从指南看糖尿病规范化与个体化治疗的辩证统课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,从指南看糖尿病规范化与个体化治疗的辩证统一,汪志红,重医大附一院内分泌科,指南是规范化治疗的依据,从各个方面综合评价药物或治疗方案，指导临床决策,政府机构或学会指南的荟萃分析,具有最高的公信力,Oral Diabetes Medications for Adults With Type 2 Diabetes: An Update. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 Mar.,随着指南制订理念的变迁及更新的临床证据的积累糖尿病指南不断发展完善，与时俱进,指南发展：权威、专业、偱证、独立,3,大型临床研究逐步揭示：血糖控制目标并不是越低越好,Riddle MC, et al. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011 Apr;18(2):104-9.,DCCT,UKPDS,ADVANCE,VADT,ACCORD,Number of participants,1441,3867,11,140,1791,10,251,Age (yr),27,54,66,60,62,Duration diabetes (yr),5.7,1,8,11.5,10,Duration randomized Rx (yr),6.5,10,a,5.0,a,5.6,a,3.7,a,Between arm A1c (%),2.0,0.9,0.7,1.5,1.1,CV outcome change on randomized Rx,Composite CV endpoint,-41% (NS),-6% (NS),-12% (P=0.14),-10% (P=0.16),Nonfatal MI,-21% (P=0.057),-2% (NS),-24% (P=0.004),CV mortality,-12% (P=0.12),+35% (P=0.02),Outcome change long-term,Composite CV endpoint,-42% (P=0.02),Fatal or nonfatal MI,-15% (P=0.01),All-cause mortality,-13% (P=0.007),4,个体化的血糖控制目标使对糖尿病个体化治疗的需求更为迫切,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun; 35(6): 1364-79.,5,种类丰富的降糖药，,为个体化治疗奠定了基础,Table 1,The major compounds for treatment of type 2 diabetes,mellitus,Available glucose lowering drugs,Sulphonylureas:,glibenclamide, glipizide, glipizide GITS, glimepiride,Increase insulin secretion,Reduction in HbA,1c,1,5-2%,Nonsulphonylureas insulin secretagogues:,repaglinide, nateglinide,Increase insulin secretion,Reduction in HbA,1c,0,7-1,3%,Biguanides:,Metformin,Decrease hepatic glucose production + increase peripheral uptake,Reduction in HbA,1c,1,8%,Alpha-glucosidase inhibitors:,acarbose, miglitol,Decrease intestinal carbohydrates absorption,Reduction in HbA,1c,0,8%,Thiazolidinediones:,rosiglitazone, pioglitazone,Adipose (muscle ,liver),Reduction in HbA,1c,1,5%,Derosa G, et al. Vasc Health Risk Manag. 2007; 3(5): 665-71.,2,型糖尿病降糖治疗路径,中国,2,型糖尿病防治指南（,2010,版）,指南对不同种类降糖药应用的优先次序做了规定体现了个体化治疗中的规范化,中华医学会糖尿病学分会,.,北京,:,北京大学医学出版社, 2011.5.,7,单药治疗时，,HbA,1c,达到的降幅,HbA,1c,下降幅度,（,%,）,二甲双胍是单药降糖效果最好的口服药之一,Nathan DM, et al; ADA; EASD. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,早在,1998,年,UKPDS 34,即已证明： 较单纯饮食控制、磺脲和胰岛素治疗，二甲双胍更具有心血管保护作用,糖尿病,相关死亡,全因死亡,任何糖尿病,相关终点,心肌梗死,磺脲类,/,胰岛素,二甲双胍,(,格华止,),-70,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,-20%,-42%*,-8%,-36%*,P=0.021,-7%,-32%*,P=0.0034,-39%*,-21%,*,与饮食治疗比较，,P 0.05,相对事件危险性改变,(%),10,20,卒中,14%,-41%,P=0.032,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854865.,9,1998,年,UKPDS,关于降糖药对远期糖尿病并发症影响的研究结果的公布,使,二甲双胍在众多降糖药中脱颖而出,9,二甲双胍心血管保护作用,在此后的临床试验中不断得到验证,Rojas LB, Diabetol Metab Syndr. 2013 Feb 15;5(1): 6.,大量临床研究表明，二甲双胍治疗，短期内即显示出大血管保护作用,10,既往,MI,史,无既往,MI,史,总体死亡率,总体死亡率,心血管死亡率,心血管死亡率,MI,、卒中、心血管死亡率,MI,、卒中、心血管死亡率,Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011; 32(15): 1900-8.,二甲双胍心血管保护作用,在此后的临床试验中不断得到验证,不管有无心梗史，二甲双胍均具有心血管保护作用,11,二甲双胍心血管保护作用,在此后的临床试验中不断得到验证,Glipizide,Metformin,Final event,60,43,Drug,All-cause,death,CVD death,Non-fatal,MI,Non-fatal,Stroke,PCI&CABG,Glipizide,14,11,6,15,25,Metformin,7,7,5,10,21,P=0.026,二甲双胍的心血管保护作用在,有冠心病史的中国人群,中得到验证,-,国内第一个二甲双胍与磺脲类在心血管保护方面头对头研究,Hong J, et al. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1304-11.,-,葡萄糖苷酶抑制剂,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中性,中度,/,重度,轻微,中度,中度,中度,轻度,中度,中度,胃肠道,不良反应,慢性心力衰竭,心血管疾病,中度,获益,安全,?,骨质流失,中度骨质,流失,骨骼,禁用于,3B, 4, 5,期患者,可能有必要调整剂量,(,利拉利汀除外,),艾塞那肽禁用于,CrCl30,的患者,可能加重,液体潴留,更高低血糖,风险,更高低血糖,&,液体潴留风险,感染,肾脏,疾病,轻微减轻,减轻,增加,增加,增加,减轻,减轻,体重,中度,至重度,低血糖,事件,中性,二甲双胍,DPP-4,抑制剂,GLP-1,受体,激动剂,噻唑烷二酮,考来维仑,溴隐亭速释制剂,磺脲类,格列奈类,胰岛素,钠,-,葡萄糖,2,型转运体抑制剂,普兰林肽,慎用,很有可能发生的不良反应,不良事件少或可能有获益,二甲双胍在各类降糖药物中安全性较高,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr; 19(2): 327-36.,13,二甲双胍在各类降糖药中综合评分较高,Eldor R, et al. Rev Diabet Stud. 2009 Spring;6(1):6-12.,14,Burgers JS, et al. Diabetes Care. 2002; 25(11): 1933-9. 中国,2,型糖尿病防治指南,. ADA/EASD,指南,. Amir Q, et al. Ann Intern Med. 2012; 156(3): 218-31. CMAJ. 1992; 147(5): 697-712.,基于临床证据，糖尿病指南首选用药不断优化,二甲双胍始终是首选，磺脲类则淡出一线,15,在指南指引下的临床实践显示，二甲双胍逐渐取代磺脲类成为一线药物,Alexander GC, et al. Arch Intern Med. 2008; 168(19): 2088-94.,美国近,15,年糖尿病药物应用趋势,16,2,型糖尿病规范化治疗即意味着将二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药,Bennett WL, et al. Ann Intern Med. 2012 Jan 3;156(1 Pt 1):27-36.,多国学会颁布的指南一致推荐二甲双胍作为糖尿病治疗一线用药,17,二甲双胍作为一线药物规范化的治疗路径中的体现初始首选，贯穿全程,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun; 35(6): 1364-79.,ADA/EASD,立场声明（,2012,版）,2,型糖尿病降糖治疗路径,18,二甲双胍作为一线药物在规范化的治疗路径中的体现,新诊断糖尿病患者初始药物治疗的首选,初始首选,如果没有禁忌证，应一直保留在糖尿病的治疗方案中,贯穿全程,中华医学会糖尿病学分会,.,北京,:,北京大学医学出版社, 2011.5.,19,只要没有禁忌，二甲双胍是初始治疗的首选药物,Meier M, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:859-71.,20,基于新兴数据，,ADA/EASD,的指南放宽了应用二甲双胍的条件,二甲双胍可用于心室功能异常不严重的糖尿病患者,二甲双胍可用于,GFR,低至,30mL/min,的糖尿病患者,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun; 35(6): 1364-79.,21,多国指南均推荐二甲双胍是超重和非超重患者的初始治疗首选,Consoli A, Diabetes Metab. 2004 Dec;30(6):509-16,2,型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍,如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中,中国,2,型糖尿病防治指南,(2007,年版,).,中国,2,型糖尿病防治指南（,2010,版）,中国,2,型糖尿病防治指南,(2007,年版,),首选二甲双胍,超重,/,肥胖患者（BMI24）,首选以下药物中的一种或多种：,二甲双胍、,噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、,-,糖苷酶抑制剂,非超重患者（BMI24）,2010,年中国指南更新之一,二甲双胍是所有中国患者首选用药,23,中国新诊断,2,型糖尿病患者中进行的研究表明，,BMI,不同的患者，,HbA1c,值下降无显著性差异,8.50(0.839),8.38(0.847),8.26(0.767),8.38(0.822),基线,HbA,1c,平均值,(%)(SD),一项在中国,20,家医院进行的不设盲、平行对照临床试验，依据,BMI,设置为三组，体重正常组,(18.5kg/m,2,BMI,24kg/m,2,),、超重组,(24kg/m,2,BMI,28kg/m,2,),和肥胖组,(BMI 28kg/m,2,),，分别纳入,111,例、,111,例、,112,例，共计,334,例新诊断的,2,型糖尿病患者，用二甲双胍单药治疗,16,周后，,HbA,1c,平均降低,1.8%,，且肥胖组与体重正常组的,HbA,1c,下降值无显著性差异。,平均日剂量,(mg)(SD),16,周时,HbA,1c,平均值,(%),6.66,6.65,6.48,6.58,1405.0(400.5),1421.7(337.1),1446.5(386.6),77.5%*,81.1%*,75.0%*,*,：达标率,Ji L, et al. PLoS One. 2013;8(2):e57222.,AACE/ACE Diabetes Algorithm For Glycemic Control,HbA,1c,基线值不同的患者，初始治疗方案中均包含二甲双胍,Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009 Sep-Oct;15(6):540-59.,25,二甲双胍作为一线药物在规范化的治疗路径中的体现,新诊断糖尿病患者初始药物治疗的首选,初始首选,如果没有禁忌证，应一直保留在糖尿病的治疗方案中,贯穿全程,Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun; 35(6): 1364-79.,中华医学会糖尿病学分会,.,北京,:,北京大学医学出版社, 2011.5.,26,FIGURE 4,Natural History of Type 2 Diabetes,Severity of Diabetes,Time (Years),Taken from Ramio-Halsted and Edelman (2000),33,34,2,型糖尿病是进展性的疾病,Stolar MW, et al. J Manag Care Pharm. 2008 Jun;14(5 Suppl B):s2-19.,4-7 Years,“Diagnosis of Diabetes”,Impaired glucose tolerance,Frank diabetes,Insulin resistance,Hepatic glucose production,Endogenous insulin,Postprandial blood sugar,Fasting blood sugar,Endogenous insulin,糖尿病进展后，如何进行个体化的药物治疗？,换其他降糖药,单药治疗？,在二甲双胍基础上,加用另一种降糖药？,28,单药治疗时，,HbA,1c,达到的降幅,HbA,1c,下降幅度,（,%,）,二甲双胍是单药降糖效果最好的口服药之一,Nathan DM, et al; ADA; EASD. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,即便是胰岛素促泌剂，刺激胰岛素分泌的作用也并不能持久,Holman RR, et al. Metabolism. 2006 May;55(5 Suppl 1):S2-5.,Fig.3. Mean HOMA estimates of beta-cell function (%B) over the first 6 years from diagnosis of type 2 diabetes mellitus in nonoverweight and overweight patients allocated to, and remaining on, conventional (diet alone) of intensive (sulfonylurea or metformin overweight subjects only) monotherapies.,30,N Engl J Med. 2006 Dec 7;355(23):2427-43.,ADOPT,研究结果显示,：,胰岛素增敏剂维持血糖控制时间长于胰岛素促泌剂,Annualized slope (95% CI),二甲双胍, 0.14 (0.13 to 0.16)*,格列本脲, 0.24 (0.23 to 0.26)*,No. of Patients,单药维持治疗第,4,年时，,二甲双胍较格列本脲,HbA,1C,降低,0.28% (P0.001),HbA,1c,7%,的维持时间：,二甲双胍：,45,个月,格列本脲：,33,个月,前瞻性、多中心、双盲、随机对照的临床研究，二甲双胍单药组,(max 2g/d,，,n=1454),，格列本脲单药组,(max 7.5mg/d,，,n=1441),，中位随访时间,4.0,年,31,英国糖尿病前瞻研究证实：二甲双胍、磺脲类或胰岛素的降糖效果在治疗后,78,年逐渐消失,加量,Or,加药,任何单药,均无法实现,持久控制血糖,(1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352, 854-865; (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352, 837-853,增加降糖治疗力度不能通过换用其它降糖药物而实现,32,糖尿病进展后，如何进行个体化的药物治疗？,换其他降糖药,单药治疗？,在二甲双胍基础上,加用另一种降糖药？,33,理想的糖尿病联合治疗方案应同时针对糖尿病的两大病理改变,Cobble ME, et al. J Fam Pract. 2009; 58(11 Suppl Clinical): S7-14.,胰岛素抵抗,细胞,功能障碍,基因,基因,环境因素,环境因素,2,型糖尿病,糖中毒,环境因素,肝糖输出增加,糖吸收减少,脂肪分解增加糖吸收减少,磺脲类,格列奈类,-,细胞,胰岛素分泌减少,糖重吸收增加,-,细胞,餐后胰高血糖素分泌增加,肠促胰岛素,功能降低,神经递质功能紊乱,新药？,新药？,新药？,新药？,二甲双胍,二甲双胍是目前唯一安全有效的,改善胰岛素抵抗的降糖药且具有多重作用靶点,糖尿病病理机制及降糖药作用部位,Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35(2): 446-54.,Nathan DM, et al; ADA; EASD. Diabetes Care. 2009; 32(1): 193-203.,治疗方案,HbA,1c,下降（,%,）,安全性,二甲双胍单药,12,早期一过性消化道反应,其他口服药加用二甲双胍进一步降低,HbA,1c,0.95,不会增加不良反应,胰岛素加用二甲双胍,进一步降低,HbA,1c,0.83,不会增加不良反应,60,年荟萃分析：二甲双胍联用其它降糖药,进一步降糖同时不增加不良反应,2012,最新临床研究荟萃分析结果,Monnier L, et al. Diabetes Technol Ther. 2012 Oct;14(10):943-50,基础和餐后血糖降低对整体血糖降低的贡献率,二甲双胍,+,罗格列酮,二甲双胍,+,格列美脲,二甲双胍,+,DPP-4,抑制剂,餐后血糖下降的贡献,AUCpp/,AUCtotal, %,基础血糖下降的贡献,AUCb/,AUCtotal, %,Mean,Sem,Group,N* tested,32.1 67.9,4.0 4.0,37.0 63.0,3.2 3.2,44.0 56.0,1.6 1.6,1,8,2,7,3,16,FIG. 3.,Contribution ratios of the areas under the 24-h glycemic pro (AUCs) for postprandial (,AUCpp /,AUCtotal %; white bars) and basal (,AUCb /,AUCtotal %; black bars) glucose decrements to the overall glucose decrement in the different groups. Data are mean SEM values. All data were adjusted for baseline glycosylated hemonglobin. Statistical comparisons among Groups 1,2, and 3 were made using analysis of variance. Groups 1,2, and 3 correspond to patients for whom the add-on therapies to metformin are rosiglitazone, glimepiride, and gliptins, respectively.,含二甲双胍的联合治疗方案对基础和餐后血糖均有效,37,REACH,研究表明：与任意降糖药联用的治疗方案中，二甲双胍均可降低全因死亡风险,是否应用二甲双胍,是,否,校正后的,相对危险度,(95%,置信区间,),P,值,总体,否,否,否,是,是,是否应用胰岛素,是否应用噻唑烷酮类,是否应用磺脲类,是,交互作用,的,P,值,Roussel R, et al. Arch Intern Med. 2010 Nov 22; 170(21): 1892-9.,胰岛素与二甲双胍联用最佳,Yilmaz H, et al. Acta Diabetol. 2007 Dec;44(4):187-92.,39,A Consensus Algorithm for the Initiation,and Adjustment of Therapy (ADA/EASD 2009,版,),含二甲双胍的联合治疗方案是,经过验证的,核心治疗方案,Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.,40,二甲双胍是糖尿病个体化的联合治疗方案的基础,二甲双胍,GLP-1,受体激动剂,DPP-4,抑制剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,钠,-,葡萄糖,2,型,转运体抑制剂,*,噻唑烷二酮,磺脲类,/,格列奈类,GLP-1,受体激动剂,DPP-4,抑制剂,噻唑烷二酮,*,钠,-,葡萄糖,2,型,转运体抑制剂,基础胰岛素,考来维仑,-,葡萄糖苷酶抑制剂,磺脲类,/,格列奈类,GLP-1,受体激动剂,噻唑烷二酮,*,钠,-,葡萄糖,2,型,转运体抑制剂,基础胰岛素,DPP-4,抑制剂,考来维仑,磺脲类,/,格列奈类,两联治疗,三联治疗,无症状,有症状,胰岛素,其它降糖药,或,加用另一种降糖药或,强化胰岛素治疗,基线,A1c 9.0%,基线,A1c 7.5%,慎用,不良,事件,少,或可能产生获益,降糖药按推荐应用的优先次序排列,以,3,期临床试验数据为基础,两联治疗,*,三联治疗,*,单药治疗,*,若治疗,3,个月，,A1c6.5%,，,则加用第二种降糖药（两联治疗方案）,若治疗,3,个月，血糖控制仍未达标，则采用三联治疗方案,若治疗,3,个月，血糖控制仍未达标，则启用胰岛素治疗，或强化胰岛素治疗方案,生活方式调整,（包括采用医学手段辅助减轻体重）,疾病进展,溴隐亭速释制剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,LEGEND,二甲双胍或其它一线药物,溴隐亭速释制剂,二甲双胍或其它一线药物,二线药物,Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2013 Mar-Apr; 19(2): 327-36.,2013 AACE,糖尿病治疗路径,糖尿病进展后，如何进行个体化的药物治疗？,换其他降糖药,单药治疗,在二甲双胍基础上,加用另一种降糖药,42,二甲双胍是联系“规范化”与“个体化”的辩证统一的纽带,2,型糖尿病治疗的“规范化”与“个体化”是辩证统一的，二甲双胍是联系该矛盾统一体的纽带,2,型糖尿病的“规范化”治疗的精髓：,规范化的治疗路径,二甲双胍“初始首选，贯穿全程”,2,型糖尿病的“个体化”治疗的精髓：,以二甲双胍为基础选择与不同降糖药联用实现个体化的治疗,谢 谢,