,美西林,（,mecillinam,）,匹美西林（,pivmecillinam,）,替莫西林,（,temocillin,）,窄谱抗生素，作用于,G-,杆菌；,对,G-,菌产生的,-,内酰胺酶稳定,主要用于,G-,杆菌所致的尿路感染，严重的,G-,杆菌感染必须合用其他抗生素,二、半合成青霉素,39,39,种类,药物,特点,临床应用,1.,耐酸,青霉素,V,、,苯氧乙基青霉素,1.,耐酸可口服，但不耐,-,内酰胺酶，,2.,抗菌活性,氯唑,苯唑西林,2,耐酶：侧链的空间位障保护了,-,内酰胺环，使其不易被酶水解，,对酶稳定性：双氯,氟氯,氯唑,苯唑,3,窄谱 抗菌谱青霉素，作用,青霉素；对,G,-,菌氯霉素、四环素；对绿脓杆菌无效。,2,耐酸：可口服,3,不耐酶：对耐药金葡菌无效,用于伤寒、副伤寒、,G,-,杆菌败血症、肺部、尿路及胆道感染等，严重者应合用氨基甙类。,阿莫西林,1.,抗菌谱与抗菌活性氨苄西林，但对肺炎双球菌与变形杆菌作用,氨苄西林。,2.,口服吸收,氨苄西林,用于治疗下呼吸道感染,(,尤其是肺炎球菌所致,),效果超过氨苄西林。,匹氨西林,为氨苄西林的双脂，口服吸收,氨苄西林，水解为氨苄西林而发挥抗菌作用,同氨苄西林,4.,抗绿脓杆菌广谱,羧苄西林,1.,抗菌谱氨苄西林,但对绿脓杆菌及变形杆菌作用较强。,2.,口服吸收差，需注射给药。,用于绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染。常与庆大霉素合用，但不能混台静脉注射。,磺苄西林,1.,抗菌谱羧苄西林，抗菌活注较强。,2.,口服无效，胆汁、尿中药物浓度高,主要用于泌尿生殖道及呼吸道感染。,替卡西林,1.,抗菌谱羧苄西林，抗绿脓杆菌活性较其强,24,倍。,2.,口服不吸收,主要用于绿脓杆菌所致各种感染。,呋苄西林,抗绿脓杆菌较羧苄西林强,610,倍，对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌等也有强大抗菌作用,阿洛西林,1.,抗菌谱羧苄西林，抗菌活性哌拉西林,2.,对多数肠杆菌科细菌和肠球菌以及绿脓杆菌均有较强作用。,3.,对耐羧苄西林和庆大霉素的绿脓杆菌也有较好作用。,用于治疗绿脓杆菌、大肠杆菌及其他肠杆菌科细菌所致的感染。,哌拉西林,1.,对,G,+,菌氨苄西林，对,G,-,菌,羧苄、氨苄西林,2.,对各种厌氧菌均有一定作用,3.,与氨基甙类合用有协同作用。,40,40,化学结构：母核为,7-,氨基头孢烷酸（,7-ACA,）,加上不同侧链而合成的半合成抗生素，与青霉素一样具有,-,内酰胺环,第三节 头孢菌素类抗生素（,cephalosporins,）,作用机制同青霉素,特点：抗菌谱广、杀菌力强、,过敏反应少、与青霉素仅有,部分交叉过敏性，对,-,内,酰胺酶稳定,41,41,分 类,第一代：头孢氨苄（,）、头孢唑啉（,）、 头孢拉定（,）、头孢噻吩（,I,）、头孢噻啶（,）,第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛,第三代：头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他定、头孢曲松,第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,42,42,1.,吸收：,一般口服吸收差，,多数药物要,im,、,iv,，少数,药物可,po,2.,分布：,第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，,可透过血脑屏障,3.,t,1/2,短：,0.5,2 h,，但头孢曲松,t1/2,为,8 h,4.,排泄：,主要经肾脏排泄 ，头孢哌酮、头孢克肟主要,经胆汁排泄,体内过程,43,43,抗菌谱：,1.,第一，二代对,G,+,菌作用较强,，对,G,-,菌,(,含,铜绿假单胞菌及厌氧菌,),作用弱或无效；,2.,第三，四代对,G,-,菌作用较强,，对,G,+,菌作,用弱,作用原理：,与青霉素类抗生素相同,与细菌细胞膜上的,PBPs,结合 粘肽的形成,阻碍细胞壁合成,杀菌药,（,）,抗菌作用,44,44,第一代,：,耐青霉素的金葡菌,及敏感菌所致轻、中度,感染,第二代,：,产酶耐药,G,杆菌,感染以及敏感菌所致感染,第三代,：对肠杆菌属、沙雷菌属、淋球菌有效，头孢他啶、头孢哌酮对绿脓杆菌有效，可用于,尿路感染,以及危及生命的,败血症、脑膜炎、肺炎,等严重感染，,重症耐药,G,杆菌感染,第四代：,对,G,+,、,G,-,均有高效,。对耐第三代头孢菌素的,G,-,杆菌仍有效。用于金葡菌、链球菌、绿脓杆菌、克雷伯菌、,流杆嗜血杆菌引起的肺炎、菌血症、败血症等,严重的细菌感染,临床应用,45,45,1.,过敏反应：,过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏,2.,肾毒性：,第一代多见,注意：避免与肾毒性的药物合用,如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等,3.,静脉炎或出血倾向：,头孢呋辛,、,头孢孟多、头孢哌酮,防治：,Vit K,4.,其他：,高钠血症：大量静脉注射钠盐,“,醉酒样,”,反应、二重感染等,不良反应,46,46,对,-,内酰胺酶一代比一代稳定；,肾毒性一代比一代低；,抗,G,菌 ：,一代二代三代四代；,抗,G,菌 ：,四代三代二代一代；,抗厌氧菌：,四代与二代中的头孢美唑、头孢西丁三代；,第三、四代都能透入脑脊液,各代头孢菌素的特点,47,47,各代头孢菌素的特点小结,药物,抗菌谱,G+,抗菌谱,G-,绿脓杆菌,酶稳定性,肾毒性,血脑屏障,用途,一代,+,+,不稳定,大,不能穿透,金葡菌感染,二代,+,+,较稳定,小,较差,产酶耐药,G-,杆菌感染；敏感,G+,菌感染,三代,+,+,+,稳定,基本无毒,较好,重症耐药,G-,杆菌感染,四代,+,+,+,稳定,无毒,好,替代第三代用于,G-,菌感染,48,48,青霉素与头孢菌素比较,头孢菌素,1.,高效,2.,低毒，过敏反应,少,3.,耐酸,4.,耐酶,5.,广谱,1.,不能兼顾,G,+,、,G,-,菌,2.,口服少,3.,与青霉素类有交叉耐药和过敏反应,青霉素,优点：,1.,高效,2.,低毒,3.,价廉,缺点：,1.,不耐酸,2.,不耐酶,3.,窄谱,4.,过敏反应,49,49,第四节,其他,-,内酰胺,类抗生素,化学结构：,-,内酰胺环,杂环,药物分类：,碳青霉烯类,头霉素类,氧头孢烯类,单环,-,内酰胺类,50,50,（一）碳青霉烯类,（,carbapenems,）,超广谱：是目前抗菌谱最广，抗菌活性最强的抗生素,广谱、强效、耐酶、抑酶，不耐酸,亚胺培南（,imipenem,）,1.,对多数,G+,、,G-,菌有效，对,厌氧菌,是,-,内酰胺类中作用最强者,2.,不仅对,-,内酰胺酶高度稳定，且有,抑酶,作用,3.,临床用于,G+,、,G-,菌及厌氧菌所致的感染,51,51,缺点,：,(1),代谢产物具有,肾毒性，,肾功能不全患者慎用；,(2),易被体内的脱氢肽酶,水解失活；,常与肽酶抑制剂西司他丁组成复方制剂应用,“,泰能,”,：,作用：亚胺培南血药浓度，减少亚胺培南进入肾小管,而,肾毒性,(3),对含金属的,-,内酰胺酶不稳定；,(4),阻遏,GABA,与其受体结合，有,CNS,毒性，不能用于,CNS,感染和小儿高热患,者；,(5),易引起二重感染,（一）碳青霉烯类,（,carbapenems,）,52,52,美罗培南,（,merdpenem),优点：,对,肾脱氢肽酶稳定，可单独使用,不良反应发生率低,对,CNS,毒性低，可用于脑膜炎等,CNS,感染,帕尼培南（,panipenem),中枢神经系统不良反应轻；,抗菌谱及不良反应与亚胺培南相似，抗菌作用比亚胺培南与美罗培南稍弱。,需与肽酶抑制剂倍他米隆联合使用，以提高对肾脱氢肽酶的稳定性。,（一）碳青霉烯类,（,carbapenems,）,53,53,（二）头霉素类,(cephamycins,),头孢西丁（,Cefoxitin,）、 头孢美唑（,Cefmetazole,）,特点：广谱、耐酶,对,G,-,杆菌作用强，其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同；,对厌氧菌高敏，超过第三代头孢菌素，对铜绿假单孢菌无效；,对细菌产生的,-,内酰胺酶（包括超广谱,-,内酰胺酶，,ESBL,）稳定，优于大多数头孢菌素；,用于,G,-,菌和厌氧菌所致的,感染,，如腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染,54,54,（三）氧头孢烯类,（,oxacephems,）,拉氧头孢（,Latamoxef,）、 氟氧头孢（,flomoxef,）,特点：广谱、耐酶、,t,1/2,长,对,G,菌、,G,菌和厌氧菌作用强，抗菌活性与头孢他啶相似，但对铜,绿假单胞菌的作用不及头孢他啶，对厌氧菌的作用明显强于第三代头孢。,对,-,内酰胺酶稳定,在脑脊液，痰液中含量高；主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗,可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板减少而致出血,55,55,（四）单环,-,内酰胺类,（,monobactam,）,特点：,只保留了,-,内酰胺环。抗菌谱和氨基糖苷类相似，对,G,-,杆菌高敏，对,G,-,杆菌产生的,-,内酰胺酶高度稳定 ；,G,+,球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂,对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用,不良反应少，还具有耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏反应等优点。,临床作为,氨基糖苷类的替代品,使用，用于,G,-,需氧菌所致感染,氨曲南（,Azthreonam,）卡芦莫南,(carumonam),56,56,第五节,-,内酰胺酶抑制药及其复方制剂,（一）,-,内酰胺酶抑制药,(,-lactamase inhibitors,）,作用：,本身抗菌活性弱,增宽,-,内酰胺类药物的抗菌谱,显著加强,-,内酰胺类抗生素的抗菌活性,对不产酶的细菌无加强作用,57,57,特点：,含有,-,内酰胺环，,本身无或有微弱的抗菌活性，但抑制,-,内酰胺酶，保护,-,内酰胺类抗生素免受水解,抑酶谱广、作用强,有较强的细胞穿透能力,对产超广谱,-,内酰胺酶 （,ESBL,）菌有效,-,内酰胺酶抑制药,58,58,克拉维酸,（,Clavulanic Acid,，棒酸,）,抑酶作用次于三唑巴坦；与不耐酶的半合成青霉素合用，明显增强疗效，扩大抗菌谱,与阿莫西林合用的口服制剂即奥格门汀、与替卡西林合用的注射剂称替门汀,适用于产酶葡萄球菌和,G,杆菌所致的各种感染，如呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染,-,内酰胺酶抑制药,59,59,舒巴坦,（,sulbactam,，青霉烷砜）,抗菌作用略强于克拉维酸，和其它,-,内酰胺类抗生素合用，有明显的抗菌协同作用。,临床常用品种有氨苄西林,/,舒巴坦、头孢哌酮,/,舒巴坦。,可用于耐药株引起的各种感染。,-,内酰胺酶抑制药,60,60,三唑巴坦,（,tazobactam,，他唑巴坦）,舒巴坦的衍生物，对金葡菌产生的青霉素酶、,G-,杆菌,产生的,-,内酰胺酶、部分染色体介导的,型酶均具有,较强的抑制作用；对,-,内酰胺酶的抑制作用比克拉维,酸和舒巴坦强,与哌拉西林组成复方制剂特治星，对耐哌拉西林的,G,菌有很好的抗菌作用,-,内酰胺酶抑制药,61,61,复方制剂,抗菌药,辅助药,给药途径,优立新,奥格门汀,安灭菌,他唑星,替门汀,特美汀,舒普深,新治菌,泰能,克倍宁,氨唑西林,白萝仙,新灭菌,氨苄西林,阿莫西林,哌拉西林,替卡西林,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南,帕尼培南,氨苄西林,阿莫西林,舒巴坦,克拉维酸,他唑巴坦,克拉维酸,舒巴坦,舒巴坦,西司他丁,倍他米隆,氯唑西林,氟氯西林,im,iv,po,iv,im,iv,im,iv,im,iv,iv im,im,iv,po,po,im,iv,（二）,-,内酰胺类抗生素的复方制剂,62,62,63,63,64,64,复习思考题,1.,比较第一，二，三，四代,cephalosporins,的特点。,2.-lactam antibiotics,和,-lactamase inhibitors,联合应用的药理学基础是什么？请举例说明。,3.,青霉素的抗菌作用特点及其临床应用？,4.,青霉素产生过敏反应的致敏源是什么？防治过敏性休克的主要措施有哪些？,5.,各代头孢菌素类发展的基本规律？,？,