《医学免疫学》课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,课程：医学免疫学,主编沈关心，人卫2008-6第2版,临床本科、护理本科,学时：32,第17次课讲座，第8次考试,1,授课计划（1118周）,第一讲：,绪论、屏障结构、免疫器官、免疫细胞,第二讲：,补体、细胞因子、分化抗原、黏附分子、,HLA,第三讲：,抗原、抗体,第四讲：,免疫应答、免疫耐受、免疫调节,第五讲：,超敏反应,第六讲：,自身免疫、免疫缺陷、肿瘤免疫、移植免疫,第七讲：,免疫学检测、免疫学防治,考试,2,第一讲,1.1绪论,免疫抵抗力，免疫是把“双刃剑”,免疫=天然免疫+获得性免疫,获得性免疫=产生抗体或效应,T,细胞的免疫,免疫学=免疫系统的“解剖组织学+生理学+病理学”+“免疫相关产品及其应用”,3,1.2屏障结构,皮肤：4层；更新慢（4周）；,美白化妆品、去死皮,黏膜：无毛囊、上皮无角化，更新快，有分泌功能；,慢性炎症与临床,血脑屏障：6岁发育完整，保护大脑实质。,小儿科用药、流脑、乙脑、入学年龄限制,血眼屏障：隔绝眼球内容物，,交感性眼炎、晶状体过敏性眼内炎,血甲状腺屏障：隔绝甲状腺球蛋白、甲状腺微粒体蛋白等；甲亢、桥本氏甲状腺炎、甲亢危象,血睾屏障：隔绝精子；,男性不育,血子宫内膜屏障？隔绝子宫内膜；,流产、不孕,胎盘屏障：隔绝母体血液的有害物质进入胎儿体内；,宫内感染与胎儿畸形、孕妇用药,4,1.3免疫器官,骨髓：造血、免疫细胞再生、,B,、,NK、,单核、粒的分化成熟；,功能与年龄、无偿献血、性别与寿命,胸腺：,T,细胞分化成熟；,功能与年龄、肿瘤,淋巴结：多、广，,TB，,淋巴细胞增殖时肿大；,炎症与引流淋巴结肿大、肿瘤转移,脾脏：最大，藏血，,TB，,淋巴细胞增殖时肿大；,炎症与引流淋巴结肿大、肿瘤转移,黏膜淋巴系统：无被膜，占淋巴组织的50%，,sIgA,；,局部特异免疫，免疫耐受；,器官化的淋巴组织（扁桃体、阑尾）的功过,淋巴细胞再循环：免疫器官 血液、淋巴液,5,1.4免疫细胞,一、免疫细胞的前体-造血干细胞：,分布于红骨髓、脾脏、淋巴结、外周血中；,多能干细胞；,髓系：形成红-粒-单-巨核,淋巴系：形成,B、T、NK,二、淋巴细胞,：,B,细胞=骨髓依赖性淋巴细胞；,浆细胞，抗体,T,细胞=胸腺依赖性淋巴细胞；,细胞毒、细胞因子、,TIL,、,Th、Tc、CTL、Treg、CD,4,+,CD,8,-,、 CD,4,-,CD,8,+,，,参与天然免疫的淋巴细胞,NK=,自然杀伤细胞：,LAK,固有样淋巴细胞：,T,、,B-1,、,NKT,6,三、抗原呈递细胞（,APC）,专职,APC：Mo- M,、,DC,、,B；M,的别称；常规时摄取、加工、处理、呈递,Ag,兼职,APC：,内皮、上皮、活化,T；,炎症时呈递,Ag,四、免疫相关细胞,中性粒,C：,吞噬消化,嗜酸粒,C：,吞噬+炎症介质,嗜碱粒,C,与肥大,C：FcR，I,型超敏反应,RBC：,免疫黏附清除,IC,7,第二讲2.1 分化抗原与黏附分子,一、分化抗原（,CD,分子、,CD,抗原）,细胞表面标志之一，细胞分化、成熟、活化过程中出现或消失；参与黏附、识别、信号传导、活化、效应等,为跨膜糖蛋白，有抗原性，可用单抗鉴别；,CD2：T、NK,的表面标志，,SRBCR，E,花环形成的机制,CD3：T,细胞特征性标志，结合,TCR,后参与,T,细胞识别和信号传导；,CD4：Th,的表面标志，,HIV,受体，参与抗原肽-,MHC,类分子复合物的信号传导；,CD8：Tc、NK,的表面标志，参与参与抗原肽-,MHC,类分子复合物的信号传导；,8,7.CD79a/CD79b：B,细胞特征性表面标志，与,BCR,结合成后参与,B,细胞识别和信号传导；,8.,CD21：EB,病毒受体；,9.,CD81：HCV,受体;,10.,CD64=Fc,R，CD32= Fc,R，CD16= Fc,R；,11.CD89= Fc,R,12. Fc,R，,高亲和力，分布于肥大、嗜碱粒、嗜酸粒、单核、朗格汉斯细胞表面；,13.,Fc,R（CD23），,低亲和力，分布于,B、,单核、嗜酸粒表面,14.,CD95=Fas,或,Apo-1，,与细胞凋亡有关,15.,CD178=Fas,配体,9,二、黏附分子,介导细胞间、细胞-胞外基质间结合，以受体-配体形式发挥作用；起黏附作用；,分布于所有细胞表面，特殊情况下可脱落；,根据结构特点分5个家族,整合素家族：介导细胞-胞外基质黏附，参与细胞活化、增殖、分化、吞噬、炎症形成等,选择素家族：参与炎症发生、淋巴细胞归巢、凝血、肿瘤转移,免疫球蛋白超家族：介导免疫细胞（特别是淋巴细胞）间的相互识别和作用,黏蛋白样家族：造血调控、淋巴细胞归巢、中性粒细胞趋化作用,钙黏蛋白家族：胚胎发育、实体组织形成、肿瘤浸润和转移,10,2.2,HLA,一、概念,HLA=,人类白细胞抗原=移植抗原=主要组织相容性抗原,HLA,复合体=人类白细胞抗原基因群=主要组织相容性复合体（,MHC）,二、,HLA,复合体,位于第6号染色体短臂上，含200多个基因座，分3区，区的,HLA-A、B、C,以及区的,HLA-DP、DQ、DR,与免疫相关,具有多基因性、多态性、单倍型遗传特征,三、,HLA,分子,HLA,类分子：由,HLA-A、B、C,编码产生，分布于各种有核细胞，与抗原肽形成复合物后，能被,CD,8,+,T,细胞识别,HLA,类分子：由,HLA-DP、DQ、DR,编码产生，仅分布于,APC,上，与抗原肽形成复合物后，能被,CD,4,+,T,细胞识别,11,四、功能,MHC,识别限制：抗原呈递时，,T,细胞同时识别抗原肽和,MHC,分子型别后才能活化,胸腺选择：,DN-DP-SP,的过程,五、与临床的关系,HLA,的多态性：,同种异体移植、骨髓库、亲子鉴定、成分输血,；,与疾病关联性：携带某型,HLA,的个体,易患特定疾病,，如,HLA-B27、HLA-DR3,与强直性脊柱炎,异常表达与疾病：,HLA,类分子表达减弱或缺失-,恶性肿瘤,；,HLA,类分子异常表达-,自身免疫病,12,2.3 细胞因子,一、概念,活细胞分泌的小分子多肽或糖蛋白，有多种生物活性；,多呈局部作用（自分泌、旁分泌作用），特定条件下可介导全身性反应（内分泌作用）；,内分泌,分泌呈多源性、短时自限性；,作用呈高效性、多效性、重叠性、协同性、拮抗性；,易降解；,化妆品中的“因子”、注射用干扰素配液与使用,13,二、种类与作用,白细胞介素（,interleukin，IL）：,抗病毒、抗肿瘤、促细胞生长、炎症、细胞凋亡等，,IL-2；,LAK,细胞,干扰素（,interferon，IFN）：,抗病毒、抗肿瘤、增强,HLA,分子表达、增强,NK、CTL、Mo-M,活性；,IFN-、；,干扰素诱导剂,肿瘤坏死因子（,tumor necrosis factor，TNF）：,抗肿瘤、免疫调节、参与炎症、致热、形成恶液质；,TGF、,集落刺激因子（,colony stimulating factor，CSF）：,血细胞集落形成；,G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO；,再障、升白细胞药物、运动员,趣化因子（,chemokine）：,趣化作用,生长因子（,growth factor，GF）：,促进细胞生长；,TGF-、NGF、EGF、FGF、PDGF、VEGF、HGF,等；,烧伤治疗药贝复剂,14,2.4 补体,一、概述,以酶原形式存在，以级联方式激活，通过膜攻击复合物和活性裂解片段发挥作用；,酶原与酶,特殊物质方能激活；,有30多种成分，分3类（固有成分、补体调节蛋白、补体受体）；,血清中,C3,最高；,补体水平检测指标,极不稳定，5630分钟即灭活，需-20 保存；,血清灭活,补体激活高度有序自控,15,二、激活,1. 不同激活物通过不同途径激活,Ag-Ab,复合物：经典途径；感染后期、特异免疫；,肾小球肾炎、风心、局部免疫复合物病,细菌脂多糖、酵母多糖、葡聚糖、凝聚,IgA,和,IgG4：,旁路途径；感染早期、非特异免疫；,类风湿,甘露糖等病原相关分子模式：,MBL,途径；感染早期、非特异免疫,最终形成膜攻击复合物、活性裂解片段而发挥作用,溶解细胞、细菌、病毒：,中和抗体、肾炎、血型不合溶血,调理作用：促进吞噬,维持内环境稳定：,引起炎症反应：,钩体病治疗的郝氏反应,参与,T、B,细胞活化及免疫记忆形成和维持,参与免疫调节,16,第三讲3.1 抗原,一、概述,抗原=免疫系统的“异物”；,主观异物与抗原异物,抗原有两种性能：刺激性、结合性；,青霉素,完全抗原、半抗原、免疫原、过敏原、变应原、耐受原等概念。,本质上有区别吗,二、构成抗原的必备条件=免疫系统判定异物的标准,结构复杂的大分子：蛋白核酸，,骨折内固定钢板、化学药物、过敏药物,有特殊化学基团（决定簇、表位）：,明胶,胚胎期未与免疫细胞接触：,先天感染,HIV、HBV；,交感性眼炎、甲亢、不孕不育,17,三、影响抗原免疫原性的因素,1. 抗原因素,组成：蛋白核酸，,什么药物易过敏,分子量：大小，,食物过敏,结构：复杂简单,物理状态：环状线性、聚合单体、颗粒可溶,机体因素,遗传因素：物种、品系，,丙球要不要皮试,年龄：青壮年幼老年，,乙肝病毒携带者,抗原进入机体方式,量适中：,途径：皮内皮下肌肉腹腔静脉，,疫苗注射,间隔：宁迟勿早，,乙肝免疫0-1-6与0-1-2方案,次数：宁疏勿频，,哮喘、过敏性鼻炎的根治,18,佐剂-增强抗原免疫原性的物质,无机佐剂：氢氧化铝、明矾,生物性佐剂：卡介苗、短小棒状杆菌、百日咳杆菌、霍乱肠毒素,B,亚单位、脂多糖、,IL-2、,热休克蛋白,人工合成佐剂：,Poly I:C、Poly A:U；,乙肝清病毒治疗,油剂：弗氏佐剂、花生油乳化佐剂、矿物油、植物油,其它：脂质体、免疫刺激复合物,四、特异性与交叉反应,抗原特异性由抗原决定簇决定；,乙肝疫苗的成分,完全抗原为多价抗原，半抗原则为一价抗原；,青霉素、病原体、保护性抗原,TD-Ag,兼有,T,细胞决定簇和,B,细胞决定簇，,TI-Ag,则只有,B,细胞决定簇；,荚膜多糖疫苗免疫保护期短,一种病原体一般存在多种决定簇；,HBV,交叉反应的原因是共同决定簇的存在；,变形杆菌与外斐试剂,19,五、医学上重要的抗原,异种抗原：病原体、疫苗、类毒素、抗毒素（抗血清）；,感染利弊、疫苗接种目的、抗毒素的双重性,同种异体抗原：,ABO,血型抗原、,Rh,抗原、,HLA,抗原；,输血原则、新生儿溶血症、器官移植、骨髓库,自身抗原：隐蔽抗原（甲状腺球蛋白、甲状腺微粒体蛋白、眼葡萄膜色素蛋白、精子）、修饰抗原（理化、生物修饰）,自身免疫病发生的原因,肿瘤抗原：,AFP、CEA、PSA、HCG、EBV,抗原、,HPV,抗原等，,肝癌、前列腺癌、葡萄胎的检测,异嗜性抗原：乙型链球菌与肾小球基底膜、大肠杆菌,O14,与结肠黏膜；,肾小球肾炎、风心、溃疡性结肠炎,变应原（过敏原）：动物血清、食入或吸入的异种蛋白、部分药物、寄生虫代谢产物；,超敏反应,超抗原（多克隆激活剂，极低浓度即可发挥作用，无,MHC,限制）：金葡肠毒素,AE、,链球菌,M,蛋白、热休克蛋白、,SPA、HIV,的,gP120,20,3.2 抗体,一、概述,免疫系统受抗原刺激的产物之一,以免疫球蛋白（,Ig,）,形式存在,抗体免疫球蛋白,二、结构,H2L2，Y,字型；,H,有,、5,类，,L,有,、,两类,氨基酸组成和排列顺序：,C,区与,V,区,功能区：抗原结合区、补体结合区、细胞结合区,酶解片段与特点：,Fab,结合抗原、,Fc,段诱发过敏；,精制,三、分类,按,H,链分：,IgG,、,IgA,、,IgM,、,IgD,、,IgE,五类,按制备方式分：多抗、单抗、基因工程抗体,按作用分：中和（保护）性抗体、非中和（非保护性）抗体）；,抗-,HBs,、,抗-,HBe,、,抗-,HBc,、,抗-,HCV、,抗-,HIV,21,四、功能,结合抗原：特异、以抗原决定簇为单位；,抗-,HAV,与乙肝,结合细胞：与,Ig,类型相关，如,IgE,-,肥大或嗜碱粒细胞,结合补体：结合抗原后方具备此功能；,免疫复合物,四、多态性,多态性=差异性=多样性；,抗体的多样性由,Ig,基因的多样性决定；,抗体分子的,H,链、,L,链及其,V,区、,C,区都有相应的基因库，基因片段间在抗原刺激后先重排再转录和表达；,全部重排发生于初次应答；部分重排发生于再次应答，重排只发生在,C,区基因，,V,区基因不变，使抗体类别转换成为可能；,哮喘能否根治,五、制备,动物免疫分离血清-多克隆抗体；,破伤风抗毒素,杂交瘤技术获得抗体分泌细胞-单克隆抗体,人工进行,Ig,基因重排和表达控制-基因工程抗体,22,六、各类抗体的特性,IgG,型抗体：血清最多，能通过胎盘，再次应答的主要抗体；,6个月以上婴儿易感染、半衰期、结合,SPA；,普通丙球；特异丙球（,HBIg,）,IgA,型抗体：可分泌，黏膜抗感染主力军。,母乳喂养、牛初乳,IgM,型：最早产生（个体发育期、初次应答），抗感染的先头部队；,IgM,型抗-,HAV,阳性与甲肝,IgD,型抗体：,mIgD,出现是,B,细胞成熟的标志,IgE,型抗体：强亲细胞性，与肥大、嗜碱粒细胞结合，引起型超敏反应,IgY,型抗体：与血清抗体同步出现于禽类卵黄中，耐酸、耐热，特异性与血清抗体相同。,病毒性腹泻与免疫蛋,23,第四讲:免疫应答、免疫耐受、免疫调节,4.1 免疫应答,一、概念,是一个过程：识别抗原、排除抗原；,应答的器官有别： 组织感染-淋巴结；血行感染-脾脏；黏膜感染-黏膜相关淋巴组织；,机体有变化：免疫器官-肿大；免疫细胞-产生效应,T,细胞、浆细胞；免疫分子-分泌抗体、细胞因子；功能-排除异物或失能,效果不同：有利或有害,二、类型,按对抗原的特异性分：非特异（先天、固有、天然）-特异（后天、获得、适应）,按效果分：生理（保护）-病理（非保护）,24,3.按效应机制分：细胞（效应,T）-,体液（抗体）；,三、作用时相,1. 固有免疫-消灭病原,瞬时：04,Hr,内，屏障结构、吞噬细胞、细胞因子、补体、溶菌酶、化学分泌物等发挥作用；,早期：496,Hr，,吞噬细胞、,B1、T、NKT、,补体、细胞因子等发挥作用；,2. 适应性免疫应答的诱导阶段-呈递抗原,96小时后，,DC、M、B、T,参与,四、抗原呈递,内源性抗原：如病毒蛋白、肿瘤蛋白等抗原，以,抗原肽-,MHC ,类,分子复合物方式传递给,CD,8,+,T,细胞,；,外源性抗原：如细菌蛋白、可溶性蛋白等抗原，以,抗原肽-,MHC ,类,分子复合物方式传递给,CD,4,+,T,细胞,交叉提呈：指外源抗原-,CD,8,+,T,细胞，内源抗原-,CD,4,+,T,细胞的现象，本质是结合,MHC,分子类型所致,25,五、细胞免疫应答,1.,对抗原的识别：,CD,4,+,T,细胞-（抗原肽+,MHC ）；,CD,8,+,T,细胞-（抗原肽+,MHC ）；,2.,活化、增殖、分化：,活化=进入细胞周期，导致增殖或凋亡,与细胞信号传导有关；,增殖、分化与细胞因子作用有关；,CD,4,+,T,细胞分化：,Th1-,细胞免疫；,Th2-,体液免疫,CD,8,+,T,细胞分化：,CTL,3.,介导的免疫效应,CD,4,+,Th1：,活化,M、,介导迟发型超敏反应,、,促进,CTL,增殖、辅助,B2,细胞产生抗体,CD,8,+,CTL：,细胞毒效应、分泌细胞因子,4. 作用：抗胞内感染、抗肿瘤、迟发型超敏反应、自身免疫、移植排斥反应,26,六、体液免疫应答,B1,细胞介导的应答：,TI-Ag：,多为非蛋白类抗原，如脂多糖、荚膜多糖、鞭毛多聚蛋白等，无须,Th1,辅助，被,B1,直接识别活化；,应答程序：,TI-Ag B1,抗体（无类型转换，无记忆，无再次应答）；,B2,细胞介导的应答,TD-Ag：,多为蛋白类抗原，须,Th1,辅助才能使,B2,活化,应答程序：,TD-Ag Th1 B2,浆细胞 抗体（有类型转换，有记忆，有再次应答）,初次应答与再次应答的规律,潜伏期 710天 23天,抗体类型,IgM,型为主,IgG,型为主,浓度 低 高,亲和力 弱 强,维持时间 短 长,27,4. 抗体的效应,中和作用,激活补体,调理吞噬,ADCC：,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用,黏膜抗感染：,sIgA,介导、型超敏反应,28,4.2 免疫耐受,一、概念,免疫耐受=特异无应答=负应答,免疫耐受免疫抑制或免疫缺陷；,OT,与,PHA,试验,二、形成,天然形成,异卵双生小牛血型嵌合体；,孪生,自身耐受；,隐蔽抗原,人工诱导：,新生小鼠免疫耐受诱导,胚胎期、新生期的免疫耐受诱导,29,三、诱导耐受的因素,抗原因素,性质：小分子、可溶、单体；,佐剂与疫苗,剂量：过低或过高；,疫苗接种剂量,决定簇特点：某些结构易耐受,免疫途径：静脉腹腔肌肉及皮下；,疫苗接种途径,机体因素,种属与品系：小鼠大鼠；,C59BL/6BALB/c；,个体差异,免疫系统发育成熟程度：胚胎期与新生期成年期；,乙肝无症状携带者,机体生理状态：免疫抑制免疫正常，免疫抑制剂；,环孢素,A,与移植排斥,30,四、耐受机制,中枢耐受,克隆清除（胸腺、骨髓阴性选择）：,重症肌无力与胸腺基质细胞缺陷,外周耐受,克隆失能：不能被激活；,克隆忽视：抗原量不足或有屏障隔离所致；,免疫赦免区；交感性眼炎,活化诱导的细胞死亡：免疫活性细胞的程序性死亡,调节性,T,细胞的作用：负向调节作用,独特型网络的作用,五、耐受的临床意义,建立免疫耐受，防治自身免疫病、超敏反应性疾病、移植排斥反应；,脑脊髓膜炎、葡萄膜眼、类风关、糖尿病、哮喘、口服抗原诱导移植耐受,打破免疫耐受，抗肿瘤、慢性感染性：,肿瘤疫苗、自身病原菌疫苗,31,4.3 免疫调节,一、概念,是指对免疫应答强弱、类型、启动、终止的调节；,是多层次、多系统间的正负反馈调节；,以适度应答、利于机体为目的,二、分子水平调节,抗原：性质、剂量、进入途径；,免疫干扰现象；,抗体：直接负反馈调节、形成免疫复合物后的双向调节；,新生儿溶血症的预防,补体：补体活化片段与免疫细胞表面受体结合引起；,膜受体：激活性受体与抑制性受体,三、细胞水平调节,T,细胞：,Th1、Th2、CTL、,Treg,、T、NKT,的作用,B,细胞：,B1、B2,NK,细胞：分泌细胞因子,APC：DC、M、B1,32,5. 细胞凋亡,独特型网络,四、整体水平的调节,1、神经-内分泌系统 免疫系统,通过对免疫器官的神经支配，调节免疫细胞的发育、成熟、效应；,通过神经递质、激素与免疫细胞上相应受体结合，调节免疫应答,2、免疫系统 神经-内分泌系统,分泌细胞因子而发挥作用,产生激素或递质受体抗体而发挥作用：,重症肌无力、胰岛素依赖型糖尿病,3、群体水平的调节,MHC,多态性,BCR、TCR,基因多样性,33,第五讲 超敏反应,5.1 概念,1、引起组织损伤或生理功能紊乱的免疫应答,2、特点,某些抗原易引起,多在再次应答时发生,有明显的个体差异,按发生机制和临床特点分,I、 、 、 ,等四型,3、可为一病多型,34,5.2,I,型超敏反应,一、发生机制,1、致敏：变应原,IgE,型抗体 细胞-,IgE,型抗体,变应原=引起,I,型超敏反应的抗原,吸入性：花粉、屋尘,食物：牛奶、鸡蛋、海鲜、添加剂、保鲜剂等,药物：青霉素类、头孢类、局麻药、有机碘,IgE,型抗体=亲细胞抗体=变应素：,参与细胞：肥大、嗜碱粒、嗜酸粒细胞,2、发敏：细胞-,IgE,型抗体-变应原 脱颗粒 效应,细胞活化脱颗粒：,FceR I,交联聚集,预存介质：组织胺、激肽原酶、嗜酸粒细胞趋化因子,新合成介质：白三烯、前列腺素,D2、,血小板活化因子,嗜酸粒细胞介质：组胺酶、磷脂酶,D,等,总体效应：血管扩张及通透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌,35,二、常见病,1、过敏性休克：药物、血清,2、呼吸道过敏反应：支气管哮喘、过敏性鼻炎,3、胃肠道过敏反应：过敏性胃肠炎,4、皮肤过敏反应：荨麻疹、血管性水肿,三、特点,1、速发,2、生理功能紊乱为主,3、个体差异及遗传倾向,4、季节性或时令型,四、防治原则,1、避免接触 2、皮试、使用观察,3、脱敏 4、药物对症,36,5.3,型超敏反应,一、发生机制,1、细胞性抗原的形成：,固有：同种异体抗原、异嗜型抗原、修饰抗原,外来吸附：药物、病原体组分,2、,抗体产生：,IgG、IgM,型,3、细胞溶解或活化：激活补体、调理吞噬、,ADCC、,受体介导作用,二、常见疾病,1、输血反应,2、新生儿溶血症：,Rh,血型不合、,ABO,血型不合,3、免疫性血细胞减少症,4、抗膜性肾小球肾炎、风湿性心肌炎,5、甲状腺机能亢进（,Graves,病）,37,三、特点,1、接触后1周以上发病,2、血型抗原、菌苗、某些药物易发生,3、常表现为溶贫、出血性贫血、紫癜、黄疸、继发感染,4、常侵害血细胞成分,5.4,型超敏反应,一、发生机制,1、中等大小免疫复合物（,IC）,的形成：,IgG、IgM、IgA,型产生，可溶性抗原的持续存在,大分子,IC：,被吞噬,小分子,IC：,滤过排出,中分子,IC：,血流缓慢处沉积致病,2、中等大小免疫复合物（,IC）,的沉积：血管迂回、血流缓慢,3、IC,沉积诱发组织损伤,补体激活：,血小板激活,中性粒细胞聚集,38,二、相关疾病,1、,Arthus,反应与类,Arthus,反应；,2、血清病：初次注射、量大、1,2周后发生；,3、结节性多动脉炎：,IC,沉积于血管壁；,4、类风湿性关节炎：变性,IgG RF；,5、,系统性红斑狼疮：细胞核-抗核抗体；,6、亚急性硬化性全脑炎：麻疹病毒抗原-抗体；,7、感染后肾小球肾炎：乙型溶血性链球菌感染,8、赫氏反应：首次抗生素治疗梅毒、钩体病后症状加重；,9、风湿热与风湿性心瓣膜病：乙型溶血性链球菌感染,三、特点,1、接触抗原后一段时间才发生,2、抗血清、微生物及其代谢产物易引起,3、血管迂回、血流缓慢的组织器官易发生,4、表现多样,39,5.5,型超敏反应,一、发生机制,1、抗原刺激产生效应,T,细胞；,2、效应,T,细胞与抗原作用诱发的免疫损伤,Th,介导的炎症反应：单个核细胞浸润为主,Tc,介导的细胞毒作用：靶细胞溶解、凋亡,二、常见病,1、传染性迟发型超敏反应：,OT,试验、结核干酪样坏死、麻风皮肤肉芽肿、麻疹皮损、单纯疱疹皮损,2、接触性皮炎：再次接触半抗原（药物、化妆品、染料、油漆、塑料、农药）后72小时内发生，出现红肿硬结水泡或剥脱性皮炎,3、移植排斥反应：移植物炎症或坏死,4、其他：变态反应性脑炎、甲状腺炎、多发性神经炎,三、特点,1、缓慢 2、多种情况下均可发生 3、尤以皮肤、中枢神经系统、甲状腺、眼多见,40,第六讲 自身免疫、免疫缺陷、肿瘤免疫、移植免疫,6.1自身免疫,一、概述,自身免疫：是对自身抗原的识别和排除，有生理性与病理性之分；,自身免疫病,=,病理性自身免疫,=,自身免疫而引起的疾病。,特征：自身抗体或效应,T,；攻击自身细胞或组织成分；病情反复迁延；转归与自身免疫强度有关；能建立出动物模型；有遗传倾向，女性好发；,二、分类,按病理损伤类型分：,、,、,型超敏反应,按疾病累及系统分：结缔组织、神经肌肉、内分泌、消化、秘尿、血液系统,按器官特异性分：,器官特异性：器官上自身抗原暴露而引起；病变限于个别器官；桥本甲状腺炎、甲亢；,非器官特异性：自身抗原-抗体复合物沉积而引起；累及多系统；,SLE、RA,41,三、发病机制,自身抗原出现：隐蔽抗原暴露、抗原修饰，,交感性眼炎、晶状体源性色素膜炎、男性不育、甲亢、原发性黏液水肿；胰岛素依赖性糖尿病,免疫系统的异常改变：多克隆淋巴细胞活化、,T,细胞旁路激活、,T,细胞功能失活、淋巴细胞突变、,MHC,异常表达、独特型网络调节失常；,胸腺疾病与重症肌无力、,SLE、RA、,桥本甲状腺炎；胸腺萎缩与老年自身免疫病,；,交叉抗原或异嗜性抗原,遗传因素：易感性,与,HLA,部分基因位点关联，,HLA-B27,与强直性脊柱炎；,HLA-DR2,与多发性硬化,；,HLA-DR3,与重症肌无力、,SLE,、,型糖尿病；,HLA-DR4,与,RA,、,型糖尿病；,内分泌因素：雌激素,环境因素：,寒冷、潮湿、日晒、疲劳、吸烟及精神刺激等诱因,42,四、组织损伤机制,自身抗体介导的,型超敏反应：,自身免疫性溶血、毒性弥漫性甲状腺肿、甲亢、,型糖尿病、重症肌无力,；,自身抗原,-,抗体复合物介导的,型超敏反应：,SLE,、,RA,自身效应,T,介导的,型超敏反应：,型糖尿病,五、常见自身免疫病简介,类风湿性关节炎：一种关节病变为主的全身性结缔组织炎症；血清中出现,多种自身抗体。如类风湿因子,(,抗自体,IgG,的,IgM,抗体,)、,抗核周因子、抗角蛋白抗体、抗瓜氨酸多肽抗体、,型胶原抗体、抗,RA33,36,抗体等,系统性红斑狼疮：一种累及多器官、多系统的炎症性结缔组织病 ，血清中出现,多种自身抗体（主要是抗核抗体系列）和免疫复合物。抗,dsDNA,和抗,Sm,抗体是本病的特征性标志。,其他包括抗核糖体,P,蛋白抗体、抗单链,DNA,、抗组蛋白、抗,u1RNP,、抗,SSA,和抗,SSB、,抗磷脂抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗神经元抗体等。,43,重症肌无力：体内存在,抗乙酰胆碱受体抗体,，抗体与横纹肌细胞的乙酰胆碱受体结合，使之内化并降解，使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，引起骨骼肌运动无力。,溃疡性结肠炎：是一种病因不明的慢性非特异性的黏膜炎性及溃疡性疾病。血清中可检测到,抗结肠上皮细胞抗体,、,抗大肠杆菌抗体,014,，,病变的结肠组织中有淋巴细胞浸润,胰岛素依赖型糖尿病：又称,1,型糖尿病，是自身免疫反应损伤胰岛,细胞的结果，自身免疫细胞识别的靶抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶和胰岛,细胞膜蛋白等。患者,胰岛内有大量淋巴细胞浸润,，,胰岛,细胞表面表达,HLA,类分子,。此外在患者体内能测到,抗胰岛素,和,抗胰岛,细胞,的自身,抗体,。,44,桥本甲状腺炎：常见症状为无痛性甲状腺肿和甲状腺功能减退，可检出,甲状腺过氧化酶抗体，甲状腺球蛋白抗体及抗微粒体抗体,(TMA,、抗,TOP,抗体,),多发性硬化：是慢性进行性中枢神经系统脱髓鞘疾病 ；中枢神经组织布满脱髓鞘而形成的白斑，,白斑中含有,MT,细胞和,B,细胞 ；,甲状腺机能亢进：指因甲状腺激素(,T H),分泌过多而造成神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为临床综合征。临床上以,功能亢进性毒性弥漫性甲状腺肿,最多见。本病因感染、精神创伤等应激因素而诱发，204个病例调查表明，60%的患者有家族素质倾向。80%90%病人血清测出,甲状腺刺激性免疫球蛋白,，能抑制血清促甲状腺素与其受体或与其有关组织结合，刺激甲状腺增生，激发、增强甲状腺对碘的吸收及甲状腺素的合成与分泌，引起甲状腺功能亢进。,45,六、自身免疫病治疗原则,恢复自身耐受、控制发病诱因、打断自身应答、阻断疾病进程,七、治疗技术,糖皮质激素,：最强的抗炎药物，也是治疗自身免疫病的常用药，对免疫应答的多个环节均有抑制作用。常用量能抑制细胞免疫；大剂量时抑制体液免疫；超大剂量则可有直接的淋巴细胞溶解作用。能抑制炎症介质的活性，减少炎性细胞在炎症部位积聚。,免疫抑制剂,：甲氨蝶呤、硫唑嘌吟、霉酚酸酯、,环孢素,A(cyclosporinA),、雷帕霉素及,FK506,等,免疫净化,：如血浆置换、双重滤过血浆净化、冷却滤过法、免疫吸附血浆净化和细胞净化等。该技术利用离心分离、膜分离或吸附分离的技术,去除血液中相关的病理性成分,，达到治疗疾病的目的。免疫净化可,去除血循环中异常的抗体、循环免疫复合物、补体、炎症介质,等病理成分，或,淋巴细胞、中性粒细胞,等免疫细胞，主要适应证为经内科治疗无效及血液中有高滴度自身抗体的多种难治性自身免疫病。对于治疗有威胁生命的免疫复合物所致的血管炎、,SLE,、肺肾综合征等有一定的治疗效果。若与,抗有丝分裂的药物,联合应用疗效更佳。,46,6.2免疫缺陷,一、概述,概念：免疫系统任一成分缺陷而引起的疾病。,分类：按病因分原发和继发，也可按缺乏的成分分类,疾病特征：,机会感染、恶性肿瘤、自身免疫病,实验室检查,体液免疫：,Ig,量异常、,B,细胞少、生发中心萎缩、免疫刺激后抗体滴度低,细胞免疫：数量少、转化率低、,T,比例下降、迟发型超敏反应阴性、分泌细胞因子改变、,CTL,活性降低,吞噬细胞：数量少、吞噬活性下降或功能缺陷,补体：各成分或总量下降或缺陷,治疗原则,治疗感染,：抗生素、抗病毒、抗真菌、抗寄生虫药物,抑制肿瘤,：抗肿瘤药物,免疫重建,：输注丙球、新鲜血浆、血细胞、骨髓移植、基因转移疗法,47,二、原发性免疫缺陷病,B,细胞缺陷：,X,性连锁无丙种球蛋白血症、选择性,IgA,缺陷、高,IgM,综合症,T,细胞缺陷：,CD4+T,细胞缺乏症、先天性胸腺发育不全（,DiGeorge,综合征）,联合免疫缺陷：,重症联合免疫缺陷病、共济失调毛细血管扩张综合征、,MHC/,类分子缺陷性联合免疫缺陷病、伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病,吞噬细胞缺陷：,白细胞黏附缺陷、慢性肉芽肿,、,Chediak,-Higashi,综合征,补体缺陷：固有成分缺陷、调节分子缺陷、补体受体缺陷,48,三、继发性免疫缺陷病,致病因素：,非感染因素：,肿瘤、营养缺乏、蛋白丧失、代谢或内分泌异常、中毒、酗酒、自身免疫病、,GVHR,感染因素：,HIV、,麻疹病毒、风疹病毒、,CMV、EBV、,结核杆菌、疟原虫、血吸虫,医源性因素：,免疫器官切除、使用免疫抑制药物或药物副作用、放疗,2. AIDS,49,6.3 移植免疫,一、概述,移植：组织器官的人工转移、保持其原有功能。自体移植、同系移植、同种异体移植、异种移植；,移植排斥：移植物与宿主间相互破坏和排除，表现为炎症和坏死,二、同种移植排斥反应的类型,HVGR,超急性排斥反应：移植后48小时内发生。与受者体内预存抗体有关。多发生于移植前,多次输血、多次妊娠、长期血液透析、再次移植,的患者。,急性排斥反应：移植后1,W3m,内发生。以细胞免疫为主，后期体液免疫也参与。与供-受双方,组织相容性抗原差异程度、免疫抑制剂使用情况、受者免疫功能状态,有关。,50,慢性排斥反应：发生于移植数月至数年后，表现为移植物组织结构损伤、纤维组织和血管平滑肌组织增生、移植器官功能进行性丧失。机制不清，目前认为与,免疫学损伤、非免疫学损伤（移植物的缺血-再灌注、去神经支配、免疫抑制剂毒性、并发感染或高血压高血脂等,）都有关。,GVHR,前提条件：移植物含大量淋巴细胞；受者免疫缺陷；供-受者,间,HLA、,mH,不匹配。,好发于：骨髓、胸腺、脾、小肠、造血干细胞移植；,机制：细胞免疫，免疫抑制剂治疗效果差。,表现：受者皮肤、肝脏、肠道上皮细胞坏死而出现皮疹、腹泻、肺炎,51,三、同种移植排斥反应的机制,移植抗原：是引起移植排斥反应的抗原，如,HLA/,类抗原、,mH,抗原、红细胞血型抗原（,ABO、,Rh,）,、,组织特异性抗原,参与细胞及分子：包括,T、NK、,过路白细胞,（,APC,为主）及,抗体、细胞因子、黏附分子,T,细胞的同种识别途径：,直接识别（受者,TCR-,供者,MHC）,急性排斥反应早期；,间接识别（受,者,TCR-,受者,MHC）,急性排斥反应中后期;,移植排斥模式：,单向：,HVGR,或,GVHR,双向：,HVGR,与,GVHR,相互制约，呈无反应的微嵌合状态,52,移植排斥反应特例的机制,母胎耐受：指母体对胎儿不排斥。滋养层细胞的,屏障作用,、表达非经典,HLA,抗原而,抑制,NK,与,CTL,、,高表达,T,细胞激活介质分解酶,阻断,T,细胞激活,、分泌抑制因子使,胎盘局部免疫抑制,、胎儿,MHC,抗原持续刺激,诱发耐受,免疫赦免区：指接受移植后不发生或仅发生轻微排斥反应的解剖部位，如,角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、内分泌腺、胸腺,。可能与屏障作用、免疫原性弱、高表达,Fas,L,诱发特异,T,细胞凋亡有关。,53,四、延长移植物存活的措施,选择适当的供者,：,ABO、HLA,配型；交叉配型；同性移植（,mH,抗原）；预存抗体检测；,抑制免疫功能：,使用,免疫抑制药物,（抗代谢药物、免疫抑制剂、抗淋巴细胞抗体、毒素融合蛋白、反义核酸、中草药）；,淋巴结照射,诱导移植耐受：在移植前,少量多次输注供者血液或骨髓；,胸腺内移植供者组织细胞或,MHC,抗原,接种,T,细胞疫苗,54,免疫学监测,T,细胞数量与比值,补体水平,细胞因子水平,血清可容性细胞因子受体,其他措施：对移植物进行,充分灌洗,用抗淋巴细胞球蛋白预处理,用免疫隔离材料包裹,55,6.4 肿瘤免疫,一、概述,肿瘤：生长失控、正常功能丧失；良性与恶性；癌与肉瘤,肿瘤抗原：在细胞癌变时新出现或过度表达,肿瘤免疫：从免疫学的角度研究肿瘤,免疫监视：正常机体对肿瘤细胞的清楚作用,二、肿瘤抗原,分类,肿瘤特异抗原,（,TSA）：,肿瘤细胞有，正常细胞无,肿瘤相关抗原（,TAA）：,肿瘤细胞多，正常细胞少,2. 肿瘤抗原形成的机制,理化因素诱发：,化学致癌物、辐射,病毒诱发：,EBV、HPV、HSV-、HBV、HCV、HTLV,自发：突变的基因产物（,MAGE-112）、,异常表达的正常成分,（,AFP、CEA、HCG）,56,三、机体抗肿瘤免疫机制,固有抗肿瘤机制,补体及细胞因子的作用,NK,的细胞毒作用,M,的杀瘤细胞作用,T,的杀瘤细胞作用,适应性抗肿瘤机制：,体液免疫机制：激活补体、,ADCC、,调理吞噬、封闭受体、阻断黏附,细胞免疫机制,：,CTL,的细胞毒作用、,CD4+T,细胞的炎症反应,四、肿瘤的免疫逃逸机制,激发免疫应答的成分缺乏,肿瘤抗原,免疫原性弱,MHC,分子表达异常,57,肿瘤细胞表面抗原,被,非特异成分（如黏附分子）,“覆盖”,，或被可容性肿瘤抗原、封闭抗体所,“封闭”,肿瘤抗原,提呈障碍,肿瘤细胞,共刺激分子表达异常,肿瘤细胞漏逸：生长过快，宿主无力清除,肿瘤抗原诱导耐受：接触并诱导幼稚淋巴细胞耐受,诱导免疫细胞凋亡：表达,Fas,L,分泌免疫抑制因子：,TGF-、IL-10,T,细胞功能异常：,CD3,分子,链缺失、,IL-2,和,IL-2R,表达降低,五、肿瘤的免疫检测与治疗,免疫检测：肿瘤抗原、抗肿瘤抗体、激素、酶、受体、生物活性物质检测,免疫治疗：免疫调节剂、细胞因子、肿瘤疫苗、抗体、过继细胞（,LAK、TIL）、,基因治疗,58,第七讲 免疫学检测、免疫学应用,7.1,免疫学检测技术,一、基本原理,抗原-抗体反应：特异、可逆、可见,免疫细胞：特殊表面标志、活化增殖分化特性,免疫分子：特殊的生物活性,二、抗原抗体检测方法,传统方法：,类型：凝集反应、沉淀反应、补体结合反应、免疫电泳,特点：灵敏度低，特异性差,现代方法：,类型：,ELISA、,免疫荧光、放射免疫、胶体金标记、免疫印迹,特点：灵敏、特异、快速、简便,59,三、免疫细胞检测技术,免疫细胞分离鉴定（数量检测）,方法：离心、,E,花环沉降、尼龙毛柱分离、免疫荧光、免疫磁珠、流式细胞术,特点：只能确定数量和分类,免疫细胞功能检测,T,细胞功能：增殖试验-形态学法、,3,H-,TdR,掺入法、,MTT,法；细胞毒试验-,51,Cr,释放法、,LDH,释放法、凋亡细胞检查法,B,细胞功能：增殖试验-形态学法、,3,H-,TdR,掺入法；抗体形成试验-空斑形成试验,四、免疫分子检测,补体测定：,CH50、,免疫溶血、免疫电泳、免疫比浊,细胞因子测定：抗原检测、生物活性测定法、,PCR,法,CD,分子、黏附分子测定：同细胞因子、免疫细胞,HLA,检测：,表型分析：血清学分型法-补体依赖微量细胞毒试验；细胞学分型-混合淋巴细胞培养,基因分型：,SSP,分型法、,PCR-SSO、SBT,分型法,60,7.2 免疫学防治,一、免疫预防,概述：人工免疫、自然免疫、自动免疫、被动免疫的概念辨析,人工主动免疫=预防接种,概念：机体受疫苗等刺激而产生的免疫,特点：出现慢、保护期长、以产生特异抗体或效应,T,为前提,用品：疫苗、类毒素,应用：防感染、防肿瘤、计划生育、防免疫损伤,人工被动免疫,概念：机体从体外直接获得抗体或效应,T,制剂,特点：即刻获得、保护期短、可能过敏,用品：普通丙球、特异丙球、抗毒素、免疫核糖核酸、转移因子,应用：感染紧急预防、提高免疫力,概念：对特定人群接种特定种类疫苗,61,4、计划免疫,特点：强制、免费,类型：国家级（卡介苗、白百破、麻疹、脊灰）；卫生部级（乙肝）；省市级（乙脑、流脑、风疹、腮腺炎、甲肝）,二、免疫治疗,抗体治疗：抗感染免疫血清、抗淋巴细胞球蛋白、抗,CD,分子单抗、抗细胞因子单抗、靶向治疗单抗等,抗原治疗：肿瘤细胞疫苗、自身病原体疫苗、治疗性乙肝疫苗、变应原减敏治疗,细胞因子及其拮抗剂治疗：,细胞因子：,IL、IFN、CSF、EPO、FGF,等；,细胞因子拮抗剂：,TNF,单抗、可溶性,TGF-,受体、,IL-1,受体拮抗剂,细胞因子基因,62,免疫细胞治疗,造血干细胞移植：骨髓、外周血干细胞、脐血干细胞移植,免疫效应细胞：,LAK、TIL,APC：PBMC,体外诱导，用肿瘤抗原刺激后回输,肿瘤疫苗：细胞疫苗、分子疫苗,免疫调节剂,免疫增强剂：生物制剂（转移因子、免疫核糖核酸、胸腺肽、卡介苗、短小棒状杆菌）；化学药物（左旋咪唑、西米替丁、聚肌胞苷）；中药（黄芪、人参、当归、灵芝、冬虫草）,免疫抑制剂：化学合成药物（烷化剂、抗代谢药物、糖皮质激素）；真菌代谢产物（环孢素,A、FK-506、,雷帕霉素）；中药（雷公藤多甙、青藤碱、天冬、五味子、青蒿素、五加皮）,63,简答（,5/10）,人体屏障结构的类型与作用,人体免疫器官的类型与作用,人体主要免疫细胞的类型、分布、作用,临床常用的细胞因子,五种免疫球蛋白及其特性,人体主要的同种异体抗原,宿主抗移植物反应的类型与特点,常见的型超敏反应性疾病,常见的自身免疫病,计划免疫接种的主要疫苗,论述（,1/4）,免疫学防治常用的生物制品及其应用,常见的型超敏反应性疾病及其防治原则,临床检测的主要肿瘤抗原及其意义,导致免疫缺陷的医源性因素及处理对策,64,