EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,江苏省人民医院,EGFR,突变阳性晚期,NSCLC,的精准治疗,主 要 内 容,肺癌精准医学的定义与现状,EGFR,突变阳性mNSCLC一线治疗,AZD9291带来的临床实践新探索,什么是,精准医学,精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式，本质上是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确亚分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，提高疾病诊治与预防的效益。,Jameson JL, Longo DL. N Engl J Med 2015; 372(23):2229-2234.,精准医疗的提出是由许多疾病的异质性本质所驱动的。,新的诊断检测手段对疾病进行了重新分类，对疾病的治疗和预后判断具有重要意义。,当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。,临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。,异质性疾病,新的诊断检测,根据对预后的影响,对疾病重新分类,A,型,; B,型,; C,型,新的靶向治疗,临床研究,结果,安全性,费用,临床指南,临床执行,支付方采纳,患者的接受,医师和健康,体系的接受,精准医学时代,的,诊疗流程,一项回顾性研究：,2005-2013,年在,ClinicalTrials,注册的,干预性,肿瘤临床研究,中药物精准,治疗,所占比例,*,由于可获得的研究数据仅,3,个月，因此，并未展示,2005,年的数据,*,2013,年年华数据，从数据获得之日进行删失分析,(2013,年,5,月,22,日,),2013,2012,2011,2010,2009,2008,2007,2006,25%,20%,15%,10%,5%,0%,精准医学研究：以患者基因异常改变为入组标准,Roper N, et al. Cancer Treat Rev 2015; 41(5):385-390,.,16%,11%,3%,基因指导下的精准医学延长肺癌患者的,OS,279例(28%)伴某种驱动突变患者的数据用于选择靶向治疗或入组靶向研究,938例具有临床随访和治疗数据的患者的中位生存时间,Johnson BE, et al, 2013 ASCO Abstract 8019.,中位生存时间,(,年,),伴驱动突变没有接受靶,向治疗的患者,(,n=313),伴某种驱动突变接受,靶向治疗的患者,(,n=264),不伴驱动突变,的患者,(n=361),P0.0001,在伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者长,多重基因组检测有助于临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和临床研究,肺癌精准医学是精确诊断与靶向治疗的结合,精确诊断 靶向治疗,分子靶点,药物,EGFR,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、,CO-1686, AZD9291,ALK,克唑替尼、,Alectinib,Met,Tivantinib(ARQ197), Onartuzumab(MetMab),Cabozantinib(XL184),FGFR1,Nintedanib, XL999,HER-2,阿法替尼,RET/ROS,融合基因,克唑替尼, AP 26113, ASP 3026,RAS/MAPK,通路,Trametinib(GSK1120212),，,Pimastertib,，,Refametinib, TAK733,PI3K/PTEN/AKT,BEZ235, XL-765,PD-1/PDL-1,Nivolumab,MPDL3280A,HSP 90,.,Ganetespib,明确靶点是靶向治疗的基础,EGFR,依然是亚裔人群肺腺癌最常见的驱动基因,PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013.,Wu YL, et al. 201,2,PLoS ONE 7(6): e40109.,亚洲,(n=1482),IPASS,研究正式开启了肺癌的靶向治疗,Tony,Mok et al N Engl J Med 2009,第一代,TKI,一线治疗,EGFR,基因突变阳性患者的疗效,研究,N,(EGFR m+),EGFR,突变类型,ORR,(%),PFS,(,月,),HR PFS,IPASS,261,19Del/L858R + other (8%),71.2 vs 47.3,9.8 vs 6.4,0.48,First-SIGNAL,42,19Del/L858R,84.6 vs 37.5,8.4 vs 6.7,0.61,WJTOG3405,172,19Del/L858R,62.1 vs 32.2,9.6 vs 6.6,0.49,NEJGSG002,224,19Del/L858R + other (6%),73.7 vs 30.7,10.8 vs 5.4,0.30,OPTIMAL,154,19Del/L858R,83 vs 36,13.1 vs 4.6,0.16,EURTAC,173,19Del/L858R,58 vs 15,9.7 vs 5.2,0.37,LUX-LUNG 3,308,19Del/L858R + other (11%),61 vs 22,11.1 vs 6.9,0.58,LUX-LUNG 6,364,19Del/L858R + other,66.9 vs 23.0,11.0 vs,5.6,0.28,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.,Maemondo NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012.,Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013,第一代,TKI,一线治疗敏感突变患者的,mPFS,：,8-11,个月,在,NCCN,指南中，单药,TKI,被列为,EGFR,敏感突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗,对于明确的突变阳性患者，（包括,19DEL,及,L858R,）,指南推荐首选,TKI,治疗,EGFR,突变阳性人群的疗效能否进一步提高？,mPFS,：,6,个月,mPFS,：,11,个月,非选择性人群：,含铂双药化疗,EGFR,敏感突变人群：,EGFR TKI,治疗,Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung Cancer 2013;,Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013,.,EGFR,敏感突变人群：,？,mPFS,：？,对于所有类型,EGFR,基因突变阳性患者治疗策略,TKI,单药治疗,化疗与,TKI,联合或间插治疗,TKI,联合抗血管生成,标准治疗方案 新的治疗方案探索,第三代,TKI,治疗,EGFR-TKI,与抗,VEGF,单抗联合,JO25567,研究,主要终点：,PFS (RECIST v1.1,，独立审查,),次要终点：,OS,、肿瘤缓解、,QoL,、安全性,探索性终点：生物标记物评估,分层因素：性别、吸烟史、临床分期、,EGFR,突变类型,EB,联合：厄洛替尼,150mg qd,+,贝伐珠单抗,15mg/kg q3w (n=75),E,单药：厄洛替尼,150mg qd,(n=75),未接受过化疗,IIIB/IV,期或术后复发,非鳞状,NSCLC,EGFR,突变,外显子,19,缺失,外显子,21 L858R,突变,20,岁,PS 0-1,无脑转移,R,PD,PD,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131,.,主要终点：,PFS,EB (n=75),中位,PFS=16.0,个月,E (n=77),中位,PFS=9.7,个月,HR=0.54 (95%CI:0.36-0.79),P=0.0015,时间,(,月,),PFS,1.0,0,0,0.2,0.4,0.6,0.8,4,8,12,16,20,24,28,9.7,16.0,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131,.,在没有包含细胞毒性药物的一线方案中，A+T的,PFS,首次历史性地达到,1,6,个月,客观肿瘤缓解,EB,(n=75),E,(n=77),P,值,CR (%),4,1,-,PR (%),65,62,-,SD (%),29,25,-,PD (%),0,8,-,NE (%),1,4,-,ORR (%),69,64,0.4951,DCR (%),99,88,0.0177,中位缓解持续时间：,EB,组,13.3,个月,vs. E,组,9.3,个月,自基线肿瘤体积变化,(%),敏感,(CR,或,PR),不敏感,(SD,，,PD,或,NE),60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,60,40,20,0,-20,-40,-60,-80,-100,自基线肿瘤体积变化,(%),EB,联合,E,单药,Inoue A, et al. 2014 ASCO Abstract TPS8131,.,化疗联合第一代,TKI,：一项来自中国的研究,Han, et al. 2016 ELCC Abstract,化疗方案：培美曲塞,+,卡铂,.,主要终点：,PFS,A,组化疗,+,易瑞沙组,PFS,达到,18.83,个月，客观有效率,82.5%,，患者获益明显,Han, et al. 2016 ELCC Abstract,FAST-ACT2,：,EGFR-TKI,与化疗交替治疗,主要终点：PFS (独立审查委员会评估),次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOL,安慰剂,厄洛替尼,150mg/d,既往未经治疗,的IIIB/IV期,NSCLC,(n=451),R,1,1,PD,吉西他滨+顺铂/卡铂,6个周期+安慰剂,吉西他滨,+,顺铂,/,卡铂,6,个周期,+,厄洛替尼,PD,分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案,研究后,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O.,FASTACT-2,：,EGFR,突变阳性亚组患者的,PFS,和,OS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,月,),估算PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,月,),估算OS,0,4,8,12,16,20,24,28,32,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,6.9,16.8,20.6,31.4,GC-,厄洛替尼,(n=49),GC-,安慰剂,(n=48),HR=0.48,(,0.270.84,),p=0.0092,GC-,厄洛替尼,(n=49),GC-,安慰剂,(n=48),HR=0.25,(,0.160.39,),p0.0001,RR: 83.7% vs. 14.6%,PFS,OS,Mok T, et al. 2012 ESMO Abstract 1226O,.,EGFR,突变亚组显示了生存获益，PFS达到16.8m，化疗期间加入,TKI,间插治疗带来获益,尽管以,TKI,为基础的联合用药显著改善,PFS,，但单药,TKI,的一线标准治疗地位依然不可撼动！,问题：一线,TKI,进展后，有1/3以上的患者错过了二线化疗的机会,临床研究,一线接受TKI,一线接受化疗,一线接受TKI的比例,后续双药化疗的比例,一线接受化疗的比例,后续TKI的比例,WJTOG 3405,100%,61%,100%,91%,NEJ002,100%,64.9%,100%,98.2%,OPTIMAL,100%,52%,100%,64%,Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract # 7521,;,Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract # 7519.,Zhou C. et al. 2012 ASCO Abstract # 7520.,原因：一线TKI治疗后快速进展，毒副反应不能耐受，,2014,中国单中心回顾性研究：真实临床实践,N=203,EGFR,突变患者,病理学确诊为晚期,NSCLC,至少有一个可测量病灶,EGFR,活化突变,(,外显子,19,缺失,&L858R),EGFR-TKI,化疗,化疗,EGFR-TKI,一线,二线,N=68,N=135,Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.,一线化疗组：6.9个,月,二线化疗组：3.9个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,时间,(,月,),PFS,一线TKI：中位PFS 11.0个月,二线TKI：中位PFS 10.2个月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,时间,(,月,),PFS,P=0.670,P0.001,一线化疗,vs.,二线化疗,一线,TKI,vs.,二线,TKI,EGFR,突变患者生存：真实临床实践分析,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,25.0,30.0,35.0,31.7m,23.5m,EGFR-TKI,化疗,其他,研究组,一线,TKI,二线化疗,对照组,一线化疗二线,TKI,11.0,3.9,8.6,6.9,10.2,14.6,月,Zeng Z, et al. Lung Cancer 2014.,一线化疗二线,TKI,组 ：31.7个月,一线,TKI,二线化疗组：23.5个月,0.0,20.0,40.0,60.0,80.0,100.0,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,OS,P0.001,部分一线,TKI,治疗的患者在影像学,PD,后，继续使用,TKI,直至临床,PD,，,使得能够接受二线化疗的患者减少且一般状况恶化，二线化疗疗效差于一线化疗！,以AZD9291为代表的第三代,EGFR-TKI,的出现，能否改变现有的临床实践？,目前已公布数据的第三代,EGFR-TKI,25,Sample Size,RR(%),AZD9291,60(1,st,line),70,CO1686,186,49,EGF816,57,54.5,HM61713,32,54.8,ASP8273,30,80,Avitinib,79(Phase I),ongoing,Ramalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract 8000,Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108,Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109,Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.,Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084,Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014,AZD9291,一线,AURA,研究全球,I,期剂量爬坡,/,扩大队列研究设计,一线研究队列的主要研究终点：,AZD9291,（,80mg/160mg,）一线用于,EGFRm+NSCLC,的安全性和耐受性,关键入组标准：,局部进展或转移的,NSCLC,未经治疗,疾病可评估,经中心检验,EGFRm+,关键排除标准：,ILD,史,有症状的脑转移,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AURA,一线队列基线特征,60,例服用,AZD9291,（,80mg30,例，,160mg30,例）的患者进行疗效评估,截止到,2015,年,8,月,1,日，中位,RECIST,随访时间为,12.3,个月（,80mg13.7,个月，,160mg12.3,个月）,44,例（,73%,）目前仍在接受治疗,160mg,组有,24,例（包括,2/24,例进展后继续治疗）,80mg,组有,20,例（包括,3/20,例进展后继续治疗）,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AZD9291,一线研究不良事件汇总,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,不良事件种类 ，所有原因,80mg,N=30,n(%),160mg,N=30,n(%),总计,N=60,N(%),任何,AE,30(100),30(100),60(100),任何,3,级不良事件,11(37),14(47),25(42),任何致死性不良事件,0,0,0,任何致剂量中断的不良事件,6(20),8(27),14(23),任何致剂量降低的不良事件,3(10),14(47),17(28),任何致治疗终止的不良事件,4(13),2(7),6(10),任何严重不良事件,9(30),7(23),16(27),不良事件种类,药物相关性,任何不良事件,29(97),30(100),59(98),任何,3,级不良事件,4(13),6(20),10(17),任何致治疗终止的不良事件,2(7),1(3),3(5),任何严重不良事件,4(13),1(3),5(8),注,:80mg,剂量组的,3,例患者发生单次减量至,40mg,；,160mg,剂量组的,12/13,例患者发生单次减量至,80mg,；一例患者,2,次减量，第一次至,80mg,，第二次至,40mg,AZD9291,一线队列中不同剂量组的抑瘤效果,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,AZD9291,一线研究的,DoR&PFS,（研究者评估）,注：,数据录入截止时间：,2015,年,8,月,1,日,对距最后一次评估,14,周以内的疾病进展事件进行监察,反应持续时间是距离第一次有记录的反应到,Recist,评估出现进展或死亡的时间,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,2016,年第六届欧洲肺癌大会,(ELCC 2016)AURA,研究更新数据：随访,16,个月，,160mg,组平均的无疾病进展时间是,19.3,个月，而,80mg,组还没达到，,77%,的病人肿瘤明显缩小！,结 论,AZD9291,在未经治疗的,EGFRm,+,晚期,NSCLC,患者中显示令人鼓舞的临床疗效和良好的耐受性，,临床疗效令人鼓舞,III,期,FLAURA,研究（,NCT02296125,）正在研究中，比较,AZD9291 80mg,每日一次剂量组对比目前的第一代,EGFR,-,TKI,一线标准治疗用于未经治疗的,EGFRm,+,晚期,NSCLC,Suresh S.,et al.2015 WCLC MINI16.07,FLAURA,研究设计,入组由中心,/,区域检测确认,EGFR,突变患者,分层因素：,亚洲,/,非亚洲人群；,19/21,外显子突变,AZD9291,（,80mg QD po,）,标准剂量,TKIs,吉非替尼（,250mg po qd,）或厄洛替尼（,150mg po,，,qd,）,每,6,周以,RECIST 1.1,标准评估,对照组进展后可使用,AZD 9291,主要观察终点：,PFS,S.S. Ramalingam, et al. ASCO 2015 Abstract 8000.,随机,1,：,1,分组,期待后续结果：AZD9291能否取代第一代TKI的一线标准地位？,AZD9291,的耐药机制,67,例,AZD9291,耐药病人,ctDNA,检测：,其中,15,例（,22%,）同时检测出,C797S,和,T790M,，,与,L858R,突变相比，,C797S,在,19,外显子突变患者中更常见,(13/43, 30% vs 2/24, 8%, p=0.06),Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07,通过,NGS,发现,C797S,突变为,AZD9291,的获得性耐药突变,Thress et al, Nat Med. 2015, doi:10.1038/dm.3854,AZD9291,耐药发现,T790M,消失,48%,的患者（,32/67,）血浆中没有检测到,T790M,，提示可能存在其他耐药机制,一些检测不到,T790M,的患者敏感突变丰度极低，因此不排除漏检,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC MINI 17.07,AZD9291,耐药的其他机制,HER2,扩增,MET,扩增,BRAF V600E,突变,细胞类型向SCLC转变,其它,应对策略,再次病理活检,寻找耐药的分子机制,换用细胞毒性,药物化疗,联合或换用,其它靶向药物,Thank You !,