3.4 病例对照研究

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,病例对照研究,（case-control study）,1,病例对照研究,（,case-control study,）,是最基本的现场调查研究方法之一，是检验病因假说的重要手段，已广泛地被应用，成为临床医师开展临床研究课题的一种重要方法。,2,一、概 念,病例对照研究是从目标人群中选择符合研究纳入标准的患某病的,（或具有某特定条件的）,个体作为病例，以未患该病,（或不具该特定条件的）,个体作为对照，调查他们既往有关因素的暴露情况，通过比较两组暴露情况的百分比差异，若两组差别有统计学意义，则可认为研究因素与疾病之间存在着统计学上的关联。再借助病因判断原则，推断出该研究因素是否是疾病的危险因素，从而达到检验病因假说的目的。,3,目标人群,研究人群,病例组,对照组,暴 露,非暴露,暴 露,非暴露,a,c,b,d,a/(a+c),b/(b+d),比较分析,结论,病例对照研究设计模式图,回顾调查,4,二、特 点, 设立非患病者为对照组, 回顾性研究（从果到因）, 暴露情况资料由回顾获得, 可以同时研究许多暴露因素,5,三、分 类, 按研究对象来源：,根据目标人群的类型，可分为，, 以人群为基础的病例对照研究,（population-based case-control study）：,目标人群为一自然人群，研究对象是其中符合纳入标准的某病确诊的病例及可作为对照的正常人。, 以医院为基础的病例对照研究,（hospital-based case-control study）,：目标人群可理解为一个特殊人群，即普通人群中有病而来研究活动所在的医院就诊的人们。病例组为,该医院,确诊的所研究的疾病的病人，其对照是患非研究疾病的,该医院,其他病人。,6,三、分 类, 按对照形式：,根据对照是否采用匹配（matching）研究设计分为两种基本类型,：, 非匹配病例对照研究：,病例和对照来自同一源人群，按随机化的方法来选取，并要求两组具有可比性，但病例与对照的数量不需呈严格的比例，一般对照的数量应等于或多于病例。, 匹配病例对照研究：,按照匹配的条件来选择对照，使匹配因素在研究的两组间分布均衡，进而可排除该因素的干扰。,7,四、设 计 要 点, 病例和对照的选择和来源（研究对象）, 暴露的测量（研究因素）, 样本含量的估计,主要考虑三方面：,8, 病例和对照的选择和来源, 病例的选择和来源, 新发病例：指在研究期间内发生并初次明确诊断的病例。, 现患病例：指源人群中业已存在的患某病的病人。, 死亡病例：指研究中收集暴露史之前已死亡的病例。, 对照的选择和来源, 当病例组是某自然人群中的全部病例或其中一个代表性样本，那,么该自然人群的一个随机样本将是很好的对照组。,这种研究方式，,即是人群为基础的病例对照研究。, 当病例组是选取某医院的住院病人时，选择该医院的患其他病的,病人就比较合适，更能代表产生病例的人群。,这种研究方式，即是,医院为基础的病例对照研究。,9,社区中诊断的所有病例,一般人群的一个样本中诊断的全部病例,社区所有医院诊断的全部病例,某个医院诊断的全部病例,几个医院诊断的全部病例,某个队列中的病例,上述任何方法选取的病例,社区一般人群的一个样本,一般人群或其样本中的一个亚人群中的非病例,社区所有医院中与所研究疾病无关的其他病人,与病例同一医院的其他病人的样本,与病例同一街道或居委会中的个体样本,与病例同一队列中的非病例,病例的配偶、同胞、同事,病例来源,对照来源,病例和对照的不同来源比较,10, 暴 露 的 测 量,病例对照研究关注的是疾病的危险因素，即着重比较组间对各种危险因素的暴露及其水平的评价。,暴露因素可以是外环境接触到的某些因素，也可以是机体本身具有的特征，凡是与疾病有关的因素都可以作为暴露因素进行研究。,对每一种暴露因素必须有严格的定义，并尽量与其他研究者的定义一致，以便相互比较。,获取暴露资料的方法有面访、电话询问、信函以及查阅各种记录等，有时需要测量某些指标。调查表是获取这些信息的良好载体。,11, 样本含量的估计,样本含量的估算方法有,查表法,和,公式法,。,对初学者可用,累计法,，即先调查病例和对照各,100,例，然后进行统计学处理，视结果情况在决定增加样本量。,12, 非匹配病例对照研究的样本含量估计, 公式计算：,n= z,2,p,q,+ z,(,p,1,q,1,+,p,2,q,2,),2,/(,p,1,-,p,2,),2,注：,n,为样本含量；,z和z为标准正态分布下双（单）侧尾部面积为和时,对应的正态变量界值，可查表得到；,p,1,和,p,2,为病例组与对照组有暴露史的估计比,例（暴露率）。,q,1,=1,p,1,；,q,2,=1,p,2,；,p,= (,p,1,p,2,)/2；,q,= 1,p,。,实际工作中一般取=0.05，=0.1；,p,1,和,p,2,值可通过查阅文献或预调查获得。, 直接查表：,非匹配病例对照研究的样本含量可直接查表。,13, 匹配病例对照研究的样本含量估计,可采用,Schelesselman,公式来估计：,n= z,(1+1/R),p,q,+ z,p,1,q,1,+,p,2,q,2,/R,2,/(,p,1,-,p,2,),2,注：,n,为样本含量；,z和z为相对于和时对应的正态离差，可,查表得到；R为对照数(匹配度)；,p,1,和,p,2,为病例组与对照组有暴露,史的比例,(,暴露率,),。,q,1,=1,p,1,；,q,2,=1,p,2,；,p,= (,p,1,R,p,2,)/(1R)；,q,= 1,p,。,在匹配研究设计中，病例与对照之比是11时比较的效率最高。,但是实际工作中，有时病例来源有限，为提高把握度，可以增加匹配,度（R）。,14,五、资料分析的策略及方法, 比较病例组与对照组之间有关因素的暴,露率的显著性差异, 计算并判断暴露与疾病的关联强度,病例对照研究资料分析的基本方法：,15, 非匹配未分层资料的分析,病例对照研究资料分析的最基本形式。在病例对照研究中，对单一暴露因素的资料均可归纳成典型的四格表（即,22,表），然后进行计算分析。,暴露或特征 病例组 对照组 合 计,有,a b a+b (n,1,),无,c d c+d (n,0,),合 计,a+c (m,1,) b+d (m,0,) a+b+c+d (N),病例对照研究单因素资料整理表,1,适用于教材,P225,的举例（新生儿短肢畸形与母亲在妊娠期服用反应停关系的病例对照研究）,16,暴露或特征,组别 有（阳性） 无（阴性）,合 计,病例组,a c a+c (m,1,),对照组,b d b+d (m,0,),合 计,a+b (n,1,) c+d (n,0,) a+b+c+d (N),病例对照研究单因素资料整理表,2,常用的病例对照研究资料整理表（详见如下课堂内举例,2,）,17,1.,两组暴露率的统计学显著性检验,2,=(ad,bc),2,(a+b+c+d)/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d),2,=(ad,bc- (a+b+c+d)/2),2,(a+b+c+d)/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d),一般可用四格表的,2,检验或校正的,2,检验公式，分别计算各个研究因素的,2,值，以此来检验病例组与对照组之间的每一个研究因素的暴露率是否有差异及差异的显著性水平。,18,2.,计算暴露与疾病的关联强度, 比值比（,odds ratio,，,OR,）的意义,：,病例对照研究中，,一般而言，因不能计算发病率，而不能求得相对危险度,（,RR,），故用,OR,来代替。,OR,的数值范围是,0,到无限大的正值。其数值的大小的意,义与,RR,相同。即其数值为,1,时，表示暴露与疾病无关联；,OR1,，表明疾病的危险度增加；,OR1,，说明疾病的危,险度减少。,19,OR,及其,95%,置信区间的估计：,OR,可依公式计算:,OR=ad/bc,OR,的,95%,置信区间，一般用,Woolf,法计算:,Var ( OR ) = 1/a+1/b+1/c+1/d,OR的95% CI =,OR1.96Var (,OR ),20,举例,1,：,教材,P225,的研究实例,为探讨新生儿短肢畸形与母亲在妊娠第48周间服用反应停的关系。,研究者通过调查获得50例新生儿短肢畸形病例，其中有12例母亲服用过,反应停；以同期入院的90例无短肢畸形者作对照，其母亲服用过反应停,的有2例。资料整理结果见下表：,母亲服用反应停与新生儿短肢畸形感关系的病例对照研究,母亲孕期服反应停史 有畸形儿的母亲 无畸形儿的母亲 合 计,有 12（a） 2（b） 14 (n,1,),无 38（c） 88（d） 126 (n,0,),合 计 50 (m,1,),90 (m,0,) 140 (N),21,解答：,1.,两组暴露率的显著性检验：,a=12; c=38; b=2; d=88,2,= (ad,bc,N,/2),2,N,/,n,1,n,0,m,1,m,0,= (1288-238)-70,2,140/141265090,=,14.61,由于,2,0.01(1),= 6.63,，故,P,0.01,认为两组暴露率有非常显著的差异，表,明母亲孕期服反应停是导致新生儿短肢畸形可能的危险因素。,2.,计算暴露与疾病的关联强度：,因病例对照研究不能计算发病率，而不能求得相对危险度（,RR,），用比值,比（,OR,）来代替。,OR= ad/bc=1288/238=,13.89,OR,3,故可以认为母亲孕期服反应停是导致新生儿短肢畸形高度有害的危,险因素。,22,举例,2,：,为研究胃癌发病可能的危险因素，有人采用病例对照调查，对,200,例研究对象进行了回顾性调查，其中,100,例为确诊的胃癌病人，,100,例为非胃癌病人，以研究胃癌与饮酒的关系，结果见下表：,组 别 饮酒史阳性 饮酒史阴性 合 计,病例组,60 40 100,对照组,10 90 100,合 计,70 130 200,请问对该资料应如何分析处理？请列出相应步骤，计算相关指标，并对数据结果作出恰当解释。,可能需要的公式和界值：,2,=,(ad-bc),2,(a+b+c+d) / (a+b)(c+d)(a+c)(b+d),2,0.05(1),=,3.84,；,2,0.01(1),= 6.63,23,解答：,1.,两组暴露率的显著性检验：,a=60; c=40; b=10; d=90;,2,= (ad-bc),2,(a+b+c+d) / (a+b)(c+d)(a+c)(b+d),= (6090 -1040),2,200/(60+10)(40+90)(60+40)(10+90),=,54.95,由于,2,0.01(1),= 6.63,，,故,P,0.01,认为两组暴露率有非常显著的差异，表明饮酒史是胃癌发病可能的危险因素。,2.,计算暴露与疾病的关联强度：,因病例对照研究不能计算发病率，而不能求得相对危险度,(RR),，用比值比,(OR),来代替。,OR= ad/bc=5400/400=,13.5,OR,3,故可以认为饮酒史是胃癌发病高度有害的危险因素。,24, 匹配设计资料的分析, 有关匹配的一些概念, 匹配（,matching,）：,是选择对照的一种方式，是指在选择对照时应用一种限制性方法，使对照与病例在某些混杂变量上保持同质性，以达到控制混杂因素的目的。, 匹配条件（,matching condition,）及选择：,用来匹配的因素称为匹配变量或匹配条件。匹配条件不应是研究者感兴趣的研究变量。因为该变量一旦被作为匹配因素，就使得病例组和对照组在该因素分布上一致，也就不能分析比较该因素与疾病的关系了。选择方法如下，,已知或非常怀疑是混杂因素的因素，应作为匹配条件。,以某些复合变量作为匹配条件，因组成复合变量的各种成分存在不可预知的混杂效应。,匹配因素的数量一般不超过,45,个，否则匹配难以实现。,年龄和性别是最常见的混杂因素，它们与许多疾病及许多危险因素都有联系，因而常,用这两个因素作为匹配条件。,25, 匹配过头（,overmatching,）：,就是把不起混杂作用的变量也作为匹配因素。这些因素有可能是疾病的潜在危险因素。这些因素一旦被作为匹配条件进行了匹配，因素与与疾病之间的真正联系就会被掩盖。, 匹配度（,R,）：,在匹配设计中，病例与对照之比是,1:1,时比较的效率最高。但是，在实际工作中，有时病例来源有限，为提高把握度，可以增加匹配度。,26,1,1,配对资料的分析,对 照 病 例 合 计,有暴露 无暴露,有暴露,a,b,a+b,无暴露,c,d,c+d,合 计,a+c,b+d,a+b+c+d,1:1,配对资料整理模式表,27,1,1,配对资料的分析,显著性检验：,可用,McNemar,法，公式如下，,2,= (bc),2,/(bc),危险度估计：,用比值比（,OR,）,表示，公式如下，,OR = c/b,OR,值,95%,置信区间：,OR,（,11.96 /,2,）,28,举例,1,：,病 例 对 照 合 计,用过 未用过,用过,39 (a,),113(,c,),152(a+c),未用过,15 (,b,),150(d),165(b+d),合 计,54(a+b),263(c+d) 317(a+b+c+d),有人研究绝经期妇女使用雌激素（,6,个月以上）与子宫内膜癌的关系，结果如下：,试计算有关指标并作出初步判断。,29,解答：,1.,两组暴露（使用）率的显著性检验：,可用,McNemar,法，,b=15; c=113;,2,= (bc),2,/(bc) = 98,2,/128,=,75.03,由于,2,0.01(1),= 6.63,，,故,P,0.01,认为两组暴露（使用）率有非常显著的差异，表明绝经期妇女使用雌激素是发生子宫内膜癌可能的危险因素。,2.,计算绝经期妇女使用雌激素与发生子宫内膜癌的关联强度：,因病例对照研究不能计算发病率，而不能求得相对危险度,(RR),，用比值比,(OR),来代替。,OR=,c/b,= 113/15=,7.53,OR,3.0,故可以认为绝经期妇女使用雌激素是发生子宫内膜癌高度有害的危险因素。,30,举例,2,：,对照组 病例组 合 计,HP,阳性,HP,阴性,HP,阳性,18(a),20(b),38,HP,阴性,140(c),22(d) 162,合 计,158 42 200,在一项对幽门螺旋杆菌（,HP,）感染与胃癌发病关系的研究中，研究纳入了胃癌病例及相应的个体匹配对照各,200,人，并对每个个体的,HP,感染状态进行了检测分析，研究人员对有关数据整理表格如下：,请问该研究采用的是什么类型的研究设计？资料应如何分析处理？请列出相应步骤，计算相关指标，并根据数据结果得出相应的结论。,可能需要的公式和界值：,2,=(ad-bc),2,(a+b+c+d) / (a+b)(c+d)(a+c)(b+d),2,=(b-c),2,/(b+c),2,0.05(1),=3.84,；,2,0.01(1),= 6.63,31,解答：,2.,资料分析和结论：,两组HP阳性率的显著性检验：,可用 McNemar 法，,b=20; c=140;,2,= (bc),2,/(bc) =120,2,/160 =,90,由于,2,0.01,(1) = 6.63，故,P,0.01,认为两组HP阳性率有非常显著的差异，表明幽门螺旋杆菌（HP）感染是胃癌发病可能的危险因素。,计算HP感染与胃癌发病的关联强度：,因病例对照研究不能计算发病率，而不能求得相对危险度(RR)，用比值比(OR)来代替。,OR= c/b = 140/20=,7.00,OR3.0,故可以认为表明幽门螺旋杆菌（HP）感染是胃癌发病高度有害的危险因素。,1.,研究设计类型：,该研究设计采用的是，,11,配对的病例对照研究,32,1,R,配对资料的分析,有暴露 无暴露,Yg (1Yg ),Xg (1Xg ),1,R,(1+R),有暴露,无暴露,1:R,配对资料整理模式图,图注：,Yg,是第,g,个对子中病例的暴露状态，病例有暴露时,Yg=1,，没有暴露时,Yg=0,；,Xg,是第,g,个对子中,R,个对照中有暴露的人数；,R,为匹配的对照数。,33, 显著性检验：,2,MH,= RYgXg,2,/(1+R)(Xg + Yg)(Xg + Yg),2,危险度估计：,用比值比（,OR,）表示。病例对照研究中可估计,OR,值及其,95%,置信区间来分析暴露因素与疾病间的联系强度。,OR,MH,= Yg (RXg )/ Xg (1Yg ),OR,值,95%,置信区间：,OR,（,11.96/,2,）,34, 分层资料的分析（,Mantel Haenszel,分层分析方法）,为了分析或控制混杂因素的影响，常常需要按潜在的混杂因素分层,后进行分析。, 多因素分析（,logistic,回归分析）,采用,logistic,回归模型（,logistic regression model,）进行多变量分,析，能在暴露和疾病的复杂关系中平衡多种混杂因素作用，比较容易,分析多个因素与疾病的联系、联系程度以及各因素之间的交互作用。,简言之，,logistic,回归模型可分析一组变量对疾病危险的各自效应和联,合效应。,35,六、主 要 偏 倚, 选择偏倚,（,selection bias,）：,由于研究对象与非研究对象间的特,征有系统区别而产生系统误差，以医院为基础的病例对照更易发生这类偏,倚。如入院率偏倚或称,Berksons,偏倚。,不同医院收治病人有不同的选择标准,病人到哪个医院就诊，或去不去医院就诊亦有选择,不同病种也有不同的入院率，使研究的病例和对照不能推论到一般人群,病例组与对照组的入院率有差别，则可使病例组与对照组缺乏可比性,36,六、主 要 偏 倚, 信息偏倚,（,information bias,）：,在获取信息时出现系统误,差或偏差。以人群为基础的病例对照研究中则以回忆偏倚（由于研究,对象对暴露史的回忆错误而引起）最为常见且不易排除。其他如错分,偏倚：,对疾病的诊断不明确或标准不统一，导致分组错误。,对暴露因素的定义不明确，或在各比较组间的标准不一，导致暴露的错误分类和暴露水平的错误分级。,37,六、主 要 偏 倚, 混杂偏倚,（,confounding bias,）：是指在研究某一因素与,疾病的关系时，由于另外因素的存在混淆了研究因素与疾病的,关系。混杂作用歪曲了暴露因素与疾病的关系，是由于其他因,素是疾病的危险因素并与暴露因素有联系而引起的，在病例组,和对照组的分布是不均衡的。,年龄、性别、种族、职业等是最常见的混杂因素。,38,比较项目 队列研究 病例对照研究,研究对象,分组标准,时间顺序,效应指标,优点,缺点,无结局事件的个体,暴露特征的有无,前瞻性（自因及果）,发病率、死亡率、率比,(RR),、率差,(AR),暴露资料较正确；,可计算发病率及危险度；,可同时研究一种暴露与多种疾病的关系,用于检验假设,需大样本和长期随访；,费用高；,失访问题多,不适用于发病率较低的疾病,病人与未患病个体,患病的是与否,回顾性（从果到因）,暴露率、比值比,(OR),样本量少，获结果快；,费用低,可同时研究一种疾病与多种暴露的关系,适用于罕见病的研究；,样本代表性差；,对照选择不易得当；,回忆偏倚常见；,仅能算,OR,值,病例对照研究与队列研究的比较,39,