第一节b-受体阻滞剂

*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第四章、循环系统用药,(Cardiovascular Drugs) 心脑血管系统疾病死亡人数占各种疾病死亡之首。这类药物用于冠心病、脑卒中或脑栓塞，而且对上述疾病相关的高血压、,心率失常、心衰、心绞痛以及产生这些疾病的病因如高血脂、动脉硬化等具有防治作用,。,1,第一节、 b-受体阻滞剂 全称是肾上腺能b-受体。尤其是一些选择性高的b,1,-受体阻滞剂，临床上用于高血压，心率失常，心绞痛的治疗。,主要普萘洛尔（Proparnolol）为代表的芳氧丙醇胺类等。,2,代表药物：,普萘洛尔,1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安，萘得安。临床上用其消旋体，但左旋体,1-（1-methyl-ethyl）amino-3-（1-naphthalenyloxy）-2-propanol hydrochloride,的活性强于右旋体。要求命名。,3,有些国家已开发上市了它的单一异构体。主要用于治疗心率失常，心绞痛和高血压。,4,普萘洛尔,(Propranolol)的 发现历史,兴奋b1受体的药物（肾上腺素类）可用于升高血压和抗休克，如果阻断b-受体，势必可阻断交感神经，减少心肌耗氧量。由于肾上腺素结构的N异丙基可增强一般的b-受体激动作用，故，Black从此结构出发来寻找b-受体阻断剂。,5,第一个b-受体阻断剂是3,4-二氯异丙基肾上腺素（1957年），但有很强的内源性拟交感活性。,6,1962年，用二氯用碳桥取代（芳环）成丙萘洛尔，动物实验中发现有致癌倾向。,7,后来，又引入了氧亚甲基，发现了,普萘洛尔,(Propranolol)，1964年上市，至今仍然使用。它是非选择性b-受体阻断剂。后相继合成了一系列,洛尔,类药物（芳氧丙醇胺类）。有的是b,1,-的选择性药物。Black因此获诺贝尔奖。,8,代谢,本品口服后在,肝脏中代谢，生成a-萘酚和相应的芳香氧基丙酸。,9,合成：a-萘酚与氯代环氧丙烷反应，产物再与异丙胺缩合。,10,两个重要的,方向：超短效药物的开发，,艾司洛尔(Esmolol),，用于心率失常紧急状态的治疗，一旦,发现副反应，停药后立即消失。,易水解,11,另一个就是,长效阻滞剂,的开发，适合高血压患者长期给药的特点，如纳多洛尔(Nadolol) ，吲哚洛尔(bopindolol) 等。,12,SAR: a. b-受体阻滞剂的基本结构要求与b-受体激动剂异丙基肾上腺素相似，芳氧丙醇胺类尽管插入一个亚甲氧基，但其,构象,仍与苯乙胺类相似，因此也符合b-受体结合的空间要求。,13,b. b-受体阻滞剂对芳环的要求不严格，可以为苯、萘、芳杂环或稠环。,c. 立体选择性与激动剂相似，芳氧丙醇胺类,S,-form活性较高。,14,d. 侧链胺基常为仲胺，叔胺则无效；取代基通常是异丙基或叔丁基。 e. 芳氧”中的氧被其电子等排体更换，活性下降。,15,选择性,b-受体阻滞剂,美托洛尔,。,为排除b2-的副作用，开发了,选择性,b-受体阻滞剂。自从发现4-取代的苯氧丙醇胺,普拉洛尔（Practolol）,具有选择性抑制心脏兴奋后，对4-取代物进行结构改造，形成,选择性,b1-受体阻滞剂。,16,4-醚取代物，作用强，维持时间长，是治疗高血压的理想药物，酒石酸盐为倍他乐克（metaoprolol tartrate）。,17,