肝肾综合征诊治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肝肾综合征诊治,2013.1.24,1,一、概述,肝肾综合征,（hepatorenal syndrome，HRS）是肝硬化或其他严重肝病时发生的一种预后极差的严重并发症，以肾功能衰竭、血流动力学改变和内源性血管活性系统激活，引起肾动脉显著收缩而致肾小球滤过率降低为特征，临床上表现为少尿或无尿、血尿素氮及肌酐升高等，但肾脏无器质性病变。,在肝功能衰竭患者中，HRS 发生率为60-80，一旦发生HRS，治疗相当困难，预后差，3 个月病死率高达80-100。迄今为止，HRS 的金标准治疗为肝移植。,2,二、HRS发病机制,HRS发病机理仍未完全阐明。,肾血管痉挛收缩、肾血流量减少、肾皮质灌注不足是HRS的病理生理基础。,HRS患者肾脏无实质性病变，其肾脏可成功地移植给肝脏正常的慢性肾衰患者，移植后肾功完全正常；同样，HRS患者成功地肝移植后，肾脏也完全恢复正常。,采用133氙(xe)洗脱技术及对氨马尿酸清除试验进行血流动力学研究，HSR患者肾血流量明显减少，尤其是肾皮质灌注不足。选择性肾动脉造影显示，肾小叶间及近侧弓形动脉呈明显串珠状、纡曲，肾皮质血管不充盈。而在患者死后再次作肾血管造影，上述异常征象消失，肾内血管及分枝的充盈、分布均正常。,3,外周动脉血管扩张学说,关于HRS发病机制为大多数人接受的是Schfier等提出的外周动脉血管扩张学说。,该学说认为，肝功能障碍导致多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮(nitric oxideNO)、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活；或门静脉高压时经门体分流进入体循环，引起肾外全身动脉(尤其是内脏动脉)扩张，导致有效循环血量不足、外周动脉压下降，通过压力感受器和容量感受器激活RAAS和交感神经系统，引起肾血管收缩，肾灌注减少，肾小球滤过率下降。,4,“二次打击”学说,肝功能障碍、肝窦性门脉高压所导致的内脏血管扩张是HRS的基础为“第一次打击”。,各种导致有效动脉内血容量降低或肾血管收缩的因素（如内毒素血症、利尿过度、消化道出血、自发性细菌性腹膜炎、肾毒性药物等）可促进或加剧HRS发生，为“第二次打击”。,5,三、 HRS分型,临床上，根据HRS的,病情进展,、,严重程度,及,预后,等，将其分为两型。,6,I型HRS,I型HRS以快速进展的肾功能减退为特征，在两周内血清肌酐水平升高至最初的两倍（高于221mol/L）或24 h肌酐清除率下降50%（低于20 ml/min）。,I型HRS病情进展速度快，预后差，发病后平均存活期少于2周。,常见于急性肝功能衰竭或酒精性肝炎患者及肝硬化基础上发生急性失代偿患者。,7,II型HRS,II型HRS进展相对缓慢，进展速度未达到型HRS的标准，平均生存期6个月。,血肌酐133-221mol/L，或肌酐清除率小于40%，进展较缓慢，较长时间内可保持稳定，常伴有利尿剂抵抗性腹水。,多为自发性起病，或由自发性腹膜炎或其它因素诱发。,多发生在肝硬化难治性腹水患者，可发展为I型肝肾综合征。,8,四、诊断标准,2007,年国际腹水俱乐部将其,1996,年制订的,HRS,诊断标准修订为,6,条。,2009,年美国肝病研究学会,(AASLD),的,成人肝硬化腹水诊疗指南,(,简称,AASLD,指南,),和,2010,年欧洲肝病协会,(EASL),的,肝硬化腹水指南,（,EASL,指南,),也基本上采用了,2007,年的,6,条诊断标准。,9,肝肾综合征诊断标准（2007年修订）,肝硬化合并腹水；,血肌酐133mol/L(15mg/L)。型肝肾综合征2周内血清肌酐浓度为2倍基线值，25mg/L(226umol/L)；,至少停用利尿剂2天并且白蛋白扩容治疗后，血肌酐无改善。白蛋白推荐治疗剂量1g/kg.d1，每日最大量为100g；,无休克的临床表现；,目前或近期未使用肾毒性药物；,无器质性肾脏疾病:尿蛋白500mg/d，无镜下血尿（红细胞50个/HP）和/或肾脏超声检查无异常表现。,10,五、HRS预防,目前对HRS仍缺乏确切有效的治疗方法，一旦出现HRS，预后很差，故强调预防。预防措施包括：,谨慎使用利尿剂。在利尿治疗腹水时螺内酯不能超过400mg/d，速尿不超过160mg/d，如大剂量利尿剂治疗无效时，不应当继续增加利尿剂量。,目前研究认为，对肝硬化腹水患者在用利尿剂同时不应严格限钠，以防血钠过低诱发HRS的发生，尤其针对血钠降低的患者。,11,避免大量放腹水。对于顽固性大量腹水需要放腹水者，每放1升腹水补给白蛋白6-8g。大量放腹水后患者应接受最低剂量的利尿剂治疗，以预防腹水重新积聚。,预防自发性腹膜炎（SBP）。对急性胃肠道出血的患者要及时补足血容量，同时对伴腹水的肝硬化患者急性食管静脉出血时给于抗生素预防感染，如诺氟沙星400mg，每12小时1 次，至少7天，能明显减少SBP的发生率。对于已经发生SBP的患者，静脉输注白蛋白可以使患者动脉血管收缩，动脉压升高，改善肾功能，减少HRS的发生率和病死率。,12,六、HRS治疗,1一般治疗措施,(1)卧床休息。,(2)饮食：低蛋白、高糖和高热量饮食，以降低血氨、减轻氮质血症，并使机体组织蛋白分解降至最低限度。肝性昏迷患者应严格限制蛋白摄人。给予泻剂、清洁灌肠以清洁肠遂内含氮物质。,13,2.消除诱因,(1)积极治疗肝脏原发病及并发症：如上消化道出血，肝性昏迷，维持水、电解质酸碱平衡。,(2)减轻继发性肝损害：积极控制感染，避免使用损伤肝脏的药物及镇静药。,(3)避免应用有肾毒作用的药物，如庆大霉素、卡那霉素、水杨酸类等。,(4)避免和及时纠正任何可以改变血容量的因素，如过度利尿、呕吐、腹泻、消化道出血、大容量腹腔穿刺放液而没有给予相应的扩容治疗。,14,一般以醛固酮拮抗剂为主，辅以襻利尿剂噻嗪类，后者应以间歇用药为宜。强效利尿剂呋塞米类常在上述药物无效时应用，不宜作为首选。安体舒通常从小剂量开始，每天,120,180mg,，若,5,天后不出现疗效，剂量可增至,400,600mg,。,肝硬化腹水患者在一般利尿失效或尿量明显减少，有发展成肝肾综合征可能时应用呋塞米。呋塞米最大剂量可达,240mg/,天，亦可通过联合用药或改变给药途径而达到利尿效果,如呋塞米,40,200mg,联合多巴胺,20,80mg,腹腔内注射治疗顽固性腹水。,利尿过程中应注意血容量的减少和电解质的紊乱，尤其要注意有无低血钾或高血钾，并及时给予纠正。,3.利尿治疗,15,有效的扩容治疗能纠正低血容量，增加肾血流量及肾小球滤过率，对改善肾功能有明显作用。,常用的扩容剂有血浆、白蛋白、低分子右旋糖酐等。,浓缩腹水的回输治疗，既能提高血浆蛋白，又能有效扩容，但应避免发生感染及,DIC,等。,大量腹腔穿刺放液，能快速消除腹水，改善病情，但必须与扩容治疗联合进行，否则会致有效血容量进一步减少，诱发肝性脑病和肾功恶化。,4.扩容治疗,16,5血管活性药物,传统内科治疗中应用的舒血管药物（多巴胺、山茛菪碱等 ）并未取得肯定疗效。,近年来，由于对HRS发病机制认识的不断加深，故在药物治疗上有了新的发展，缩血管药物代替多巴胺等成为临床内科治疗HRS的研究热点。,缩血管药物主要通过收缩已显著扩张的内脏动脉血管床，改善血液动力循环，增加外周动脉阻力，可抑制内源性血管收缩系统的作用，从而增加肾血流量和GFR。,目前研究最多的药物主要有垂体后叶素类似物(如特利加压素)、-肾上腺素能受体激动剂（如去甲肾上腺素和米多君）和生长抑素类似物（如奥曲肽）。,临床研究结果提示白蛋白可增强缩血管药物的治疗效果。,17,（1）缩血管药物,1）特利加压素,目前认为特利加压素是药物治疗I型HRS的首选，但对II型HRS的疗效仍不清楚，需要更多的研究以评价其对II型HRS的作用。特利加压素是血管加压素（V）-1受体激动剂，对内脏血管V1受体的选择性高，半衰期长。,0.52.0mg/4h,静脉滴注415天，可联合运用白蛋白治疗。,18,2）去甲肾上腺素,去甲肾上腺素也是治疗I型HRS有效的药物，且价格便宜。305例患者meta分析显示，去甲肾上腺素对I型HRS的逆转率与死亡率影响及不良反应（心肌梗塞、心律不齐、肠缺血、外周局部缺血）发生率与特利加压素相似。,每分钟0.2g/kg持续静脉滴注15天，联合白蛋白和速尿。,19,3）奥曲肽,联合甲氧胺福林（米多君）应用，可使I型HRS病死率下降，40%患者肾功能得到较长时间改善。奥曲肽、米多君及白蛋白三者联用对I型和II型HRS患者短期成活率和肾功能有明显改善作用。两药分别单用对HRS无明显疗效。,奥曲肽剂量为100200g ,3次/天,甲氧胺福林7.512.5 mg,3次/天，20天，调整剂量以平均动脉压至少增加15mmHg为标准。,20,4）鸟氨酸加压素联合白蛋白,该方案对I型HRS患者有一定疗效，但缺血性并发症（如肠缺血和心肌梗塞）限制了其临床应用。,21,（2）扩血管药物,HRS发生的机制涉及肾血管收缩造成肾脏低灌注，因此，推测应用血管扩张剂有可能使肾灌注得到改善。,1、多巴胺：大剂量收缩血管，小剂量3-5g/(kg.min)，可扩张肾血管，增加肾血管有效血浆灌注。单独应用或与白蛋白合用对肾功能无改善时，与缩管药物合用可明显改善肾功能。,2、前列腺素E类似物：米索前列醇能直接扩张肾血管，加强缓激肽的扩血管作用，增加肾脏血流量，改善肾功能。,22,但是，,近来临床研究发现，小剂量多巴胺、米索前列醇、内皮素受体拮抗剂、一氧化氮合成酶抑制剂等扩血管药物对HRS无确切疗效。,扩血管药物已不再推荐使用。,23,6肾脏替代治疗,常规的肾脏替代治疗，如血液透析和血液滤过等不能改善HRS患者预后，但可以控制HRS的某些并发症，如容量超负荷、酸中毒、高钾血症和尿毒症等，提供患者等待肝移植的时机。,7人工肝支持治疗,人工肝支持系统可清除水溶性及与白蛋白结合的有毒物质，对HRS治疗后，肾功能可获改善。但也只是一种过渡性支持治疗，多选择用于等待肝移植治疗的患者。,24,8经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）,TIPS可以直接降低门脉压力，理论上对治疗I型HRS是一种非常值得尝试的方法。但临床实际应用发现其疗效不确定。,9肝移植,肝移植是目前公认治疗HRS唯一有确定持久疗效的疗法。,25,