B2药物代谢动力学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二章,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,Definition,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,药物体内处置,(,Disposition),吸收,(,Absorption,),分布,(,Distribution,),代谢,(,Metabolism,),排泄,(,Excretion,),第二章,第 一 节,药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式：,简单扩散,载体转运,主动转运,易化扩散,一,.,滤过,（,Filtration,）,水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响,肠黏膜上皮细胞孔道48,（=10,10,m ）,仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量100,Da,者即不能通过,肾小球毛细血管内皮孔道约40,，,除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,二简单扩散,(,Simple diffusion, Passive diffusion),脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过,特点：,顺浓度差，不耗能,转运速度与药物脂溶性,（,Lipid solubility）,成正比,转运速度与浓度差成正比,转运速度与药物解离度 (,pKa,),有关,弱酸性药,(,Acidic drug,),:,HA,H,+,+ A,弱碱性药,(,Alkaline drug,),:,BH,+,H,+,+ B (,分子型),离子障,（,ion trapping,）,：,分子,极性低，疏水，溶于脂，可通过膜,离子,极性高，亲水，不溶于脂，不通过,分子越多，通过膜的药物越多,分子越少，通过膜的药物越少,Membrane,“charged”,non-ionized,ionized,H+,non-ionized,ionized,H+,H+,弱酸性药物,弱碱性药物,HA H,+,+A,-,K,a,=,H,+,A,-,HA,pK,a,=,pH,-,log,A,-,HA,10,pH-,pKa,=,A,-,HA,pH=,pK,a,HA=A,-,H,+,+B BH,+,K,a,=,H,+,B,BH,+,pK,a,=,pH,-,log,B,BH,+,10,pKa,-pH,=,BH,+,B,pH=,pK,a,BH,+,=B,离子型,非离子型,pH,和,pKa,决定药物分子解离多少,A,+ H,+,HA,HA,H,+,+ A,A,HA,10,pH-,pKa,=,pH=7,pH=4,1,1,10,2,10,5,色甘酸钠,(,Cromolyn,Sodium,),：pKa,=,2,酸性,= 10,7-2,= 10,5,A,HA,10,pH-,pKa,=,= 10,4-2,= 10,2,总量,100001,总量,101,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,问 题,弱酸性和弱碱性药物在不同环境中的吸收排泄情况,药 物 环境 解离 吸收 排泄,弱酸性 酸性,弱酸性 碱性,弱碱性 酸性,弱碱性 碱性,少,少,少,少,少,少,多,多,多,多,多,多,三载体转运,1.,主动转运,(,Active transport),需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特点：,*,逆浓度梯度，耗能,*,特异性（选择性）,*,饱和性,*,竞争性,2,易化扩散,(,Facilitated diffusion;,Carrier-mediated diffusion),需特异性载体,如：,Glucose, Iron, calcium, lead,顺浓度梯度，不耗能,End of 2nd session,四、膜动转运,1.,胞饮,pinocytosis,2.,胞吐,exocytosis,第二章,第 二 节,药物的体内过程,Absorption, Distribution,Metabolism and Excretion,一吸收,(,Absorption),：,从给药部位进入全身循环,(1) 口服给药,(,Oral ingestion),吸收部位,主要在小肠,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，,对药物解离影响小,胃肠道各部位的吸收面大小,(,m,2,),口腔 0.5-,l .0,直肠 0.02,胃 0.1-0.2,小肠 100,大肠 0.04-0.07,Fick,扩散律 （,Ficks,Law of Diffusion）,流量 (单位时间分子数) =,面积,通透系数,厚度,GI tract factors affecting absorption,胃酸,stomach,Acid,微生物群,microflora,蠕动度,motility,消化酶,digestive enzymes,稀释,dilution,从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达,全身血液循环前必先通过肝脏，如果肝脏,对其代谢能力很强或 由胆汁排泄的量大，,则进入全身血循环内的有效药量明显减少,首关消除,(,First pass,eliminaiton,),代谢,代谢,粪,作用部位,检测部位,肠壁,吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位,门静脉,首过消除,(二,),吸入,(,Inhalation),气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速,肺泡表面积大（100-200,m,2,）,血流量大(肺毛细血管面积80,m,2,),(三,),局部给药,皮肤、眼、鼻、咽喉、直肠等进入,硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油,四、舌下给药,很大程度上避免首关消除, ,五、注射给药,1,、 静脉注射给药,(,Intravenous),直接将药物注入血管,2,、 肌肉注射和皮下注射,(,Intramuscular and subcutaneous injection),被动扩散滤过，吸收快而全,毛细血管壁孔半径,40,，,大多水溶性药可滤过,2. 分布,(,Distribution),药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位,脂溶性,毛细血管通透性,器官和组织血流量大小,血浆蛋白和组织蛋白结合,药物,pKa,和局部,pH,转运载体的数量和功能,组织屏障,Factors modulating drug distribution:,一、血浆蛋白结合,(,Plasma protein binding,),DP,P,T,K,D,+D,D,可逆性（,Reversible equilibrium,）,，,结合量与,D、P,T,和,K,D,有关,可饱和性,（,Saturable,）,DP,不能通过细胞膜,非特异性和竞争性,(,Nonspecific & competitive,）,DP DP,二、器官血流量 再分布,三、组织细胞结合,四、体液的,pH,值和药物的解离度,细胞内液,pH7.0,细胞外液,pH7.4,细胞内液,pH7.0,五.特殊屏障,血脑屏障(,blood-brain barrier),脂溶性高的药物,胎盘屏障(,placenta barrier),血眼屏障(,blood-eye barrier),局部用药,三、,药物代谢,metabolism,药物在体内发生的化学结构上的变化,一）代谢的结果和意义,1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物从机体消除的方式之一,2.活化,前体激活,代谢激活 母体和转化物均有活性,转化不是解毒,二）药物代谢时相,I,相反应：氧化、还原、水解 - 使多数药物灭活,II,相反应：结合 - 形成水溶性代谢物,三）、药物代谢酶,1,.专一性酶,MAO,AchE,2.非专一性酶,肝药酶：存在于肝细胞内质网中，促使药物生物转化的主要酶系统，主要是细胞色素,P,450,酶系统,CYP,450,肝药酶,细胞色素,P,450,单加氧酶系,含黄素单加氧酶系,环氧化物水解酶系,结合酶系酶系,脱氢酶系,肝药酶的特点,1.专一性差,2.个体差异大,3.酶活性可变,某些药物加强细胞色素,P,450,酶系统,酶诱导剂：苯巴比妥,某些药物抑制细胞色素,P,450,酶系统,酶抑制剂：西咪替丁、乙醇等,四、排 泄(,excretion,),药物原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程,一）肾脏排泄途径,1. 肾脏 最主要的排泄器官,1).肾小球滤过,2).肾小管分泌 非特异性转运机制,3).肾小管重吸收,主动分泌,(,Active Secretion),被动重吸收,(,Passive,reabsorption,),滤过,(,Filtration),Kidney,二）,.,消化道排泄,肝肠循环,(,hepatoenteral,circulation）,有些药物及其代谢产物由肝细胞分泌入胆汁中，并随胆汁排入小肠后被排泄，部分药物可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄,(,biliary,excretion),和,肝肠循环,(,Enterohepatic,recycling),Bile duct,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,Feces excretion,Portal vein,Gut,Bile duct,Feces excretion,Portal vein,三）,.,其他排泄途径,乳腺：乳汁偏酸性,唾液腺、汗腺 ：利福平,肺脏：挥发性药物，如乙醇,第二章,第 三 节,房 室 模 型,Compartment Model,房 室 模 型,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室,为假设空间，与解剖部位或生理功能无关,转运速率相同的部位均视为同一房室,因药物可进、出房室，故称开放性房室系统,开放性一室模型和开放性二室模型为常见,一房室模型：,体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡,二房室模型：,药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室,三房室模型：,转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分,1,1,1,2,一室开放模型,静脉注射,一室开放模型,一级动力学吸收,二室开放模型,静脉注射,二室开放模型,一级动力学吸收,k,12,k,21,k,1,2,k,12,k,21,k,k,a,k,a,k,k,二室模型计算公式,：,C=,Ae,t,+Be,t,C: t,时血浆药物浓度,: 分布速率常数,: 消除速率常数,B,相外延至纵轴的截距,A,实测浓度和,相各相应,t,时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距,e:,自然对数之底2.718,斜率= -,/2.303,斜率=-,b/2.303,A+B,第二 章,第 四 节,药物消除动力学,Elimination Kinetics,一、一级动力学消除,（,first-order elimination kinetics),dC,dt,= -,k,e,C,C,：,体内可消除的药物,k,e,：,消除速率常数,lg,C,t,=,-,k,e,t,2.303,+,lg,C,0,血中药物消除速率（,dC/dt,）与血中药物浓度的一次方成正比。也称为定比消除。,1,）,定比消除,半衰期恒定，与血药浓度高低无关,2,）停药后约经,45,个,t,1/2,药物从体内基本消除，按相同剂量相同间隔时间给药，约经,45,个,t,1/2,达到稳态浓度。,3,）纵坐标取对数时，时量关系曲线消除相呈直线,4),大多数药物属此类消除,一级消除动力学,（线性动力学,),的特点,t,1/2,=,0.693,K,时间,时间,零级,一级,零级,对数浓度,一级,浓度,二、零级消除动力学(,zero-order elimination kinetics),dC,dt,=,-,k,0,k,0,：,零级,消除速率常数,C,t,=,-,k,0,t,+,C,0,血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。也称定量消除。,零级消除动力学的特点,1.,定量消除；以最大消除量消除,2.t,1/2,不恒定，随给药量而改变,3.,消除曲线是直线，纵坐标取对数时变为曲线,4.,少数药物属此类,t,1/2,=,0.5,C,K,混合速率（动力学）,低浓度 (10,mg/L):,零级,第二章,第 五 节,体内药物的时量关系,Time course of drug concentration,时量关系与,药时曲线,体内药量随时间变化的过程，即,时量关系,时量关系,变化以浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标作图，即为药时曲线,吸收分布相、消除相,峰浓度,C,max,达峰时间,T,max,MEC、MTC,AUC,Area under curve,单位：,ng,h/mL,药,-,时曲线下所覆盖的面积称曲线下面积，其大小反映药物进入血循环后的总量,吸收分布过程,峰浓度（,Cmax,）,一次给药后的最高浓度,此时吸收和消除达平衡,起效,代谢排泄过程,中毒浓度,典型药时曲线图,达峰时间（,Tmax,）,给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）,hrs,时 间,血浆药物浓度 (,mg/L),口 服,静脉注射,一、一次给药的,药时曲线下面积,二、多次给药的,稳态血浆浓度,(,Constant repeated administration of drugs),（1）,稳态血药浓度,(,Steady-state concentration),一级动力学消除的药物，定时定量反复多次给药经,45,个,t,1/2,后所达到的血药浓度称稳态血浓（,steady state,concentration,Css,）,目的：多次给药使血药浓度达有效范围,Css,-max MEC,稳态,约经4-5个半衰期,达到时间与剂量无关,时间（半衰期）,血药浓度,稳态浓度,与给药间隔和剂量相关,与生物利用度和清除率相关,第二 章,第 六 节,药物代谢动力学重要参数,Important Parameters in Pharmacokinetics,药动学基本参数,消除,半衰期,（,t,1/2,）,清除率（,CL）,表观分布容积（,Vd,）,生物利用度(,F),一、消除半衰期,half life time,消除半衰期（,t,1/2,）,血浆药物浓度下降一半所需的时间，表示药物在体内消除速度,t,1/2,=,0.693,k,e,t,1/2,=,0.,5,C,0,k,0,一级消除动力学,零级消除动力学,t,1/2,的临床意义,一级消除动力学,确定给药间隔时间,停药后约经,5,个,t,1/2,药物从体内基本消除，按相同剂量相同间隔时间给药，约经,45,个,t,1/2,达到稳态浓度。,肝肾功能不良者，半衰期将改变,时间 （半衰期）,累积量,消除量,血浆药物浓度（% 稳态）,87.5,94,97,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药,个数 药量(%) 药量(%) 累积量（%）,1,50 50 50,2 25 75 75,3 12.5 87.5 87.5,4 6.25 93.,75 93.75,5 3.12 96.88 96.88,6 1.56 98.44 98.44,7 0.78 99.22 99.22,二、清除率 (,Clearance),来自生理学肌酐清除率的概念,单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能,单位：,L/h,或,ml/min,CL=CL,肾脏,CL,肝脏,CL,其它,计算公式：,CL = A/AUC,三、表观分布容积,(,Volume of distribution),血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物（,A）,按此时的血药浓度（,C）,推算在体内分布时所需体液容积,。,L/kg,体重表示,VdAC,0,Vd,非体内生理空间,血浆3,L,细胞间液11,L,细胞内液32,L,70,kg,体重，,全身总体液量：46,L,Drug Volume,(L/70kg),阿的平（,Mepacrine,） 40 000,氯喹（,Chloroquine,） 17 000,苯丙胺（,Amphetamine,） 300,普萘洛尔（,Propranolol,） 250,氨茶碱（,Theophylline,） 30,甲苯磺丁脲（,Tolbutamide,） 6,意义：,推测药物在体内的分布范围,Digoxin：0.5mg 0.78,ng,/ml,Vd,= 645 L,主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织,计算用药剂量：,Vd,=D/C,相对生物利用度,：不同制剂,AUC,比较,F = (AUC,受试制剂,AUC,标准制剂,) 100%,四、生物利用度,(,Bioavailability),药物经血管外途径给药后进入全身血循,环内的相对量和速度,(1) 吸收相对量：,绝对生物利用度,：,(2) 吸收速度：,T,max,F =,100%,AUC,血管外,AUC,静注,三个药厂生产的地高辛,生物等效性,两个药学等同的药品，若它们所含,有效成分的生物利用度无显著差别,第二章,第 七 节,药物剂量的设计和优化,Dosage design and Optimization,一、靶浓度,（,target concentration）,有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（,C,ss,）,根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。,Css,-max MEC,二、维持量,（,maintenance dose）,稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为:,给药速度：单位间隔时间的给药量。,某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药,问 题,其它方法,缩短给药间隔时间,加大剂量,Time,Plasma Drug Concentration,每次给药剂量加倍,Time,Plasma Drug Concentration,给药间隔时间缩短,1/2,Time,Time,三、负荷量,（,Loading dose）,Log Concentration,首剂加倍,当给药间隔时间 ,t,1/2,时，则采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到,Css,。,1. 简单扩散，,pKa、pH,与药物跨膜转运,2. 首关消除、药物血浆蛋白结合、肝药酶、,肝肠循环,;,影响分布的因素,3. 一级动力学消除与零级动力学消除特点,5.,AUC、 t,1/2,、,Vd,、,生物利用度、生物等效性,6. 多次给药的稳态血药浓度,7.,负荷量,要点回顾,