PPI在肿瘤化疗期间的应用价值课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,PPIs,在肿瘤治疗期间的应用价值,PPIs,：,质子泵,抑制剂,大 纲,肿瘤治疗相关呕吐,化疗相关呕吐,放疗相关呕吐,预期性呕吐,肿瘤相关呕吐的治疗,PPIs,在止吐中的应用,PPIs,在肿瘤治疗中的新进展,肿瘤治疗相关呕吐,肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐,常见不良反应：,头痛，发热，脱发，功能障碍，胃肠道反应：,恶心、呕吐、,腹泻，神经毒性：,恶心、呕吐。,恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应。如不予以干预，化疗诱发的恶心呕吐发生率高达,70%,80%,1,。,相关呕吐对病人生活质量和预后的影响,2,：,代谢紊乱，自我照料能力和功能衰退，营养不良，食欲减退， 体力 和精神状态低下,治疗贻误,降低远期治疗的依从性,中止有效治疗,.,1.,Feyer,P, Jordan K. Update and new trends in antiemetic therapy: the continuing need for novel therapies.,Ann,Oncol,2011;22(1):30-8.,2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012,化疗相关呕吐,化疗相关呕吐分类,急性呕吐,发生在给药数分钟至数小时，于,5-6,小时达高峰,通常在第一个,24,小时内缓解,延迟性呕吐,多在化疗,24,小时后发生,常见于使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素时,预期性呕吐,在接受下一周期的化疗之前发生,条件反射，由既往呕吐产生的负面影响引起,暴发性呕吐,即使进行了预防性止吐处理仍出现的呕吐，并需进行,“,解救性治疗,”,难治性呕吐,在上一化疗周期中预防性和,/,或解救性治疗失败，在接下来的化疗周期中再次出现,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,呕吐,发生率主要取决于所用化疗药物的致吐潜能,急性,呕吐,：,预防性止吐治疗,须,始于化疗前，并持续至化疗药物的致吐风险期。急性呕吐的预防需持续至,第一个,24,小时,延迟性呕吐：,高致吐化疗引起,，预防用药最好一直延续至延迟性呕吐反应的,发生,，即一个化疗周期,完成后,2-4,天,；,中致吐化疗引起,，,预防,用药取决于化疗前所用的止吐药,化疗相关呕吐的病理生理机制,1,2,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,2. Rojas C, et al. European Journal of Pharmacology 684 (2012) 17.,呕吐中枢,呕吐反射,化学感受器触发区,(CTZ),呕吐形成的机制非常复杂，由大脑多级反射通路刺激形成,迷走神经,迷走神经,化疗毒性,大脑高级皮质中心,肠嗜铬细胞,引起化疗相关呕吐的两条关键通路,两条关键通路,同时,作用于呕吐中枢,中枢神经系统通路,：,主要由,P,物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的,NK1,受体，该通路与急性和延迟性呕吐均相关,外周通路：主要由,5-,羟色胺调节，作用于肠道部位的,5-HT3,受体，该通路主要与急性呕吐相关,Hesketh,PJ,et,al.Differential,involvement of neurotransmitters through the time course of,cisplatin,-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists.,Eur,J Cancer.2003;39:10741080.,CINV,患者相关风险因素,年龄,250mg/m,2,顺铂,50mg/m,2,环磷酰胺,1500mg/m,2,达卡巴嗪,阿霉素,60mg/m,2,表阿霉素,90mg/m,2,异环磷酰胺,10g/m,2,氮芥,链佐星,中致吐风险,（呕吐发生率,30%-90%,）,阿地白介素,12-15 million IU/m,2,氨磷汀,300mg/m,2,三氧化二砷,阿扎胞苷,苯达莫司汀,白消安,卡铂,卡莫司汀,250mg/m,2,顺铂,50mg/m,2,氯法拉滨,环磷酰胺,200mg/m,2,放线菌素,D,柔红霉素,阿霉素,60mg/m,2,表阿霉素,90mg/m,2,伊达比星,异环磷酰胺,250mg/m,2,奥沙利铂,替莫唑胺,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,化疗药物致吐潜能的风险评估,分级,药物,低致吐风险,（呕吐发生率,10%-30%,）,氨磷汀,300mg,阿地白介素,12 million IU/m,2,卡巴他赛,阿糖胞苷（低剂量）,100-200 mg/m,2,多西他赛,阿霉素（脂质体）,艾日布林,依托泊苷,5-,氟尿嘧啶,氟尿苷,吉西他滨,干扰素,-,550 mg/m,2,250 mg/m,2,丝裂霉素,米托蒽醌,紫杉醇,紫杉醇,-,白蛋白,培美曲塞,喷司他丁,普拉曲沙,罗米地辛,塞替派,托泊替康,轻微致吐风险,（呕吐发生率,90%,）,阿仑珠单抗,门冬酰胺酶,贝伐珠单抗,博来霉素,硼替佐米,西妥昔单抗,克拉屈滨（,2-,氯脱氧腺苷）,阿糖胞苷,50mg/m,2,Yes,环磷酰胺,If,1.5g/m,2,If,1.5g/m,2,If 1.5g/m,2,If 1.5g/m,2,达卡巴嗪,Yes,Yes,Yes,Yes,链脲霉素,Yes,Yes,Yes,Yes,卡莫司汀,Yes,Yes,If 250mg/m,2,Yes,氮芥,Yes,Yes,Yes,Yes,Drug,ASCO,MASCC-ESMO,NCCN,SEOM,奥沙利铂,Yes,Yes,Yes,Yes,卡铂,Yes,Yes,Yes,Yes,环磷酰胺,If 1.5g/m,2,If 1.5g/m,2,If,1.5g/m,2,If,1.5g/m,2,异环磷酰胺,异环磷酰胺,Yes,Yes,If 10mg/m,2,Yes,多柔比星,Yes,Yes,If,60 mg/m,2,Yes,表阿霉素,表柔比星,Yes,Yes,If,90 mg/m,2,Yes,伊立替康,Yes,Yes,Yes,Yes,高致吐性化疗,CINV,发生率,癌症,/,化疗方案,CINV,分级, %,Grade 1,Grade 2,Grade 3,Grade 4,All Grades,乳腺癌,蒽环类药物,+,环磷酰胺,(AC),1,多柔比星,+,环磷酰胺,恶心,:,43,呕吐,:,21,32,16,7,5,1,1,82,42,卵巢癌,顺铂,+,紫杉醇,2,NV: 34,40,17,-,91,顺铂（腹腔内）,3,NV: 82,82,肺癌,顺铂,+,培美曲塞,4,58,22,6,-,NV: 86,NV=nausea and vomiting.,1.,Jones SE et al.,J,Clin,Oncol,.,2006;24:53815387.,2.,Neijt,JP et al.,J,Clin,Oncol,.,2000;18(17):30843092.,3.,Piccart,MJ et al.,Int,J,Gynecol,Cancer.,2003;13(suppl 2):196203.,4.,Manegold,C et al.,Ann,Oncol,.,2000;11:435-440.,14,中度致吐性化疗,CINV,发生率,癌症,/,化疗方案,CINV,分级, %,Grade 1,Grade 2,Grade 3,Grade 4,All Grades,乳腺癌,多西他赛,+,环磷酰胺,(TC),1,恶心,: 38,呕吐,: 9,135,21,155,岁,100g/d,）,无,0,1,恶心呕吐发作史,有,无,1,0,焦虑,是,否,1,0,风险预测,4,正常风险,5-6,高风险,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,2.,Feyer,PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for,antiemetics,in radiotherapy: update 2009.,Support Care Cancer (2011) 19 (,Suppl,1):S5S14.,RINV,：放疗相关恶心呕吐,RINV,风险分层,1,2,高度,呕吐发生率,90%,全身放疗,全淋巴结放疗,中度,呕吐发生率,60-90%,上半身放疗,下半身放疗,上腹部,低度,呕吐发生率,30-60%,头颅,下胸部,骨盆,轻微,呕吐发生率,30%,乳腺,四肢,放疗相关呕吐风险评估,放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关,1,1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,2.,Feyer,PC, et al. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for,antiemetics,in radiotherapy: update 2009.,Support Care Cancer (2011) 19 (,Suppl,1):S5S14.,预期性呕吐,危险因素,阿片类药物,等效剂量阿片类药物导致恶心呕吐发生率相似，呈剂量依赖性,阿片类药物致恶心呕吐短期即可耐受（数日,2,周）,部分或完全性肠梗阻,前庭功能障碍,脑转移,电解质失衡：高钙血症、低钠血症、高血糖、糖尿病,尿毒症,胃肌轻瘫,精神生理因素,焦虑,预期性恶心,/,呕吐,有效预防,在每个治疗周期使用最佳的止吐方案,大 纲,肿瘤治疗相关呕吐,化疗相关呕吐,放疗相关呕吐,预期性呕吐,肿瘤相关呕吐的治疗,PPIs,在止吐中的应用,PPIs,在肿瘤治疗中的新进展,目前常用的止吐药物类型,5-HT,3,受体拮抗剂,多拉司琼,格拉司琼,昂丹司琼,帕洛诺司琼,NK-1,受体拮抗剂,阿瑞吡坦,其他非,5-HT,3,受体拮抗剂止吐药,酚噻嗪类,多巴胺受体阻滞剂,抗组胺药,皮质类固醇,H,2,RA,质子泵抑制剂,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,5-HT,3,受体拮抗剂,目前预防肿瘤放化疗所致的胃肠道反应最有效的药物,5-HT,3,受体拮抗剂对于治疗化疗相关急性恶心呕吐均有效，常见的副作用包括头痛和便秘,地塞米松联合使用可增加,5-HT,3,受体拮抗剂的止吐效果,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,质子泵抑制剂,质子泵抑制剂（,PPIs,）,是目前治疗酸相关疾病最先进的一类药物。抑酸作用优于,H2RA,1,作用机制：,作用于壁细胞胃酸分泌终末,H,+,/K,+,-ATP,酶，不可逆地抑制其活性，胃壁细胞内的,H,+,不能转移至胃腔而抑制胃酸分泌,2,，增加胃粘膜血流，防止胃粘膜相对缺氧造成的损害，促使消化道粘膜损伤后修复，改善胃部不适症状，提高患者生活质量,3,。,安全性：,其副反应和药物相互作用小，长期使用安全性好,1,。,目前常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑以及,埃索美拉唑,1,。,FDA,批准埃索美拉唑用于治疗酸相关疾病,1,。埃索美拉唑对胃酸分泌的抑制作用明显高于奥美拉唑，夜间酸抑制能力强，呈时间,-,剂量依赖性,4,。,Bruce T, et al. Proton Pump Inhibitors: An Update. Am,Fam,Physician 2002;66:273-80.,Olbe,L, et al. Aproton-pumpinhibitor,expedition:the,casehistoriesof,omeprazole,and,esomeprazole,.,Nat Rev Drug Discov 2003 ;2(2):132-9.,马磊等,.,质子泵抑制剂预防化疗所致胃肠道反应作用的临床观察,.,肿瘤,2005;25(4):381-382.,Andersson,T,et al. Pharmacokinetics and,pharmacodynamics,of,esomeprazole, the S-isomer of,omeprazole,.,Aliment,Pharmacol,Ther, 2001;15(10):1563-9.,NCCN,指南止吐治疗推荐,肿瘤相关呕吐治疗原则,目的是预防恶心,/,呕吐,患者在整个风险期间应给予保护。高、中度致吐风险化疗的风险期分别持续至末次给药后至少,3,天和,2,天。,在使用适当剂量时，口服和静脉,5-HT3,受体拮抗剂疗效相当,需考虑到特定止吐药的毒性,止吐药的用药选择应基于治疗的致吐风险、止吐药使用史和患者因素,与放化疗所致恶心呕吐无关的止吐药的使用参见,NCCN,姑息疗法指南,对于多重用药，选择止吐方案应根据高致吐风险药物,考虑使用,H2,阻断剂或质子泵抑制剂预防消化不良,合理规划生活方式可减缓恶心,/,呕吐，如少食多餐、选择健康食品、控制食物数量、室温环境中进食等,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,化疗开始前,5-HT3,受体拮抗剂：,多拉司琼,100mg,，口服,或,格拉司琼，第,1,天,2mg,，口服；或,1mg,，口服，,2,次,/,日；或,0.01mg/kg,（最大量,1mg,），静注；,或透皮贴剂（含格拉司琼总量,343.mg,）适用于化疗首次剂量前约,24-48h,，,3.1mg/24h,，最长,持续时间为,7,天,或,昂丹司琼，第,1,天，,16-24mg,，口服；或,8-24mg,（最大量,32mg/d,），静注,或,帕洛诺司琼 第一天,0.25mg,，静注（首选）,和,类固醇：,地塞米松,12mg,，第,1,天口服或静注；第,2-4,天,8mg/,日，口服,（第,1,天联合阿瑞吡坦,125mg,，或福沙吡坦,115mg,，静注）,或,地塞米松,12mg,，第,1,天口服或静注；第,2,天,8mg,，口服；第,3,、,4,天,8mg,，口服，,2,次,/,日,（第,1,天联合福沙吡坦,150mg,，静注）,和,NK-1,拮抗剂：,阿瑞吡坦 第,1,天,125mg,，口服；第,2,、,3,天,80mg/,日，口服,或,福沙吡坦 仅第,1,天,150mg,，静注,或,福沙吡坦 仅第,1,天,115mg,，静注；第,2,、,3,天阿瑞吡坦,80mg/,日，口服,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服或静注；或第,1-4,天每,4h,或每,6,小时舌下,H2,阻断剂或质子泵抑制剂,高致吐风险静脉化疗方案,引起的急性,/,延迟性恶心呕吐的预防,解救性治疗,第,1,天,化疗开始前,5-HT3,受体拮抗剂,多拉司琼,100mg,，口服（,1,类）,或,格拉司琼，第一天，,2mg,，口服；或,1mg,，口服，,2,次,/,日；或,0.01mg/kg,（最大量,1mg,），静注（,1,类）；或透皮贴剂（含格拉司琼总量,343.mg,）适用于化疗首次剂量前约,24-48h,，,3.1mg/24h,，最长持续时间为,7,天,或,昂丹司琼,16-24mg,，口服；或,8-12mg,（最大量,32mg/d,），静注（,1,类）,或,帕洛诺司琼 仅第一天,0.25mg,，静注（,1,类，首选）,和,类固醇：,地塞米松,12mg,，口服或静注,联用,/,不联用,NK-1,拮抗剂（选择合适的患者）：,阿瑞匹坦,125mg,口服,或,福沙吡坦 仅第,1,天,115mg,，静注,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服或静注；或舌下每,4h,或每,6,小时（必要时）,H2,阻断剂或质子泵抑制剂,中致吐风险静脉化疗方案,引起的恶心呕吐的预防,第,23,天,5-HT3,受体拮抗剂单一疗法：,多拉司琼,100mg/,日，口服,或,格拉司琼,1-2mg/,日，口服；或,1mg,，口服，,2,次,/,日；或,0.01mg/kg,（最大量,1mg,），静注,或,昂丹司琼,8mg,，口服，,2,次,/,日；或,16mg/,日，口服；或,8mg,（最大量,32mg/,日），静注,或,类固醇：,地塞米松,8mg/,日，口服或静注,或,NK-1,拮抗剂,类固醇（若,NK-1,拮抗剂在第,1,天使用）：,阿瑞吡坦,80mg,，口服,地塞米松,8mg/,日，口服或静注,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服或静注；或舌下每,4h,或每,6,小时（必要时）,H2,阻断剂或质子泵抑制剂,解救性治疗,化疗开始前,多日化疗剂量的每日重复给药,地塞米松,12mg/,日，口服或静注,或,甲氧氯普胺,10-40mg,，口服或静注，而后必要时每,4h,或,6h,一次,或,丙氯拉嗪,10mg,，口服或静注，而后必要时每,4h,或,6h,一次,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服或静注，必要时每,4h,或,6h,一次,H2,阻断剂或质子泵抑制剂,低度,/,轻微致吐风险静脉化疗方案,引起的恶心呕吐的预防,低度,轻微,不行常规,预防呕吐治疗,解救性治疗,口服化疗引起的恶心呕吐的预防,高至中度,致吐风险,化疗前开始并每日持续,5-HT3,受体拮抗剂：,格拉司琼,2mg/,日，口服；或,1mg,口服，,2,次,/,日,或,昂丹司琼,16-24mg/,日，口服,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服或舌下，必要时每,4h,或,6h,一次,H2,阻断剂或质子泵抑制剂,解救性治疗,低至轻微,致吐风险,必要时,推荐,恶心,/,呕吐,化疗前开始并每日持续,甲氧氯普胺,10-40mg,，口服，,而后必要时每,4h,或每,6h,一次,或,丙氯拉嗪,10mg,，口服，而后,必要时每,4h,或每,6h,一次,必要时，氟哌啶醇,1-2mg,口服，每,4h,或每,6h,一次,必要时劳拉西泮,0.5-2mg,口服，每,4h,或,6h,一次,H2,阻断剂或质子泵抑制剂,持续的恶心呕吐，,推荐口服,5-HT3,受体拮抗剂,解救性治疗,化疗引起恶心呕吐的解救性治疗原则,预防,恶心呕吐比治疗呕吐,更有效,需强调按时、持续给药的重要性，而非必要时给药,因呕吐患者口服给药难以实现，需经直肠或静脉给药,多种药联合治疗。包括多巴胺受体拮抗剂，皮质类固醇和劳拉西泮等,监测水电解质,在下一个化疗周期前行再次评估，注意各种非化疗相关性致吐原因：,-,脑转移,-,电解质异常,-,肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常,-,其他合并症,在下一个化疗周期前，重新审视无效的方案，更换止吐药物,-,添加阿瑞吡坦,-,添加其他止吐药，如多巴胺拮抗剂,-,可调整,5-HT,3,受体拮抗剂的剂量,-,可更换另一种,5-HT,3,受体拮抗剂,-,止吐治疗的同时联用抗焦虑药可能有益,消化不良的患者考虑抑酸治疗（,H2,阻断剂或,质子泵抑制剂,）,化疗引起恶心呕吐的解救性治疗,解救性治疗的总原则是增加一种不同类型的止吐药到目前方案中,苯二氮卓类：,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服或静注，每,4h,或,6h,一次,大麻素：,屈大麻酚,5-10mg,，口服，每,3h,或,6h,一次,大麻隆,1-2mg,，口服，,2,次,/,日,其他：,氟哌啶醇,0.5-2mg,，口服或静注，每,4-6h,一次,甲氧氯普胺,10-40mg,，口服或静注，每,4h,或,6h,一次,奥氮平,2.5-5mg,，口服，,2,次,/,日（,2B,类）,东莨菪碱 每,72,小时,1,贴,吩噻嗪类：,丙氯拉嗪,25mg,栓剂，纳肛，每,12,小时一次；或,10mg,，口服或静注，每,4h,或,6h,一次,异丙嗪,12.5-25mg,，口服或,中心线静注,，每,4,小时一次,5-HT3,受体拮抗剂：,多拉司琼,100mg/,日，口服,格拉司琼,1-2mg/,日，口服；或,1mg,口服，,2,次,/,日；或,0.01mg/kg,（最大量,1mg,），静注,昂丹司琼,16mg/,日，口服或静注,类固醇：,地塞米松,12mg/,日，口服或静注,任何恶心呕吐,恶心呕吐,被控制,恶心呕吐,未被控制,继续按计划进行解救性治疗，而非必要时给药,重新评估和调整剂量，和,/,或转换其他治疗,下一个周期考虑,升高止吐,治疗的级别,解救性止吐,治疗效果,后续周期,放疗相关恶心呕吐的预防和治疗方案,致吐潜能,放疗相关,恶心呕吐,放疗（,RT,）,上腹部,/,局部,全身放疗（,TBI,）,化疗和放疗（包括,TBI,）,放疗类型,每天放疗前开始预处理,格拉司琼,2mg/,日，口服,或,昂丹司琼,8mg,，口服，,2,次,/,日,地塞米松,4mg/,日，口服,每天放疗前开始预处理,格拉司琼,2mg/,日 口服,或,昂丹司琼,8mg,，口服，,2,次,/,日,-3,次,/,日,地塞米松,4mg/,日，口服,解救性治疗,化疗相关的恶心呕吐的预防性治疗,解救性治疗,预期性恶心呕吐的预防和治疗,预期性,恶心呕吐,预防：,在每个治疗周期使用最佳的止吐方案,行为疗法：,放松,/,系统脱敏疗法,催眠,/,思想引导,音乐疗法,针灸,/,穴位按压,阿普唑仑,0.5-2mg,，口服，,3,次,/,日（治疗的前一天晚上开始）,或,劳拉西泮,0.5-2mg,，口服（治疗的前一天晚上和当天早上）,见化疗相关恶心呕吐的预防性治疗,PPI,在肿瘤治疗相关呕吐中的应用,对高危致吐药物化疗前应用,PPI,2A,类证据,对中危致吐药物化疗当天可考虑应用,PPI,2A,类证据,对低危致吐药物化疗前可考虑应用,PPI,2A,类证据,消化不良患者的解救治疗可考虑应用,PPI,2A,类证据,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:,Antiemesis,. 2012.,大 纲,肿瘤治疗相关呕吐,化疗相关呕吐,放疗相关呕吐,预期性呕吐,肿瘤相关呕吐的治疗,PPIs,在止吐中的应用,PPIs,在肿瘤治疗中的新进展,奥美拉唑用于治疗由化疗引起的恶心呕吐疗效观察,一项对照研究，,92,例恶性肿瘤患者。消化道肿瘤,32,例，肺癌,28,例，乳腺癌,23,例，卵巢癌,5,例，淋巴瘤,4,例。,治疗方案采用含铂或中度以上致吐肿瘤化疗方案,治疗组：,5-TH,受体拮抗剂,+,地塞米松,+,PPIs,对照组：,5-TH,受体拮抗剂,+,地塞米松,吕杰，中国误诊学杂志,.2007;7(2):245,PPIs,治疗化疗相关恶心呕吐的疗效,总有效率,中国误诊学杂志,.2007;7(2):245,228,例肿瘤患者,（,90,例乳腺癌患者,138,例结直肠癌患者）,化疗后,7,天，食道胃十二指肠镜检查,随机,奥美拉唑,20mg/,天,雷尼替丁,300mg/,天,安慰剂每天一片,每周评估腹痛和烧心症状,PPIs,治疗化疗引起的胃肠损伤,Journal of Clinical Oncology,Vol,18, No 3 (February), 2000: pp 463-467,奥美拉唑可以预防化疗引起的胃肠道损伤,p,=0.003,p,=0.003,p,=0.354,Sartori,S,J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.,奥美拉唑可以预防化疗引起的溃疡,p,=0.0315,p,=0.0001,Sartori,S,J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.,奥美拉唑可以预防化疗引起的腹痛,患者数,p,=0.038,p,=0.00124,Sartori,S,J Clin Oncol. 2000 Feb;18(3):463-7.,大 纲,肿瘤治疗相关呕吐,化疗相关呕吐,放疗相关呕吐,预期性呕吐,肿瘤相关呕吐的治疗,PPIs,在止吐中的应用,PPIs,在肿瘤治疗中的新进展,PPI,治疗肿瘤的机制,恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一,改变肿瘤细胞内外的,PH,梯度是逆转耐药的一种有效方法,作为抗酸剂治疗胃病的,PPI,能够通过抑制质子泵的功能，改变,PH,梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的,Luciani,F,Spada,M, et al. J,Natl,Cancer Inst, 2004, 96(22):1702-13,PPI,治疗肿瘤的机制,Stefano,Fais, Cancer Res 2007;67:10627-10630.,非,PPI,治疗组,PPI,治疗组,酸性环境,耐药性,转移,肿瘤细胞增殖,中性环境,肿瘤细胞凋亡,抑制生长,化疗增敏,抑制,V-ATP,酶活性,碱性,酸性,PPI,在肿瘤治疗中的新进展,Calcinotto,A, et al.,Modulation of microenvironment acidity reverses,anergy,in human and,murine,tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 2012;72(11): 274656.,人类和小鼠肿瘤浸润性,T,淋巴细胞中微环境酸度逆转无效的调节,研究设计,PPI,：埃索美拉唑,12.5mg/kg,移植黑色素瘤,8,天的小鼠,5-14,只接受,PBS,治疗,存活率,5-14,只接受,PPI,治疗,5-14,只接受,OTI,治疗,5-14,只接受,PPI+OTI,治疗,Calcinotto,A, et al.,Modulation of microenvironment acidity reverses,anergy,in human and,murine,tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 2012;72(11): 274656.,研究终点,移植黑色素瘤,8,天的小鼠,5-14,只接受,PBS,治疗,存活率,5-14,只接受,OTI,治疗,5-14,只接受,PPI+OTI,治疗,研究终点,A,研究,B,研究,PPIs,联合免疫治疗增加肿瘤小鼠的存活率,Calcinotto,A, et al.,Modulation of microenvironment acidity reverses,anergy,in human and,murine,tumor-infiltrating T lymphocytes. Cancer Res; 72(11); 274656.,研究结果显示，,PPI,联合免疫疗法，小鼠存活率优于单用免疫疗法,p,0.0002(A),p,0.01(B),PPI,在肿瘤治疗中的新进展,Milito,AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,质子泵抑制剂对人黑色素瘤的,pH,依耐性抗肿瘤活性是由肿瘤酸度抑制介导的,研究设计,嫁接了黑色,素瘤的小鼠,A,组（,20,只）,:,生理盐水，每周三次，治疗,6,周,B,组（,20,只）：埃索美拉唑,2.5mg/kg,，每周三次，治疗,6,周，,C,组（,20,只）：埃索美拉唑,12.5mg/kg,，每周三次，治疗,6,周，,研究终点,研究观察终点：肿瘤体积；肿瘤重量；小鼠生存率,临床前研究,Milito,AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤体积,Milito,AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,在,未治疗动物,生存期内，埃索美拉唑长期治疗产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制,埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤重量,p 0.05,Milito,AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,埃索美拉唑,2.5,和,12.5,组较生理盐水组,显著降低黑色素瘤的重量,p,0.05,埃索美拉唑显著增加黑色素瘤动物生存率,Milito,AD, et al. pH-dependent antitumor activity of proton pump inhibitors against human melanoma is mediated by inhibition of tumor acidity. Int. J. Cancer: 127, 207219,埃索美拉唑,2.5,和,12.5,组较生理盐水组,显著延长黑色素瘤动物生存率,p,0.01,联合高剂量,PPI,一线治疗转移性乳腺癌较标准化疗方案延长患者无进展生存期,Cancer Res 2012;72(24,Suppl):Abstract,nr P6-11-01.,研究设计,主要研究目的：高剂量,PPI,联合化疗能否增加转移性乳腺癌的疗效,主要临床终点：无进展生存期（,PFS,）,次要临床终点：至疾病进展时间（,TTP,）,客观反应率,（,ORR,）,，总生存期（,OS,）,94,例转移性乳腺癌患者,年龄,18,A arm:,docetaxol,75 mg/m,2,on d4,followed by,cisplatin,75 mg/m,2,on d4, 6 cycles,B arm:,常规化疗,+,每周前,3,天埃索美拉唑,80 mg,p.o,. bid,C arm:,常规化疗,+,每周前,3,天埃索美拉唑,100 mg,p.o,. bid,6,个化疗周期或疾病进展或不能耐受的毒副反应,Cancer Res 2012;72(24,Suppl):Abstract,nr P6-11-01.,高剂量,PPI,联合化疗一线治疗转移性乳腺癌较标准化疗方案,延长患者无进展生存期,无进展生存期,(,月,),p,= 0.03,Cancer Res 2012;72(24,Suppl):Abstract,nr P6-11-01.,(n = 33),(n = 3,0,),(n = 3,1,),三阴性乳腺癌亚组分析,在,17,例三阴性的乳腺癌患者中，联合,ESOM,的疗效更显著，,PFS,分别为,9.5,和,3.3,个月，,p,=0.014,总体应答率为,58.5%,，单纯化疗组、化疗,+ESOM80,组、化疗,+ESOM100,组应答率分别为,51.5%,，,63.6%,和,61.3%,，组间无显著性差异。,结论：,联合,PPI,治疗增加疗效并且不增加药物毒性，尤其对于三阴性的乳腺癌患者,Cancer Res 2012;72(24,Suppl):Abstract,nr P6-11-01.,总结,肿瘤治疗相关呕吐严重影响患者生活质量，并可能终止有效治疗,指南推荐对肿瘤治疗相关恶心呕吐进行积极预防,PPIs,是,NCCN,指南推荐的肿瘤相关恶心呕吐的辅助治疗药物,临床研究显示,PPIs,可以预防化疗相关恶心呕吐的发生,最新研究发现,PPIs,可以提高肿瘤治疗的疗效，提示,PPIs,在肿瘤治疗中的广阔前景,柯于锋,.,质子泵抑制剂用于化疗的临床观察,.,现代中西医结合杂志,.2009:3329-3330,JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE,Volume 13, Number 7, 2010,a,Mary Ann,Liebert, Inc.,DOI: 10.1089/jpm.2009.0404,质子泵抑制剂与肿瘤耐药研究,肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一。改变肿瘤细胞内外的,pH,梯度是逆转耐药的一种有效方法。,作为抗酸剂治疗胃病的质子泵抑制剂能够通过抑制质子泵的功能，改变,pH,梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的。,1,肿瘤酸化与耐药：细胞内,pH(pHi,),过低是诱导凋亡的因素之一，而较高,pHi,则是细胞分裂增殖的必要条件。为维持,pHi,的稳定，细胞在产酸和泌酸之间存在着动态平衡。实体瘤的重要特点之一是细胞间质呈酸性。,2,细胞内酸泡与耐药：在肿瘤细胞与酸相关的耐药机制中，细胞内的酸性囊泡也起了相关作用。人类恶性肿瘤分泌的微囊泡就起源于酸泡，其对肿瘤通过表达功能性凋亡分子的免疫逃避起着重要作用。,3,质子泵阻断剂与耐药逆转：研究发现，预先给予,PPIs,，在体,外可显著诱导肿瘤细胞对几种药物细胞毒作用的敏感性，如顺铂、,5 -,氟尿嘧啶、长春新碱。,