第二节抗微生物药

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Review,1.抗微生物药对细菌有哪些作用机理？,2.病原体可通过哪些机理产生耐药性？,3.使用化疗药物时应考虑哪些问题？,4.第三代喹诺酮类药物的主要特点是什么？,5.应用磺胺类药物尤需注意什么？,6.呋喃唑酮、呋喃妥因的主要用途各是什么？,1,Chapter 39,-lactam antibiotics,(-内酰胺类抗生素),The department of pharmacology,：辛志伟,2,Contents for Learning,Sect.1 概述,Sect.2 青霉素类,Sect.3 头孢菌素类,Sect.4 其它,-内酰胺类,Sect.5 -内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,3,Purpose and Requirement,Master,：concept of,antibiotics,；effects, usage and adverse effects of,penicillin G,.,Be familiar with,：the commonness of,-lactam antibiotics； basic features of,othe penicillins,and,cephalosporins,.,Know,：the feature of other,-lactam antibiotics.,English words,：,青霉素结合蛋白 penicillin-binding proteins, PBPs;,-内酰胺酶 -lactamase; 青霉素G penicillin G；,阿莫西林 amoxicillin；,头孢菌素类 cephalosporins,4,Sect.1 Introduction,一、抗生素的概念,：,(一)定义,：,抗生素,是指由某些微生物在生长过程中产生的，能抑制或杀灭其它病原微生物或肿瘤细胞的化学物质。包括天然品和半合成品。,(二)分类,：,二、,-内酰胺类抗生素的基本特性,(一)结构与分类,1.结构,：均有,-内酰胺环，为其抗菌所必须，也,是-内酰胺酶的作用靶点。,Tab.,Fig.,5,2.分类,：,青霉素类；头孢菌素类；其它-内酰胺类；,-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,(二)抗菌作用机制,与PBPs结合抑制转肽酶,抑制菌壁粘肽合成,不同的,-内酰胺类,药物穿透不同细菌胞壁或外膜的能力不同；不同细菌胞膜上的PBPs数量、分子量、对,-内酰胺类抗生素的敏感性均不同，因而不同细菌对-内酰胺类抗生素中不同药物的敏感性也不同。,Fig.,6,特点,：,1.为繁殖期杀菌剂：繁殖期静止期。,2.对人、畜毒性低：无细胞壁。,(三)耐药机理,1.产生-内酰胺酶,：水解-内酰胺类抗生素,产生,“,牵制机制,”,-内酰胺酶种类很多，不同的-内酰胺酶对不同的-内酰胺类抗生素破坏能力不同；不同的细菌可产生不同的-内酰胺酶。故不同细菌对不同-内酰胺类抗生素的耐药性不同。,2.改变PBPs结构：,或增加合成量或合成新的PBPs,3.降低菌膜的通透性：,G,-,菌,4.增强药物外排,；,5.减少自溶酶的产生,Fig.,7,Sect.2 drugs used usually,一、青霉素类(penicillins),结构与分类：,基本结构,：6-氨基青霉烷酸(6-APA),分类,：天然品： 苄青霉素,耐酸类,耐酸耐酶类,半合成品： 广谱类,广谱、抗绿脓杆菌类,主抗G,-,菌类,8,(一)天然品,：苄青霉素 （青霉素G，,penicillin G,）,理化性质,为一种不稳定的有机酸，常用其钠盐或钾盐。其晶粉较稳定，易溶于水。其水溶液极不稳定，遇酸、碱、重金属、热、酶均易破坏，在室温下24小时，其活性大部分丧失。,9,体内过程,吸收：口服无效(易破坏、吸收少)；肌注吸收快,而完全，T,max,0.5h。,分布：血浆蛋白结合率4658%，主要广泛分布,于细胞外液(关节腔、浆膜腔、间质液,等)，房水、脑脊液含量低，但有炎症时,可达有效浓度。,消除：主以原形经肾排泄(肾小球滤过10%，肾,小管分泌90%)，故尿中浓度高，,t,1/2,0.51.0h。丙磺舒可竞争抑制其排泄；,为延长作用时间可使用长效制剂(普鲁卡,因青霉素或苄星青霉素)。,10,作用、用途,抗菌谱：,1)大多数球菌(G,+,、G,-,)； 2)G,+,杆菌；,3) 少数G,-,杆菌(流感、百日咳),4),放线菌；5)螺旋体,耐药性：,除金葡菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜,炎球菌易耐药外，一般不易耐药。,应用：,各种高敏菌引起的各种感染(一般首选)。,注意：,1）敏感金葡菌首选青霉素G；耐药金葡菌宜首选耐酶青霉素类。,2）流脑时青霉素与磺胺嘧啶(SD)均可作首选药。,11,3）细菌性心内膜炎宜用青霉素+庆大霉素(或链霉素),4）G,+,杆菌感染宜用青霉素+相应抗毒素。,5）作预防宜用长效制剂：普鲁卡因青霉素(40万80万u qd. i.m.)或苄星青霉素(60万120万u 12次/月 i.m.)。,不良反应,1.,过敏反应,：最常见,致敏原,：青霉素或6-APA高分子聚合物、青霉素的降解产物(青霉烯酸，青霉噻唑蛋白)等。,表现,：各种类型的变态反应，最严重的是过敏性休克。,12,1）询问过敏史,2）做皮试：末用过；已停用有三天以上；更换批号,3）临用现配,4）避免局部使用,5）避免饥饿时注射,6）留察0.5h,7）备好抢救物品：0.1%肾上腺素、异丙嗪、糖皮质激素、氧气瓶、气管切开包等,8）一旦出现过敏性休克，立即就地抢救(首先皮下或肌注肾上腺素0.51mg)。,防治措施,：,13,2.,局部刺激(钾盐钠盐),：疼痛、红肿、硬结；神经损害(周围神经炎、青霉素脑病)。,3.赫氏反应：,治疗梅毒、钩端螺旋体病、雅司、鼠咬热、炭疽时出现的症状加剧现象。,4.高钠或高钾血症：,与大量用药、肾功不良有关。,14,基本特点,：,1)与青霉素交叉过敏，用前宜用青霉素做皮试。,2)对革兰氏阳性菌疗效一般不及青霉素。,3)分别具有耐酸、耐酶、广谱等特点。,(二)半合成青霉素,15,特点,：,耐酸,，口服有效，但血药浓度一般较低；抗菌谱与青霉素相同，而抗菌力较弱。故不宜用于严重感染。,常用药,：,青霉素V,(penicillin V，苯氧甲青霉素）,非萘西林,（phenethicillin，苯氧乙青霉素）,海巴明青霉素V,(hydrabamine penicillin V),丙匹西林,(propicillin，苯氧丙青霉素),1.耐酸青霉素类,16,特点,：,1）除甲氧西林外均耐酸，但食物可影响其吸收，故宜空腹服。,2）抗菌谱同青霉素而抗菌力较弱。,3）耐酶(不易被青霉素酶水解)，主用于耐药金葡菌感染(首选)。,常用药,：,苯唑西林,、,氯唑西林,、,双氯西林,、氟氯西林、甲氧西林,(为第1个耐酶青霉素，对之耐药的金葡菌称为MRSA，对所有,-内酰胺类均耐药),口服吸收：双氯西林氯唑西林氟氯西林苯唑西,林,抗菌力：双氯西林氟氯西林氯唑西林、苯唑西林,2.耐酶青霉素类,17,特点：,1）耐酸，可口服；但不耐酶。,2）广谱，虽对G,+,杆菌及多数球菌不及青霉素；但对肠球菌强于青霉素；对多数G,-,杆菌(尤其是伤寒、副伤寒杆菌，大肠杆菌、变形杆菌)作用较强，对其它G,-,杆菌作用弱于氨基甙类及多粘菌素类，对多数厌氧菌也有效；但对绿脓杆菌无效。,3）肝、胆汁、肾中浓度高。,3.广谱青霉素类,18,药物,主要特点,氨苄西林,ampicillin,阿莫西林,amoxycillin,匹氨西林,pivampicillin,注射给药血药浓度比口服高一倍，皮疹发生率较高。,口服吸收较好，对肺炎球菌和变形杆菌作用较强，易进入支气管分泌液。,为氨苄西林的双酯，口服血、尿药浓较高，余同氨苄西林。,常用药物,19,4.广谱、抗铜绿假单孢菌类,特点,：,1）不耐酸、不耐酶,。,2）抗菌谱广,(与前一类相仿)，且对绿脓杆菌作用较强，主用于绿脓杆菌引起的各种感染。,常用药,：,Tab.,20,5.主抗G,-,菌青霉素类,特点,：,对G,-,杆菌产生的,-内酰胺酶较稳定，,对G,-,杆菌及球菌作用强(因其作用靶位是PBP,2,，故只产生抑菌作用)；对G,+,菌作用弱，尿中药物浓度高，尤适于尿路感染。,常用药：,美西林,(mecillinam):,匹美西林,(pivmecillinam):可口服。为美西林的双,酯化合物，在体内迅速水解为美西林而产,生作用。,替莫西林,(temocillin):,21,二、头孢菌素类(先锋霉素类),(一)基本特点,1)均为半合成品,：母核为7-氨基头孢烷酸,(7-ACA)，活性基团也是,-内酰胺环,。,2)抗菌机理、特点同青霉素类,：也属繁殖期杀菌剂。,3)对,-内酰胺酶的稳定性青霉素类,：但与青霉素类有部分交叉耐药。,4),过敏反应较少,：但与青霉素类有5%10%的交叉。,5)价昂,：一般不作首选药使用。,(二)常用品种,Tab.,22,(三)体内过程,吸收,：可口服者耐酸，口服吸收好；余需注射给药。,分布,：各组织均有分布，也可透过胎盘；其中第三代在前列腺、房水、脑脊液中可达有效浓度。,消除,：多数主以原形经肾排泄，尿中浓度高；头孢哌酮及头孢曲松则主经肝、胆排泄；多数t,1/2,为0.52h，但头孢曲松可达8h。,(四)作用与用途,抗菌作用,Tab.,23,临床应用,第一代：对青霉素过敏或耐药的G,+,菌感染。,第二代：对第一代耐药的细菌(G,+,及G,-,)感染,第三代：厌氧菌及G,-,菌引起的严重感染(败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等),第四代：对第三代耐药的细菌(G,+,、G,-,、厌氧菌)感染。,(五)不良反应,1.过敏：头孢菌素类；组织分布广，在脑脊液中浓度高，主以原形经肾排泄。不良反应少。适用于需氧菌与厌氧菌引起的混合感染。,常用药,：,头孢西丁,(cefoxitin)；头孢美唑(cefmetazole)；,头孢替坦(cefotetan)；头孢拉宗(cefbuperazone)；,头孢米诺(cefminox),27,(三)氧头孢烯类(oxacephalosporins),特点,：抗菌作用与第三代头孢菌素类相似，对,-内酰胺酶极稳定；在脑脊液和痰液中浓度高，血药浓度维持较久。主用于较严重的感染。不良反应少(偶致出血)。,常用药,：,拉氧头孢(latamoxef),；,氟氧头孢(flomoxef),28,特点,：,对需氧G,-,菌(包括绿脓杆菌)有强大杀菌作用，对G,+,菌及厌氧菌作用弱；且有耐酶、低毒、与青霉素无交叉过敏的特点。体内分布广，适用于革兰氏阴性菌引起的感染。不良反应少。,常用药,：,氨曲南(aztreonam),；,卡芦莫南(carumonam),(四)单环,-内酰胺类(monobactams),29,(一) -内酰胺酶抑制剂,特点,：,本身抗菌谱广，但抗菌力弱；,能抑制多种-内酰胺酶,，从而保护其它-内酰胺类药物的活性。故常与其它-内酰胺类抗生素组成复方制剂应用，以增强后者疗效。,常用药,：,克拉维酸,(,clavulanic acid，棒酸),舒巴坦,(sulbactan，青霉烷砜),他唑巴坦,(tazobactam，,三,唑巴坦),常用含-内酰胺酶抑制剂的复方制剂,四、,-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂,Tab.,Tab.,30,-内酰胺类抗生素是一大类常用抗生素，它包括青霉素类；头孢菌素类；非典型-内酰胺类。,共性,：,1)抗菌机理为与PBPs结合，抑制菌壁粘肽合成，为繁殖期杀菌剂，对人畜毒性甚小。,2)细菌耐药的主要机理是产生-内酰胺酶水解本类抗生素或产生牵制作用；改变PBPs结构；改变胞壁或外膜对药物的通透性；减少自溶酶的产生,Summary,31,Questions,1.,-内酰胺类抗生素有哪些主要特点？,2.青霉素,G的抗菌谱如何？,3.防治青霉素过敏性休克的措施有哪些？,32,Preparation Lessonsfor Next Class,Chapter 40,Macrolides, lincomycins and polypeptides,Chapter 41,Aminoglycosides,33,抗生素按化学结构的分类,一、,-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类、 -内酰胺酶抑制剂,二、大环内酯类,三、林可霉素类,四、多肽类：万古霉素类、多粘菌素类、杆菌肽类,五、氨基糖苷类,六、四环素类,七、氯霉素类,八、多烯类,九、其它：利福霉素类、灰黄霉素等,Back,34,抗生素的分类,Back,35,A,O,R,1,-C N-C,C,S,C,CH,3,CH,3,C,N,C,O,C,O,R,2,O,B,-内酰胺,酶作用点,H,酰胺酶作用点,6-APA,Back,青霉素类的基本结构,36,A,S,N,R,1,C,O,H,N,R,2,O,COO,-,B,1,3,5,7,-内酰胺酶作用点,酰胺酶作用点,7-ACA,Back,头孢菌素类的基本结构,37,-内酰胺类抗生素的抗菌作用机制,PBPs有多种。其中PBP,13,与细菌胞壁粘肽合成、分裂繁殖及维持形态关系密切，而PBP,46,则与细菌生存关系不大。,-内酰胺类,PBPs,+,自溶酶,抑制菌壁,粘肽合成,菌体破裂、溶解,死亡,抑制细菌分裂,变成不稳定的球形体,Back,38,革兰氏阴性细菌,Back,39,常用头孢菌素类药物,代别,常用品种,头孢噻吩(1)、头孢噻啶(2)、,头孢氨苄,(4)、,头孢羟氨苄,、头孢唑啉(5)、,头孢拉定,(6)、头孢乙氰(7)、头孢匹林(8)、头孢硫脒(18)、头孢西酮,头孢呋辛、,头孢呋辛酯,、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特、,头孢克洛,头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、,头孢克肟,、,头孢特仑酯,、,头孢他美酯,、,头孢布烯,、,头孢地尼,、,头孢泊肟酯,头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定,蓝色为可口服药。,Back,40,四代头孢菌素类药物抗菌作用比较,代别,抗菌作用,对,-内酰胺酶的稳定性,肾毒性,G+,G-,厌氧,绿脓杆,+,+,+,+,+,+,+,+,0,+,+,+,0,0,+,+,青霉素,第一代,第二代,第三代,+,+,-,Back,41,常用碳青霉烯类药物,药名,主要特点,亚胺培南,(亚胺硫霉素),美罗培南,帕尼培南,在体内易被肾脱氢肽酶水解，故常与西司他丁(脱氢肽酶抑制剂)组成复方制剂(泰能)供临床应用。,对肾脱氢酶稳定。,因其能在肾皮质积蓄而损害肾脏，故常与倍他米隆(可抑制其在肾皮质的积蓄)组成复方制剂，供临床应用。,Back,42,常用广谱、抗铜绿假单孢菌类,(1),常用药物,主要特点,抗绿脓,菌作用,其它,羧苄西林(carbenicillin),磺苄西林(sulbenicillin),替卡西林,(ticarcillin),呋苄西林(furbenicillin),阿洛西林(azlocillin),1,1,2-4,6-10,2,肾毒性小，适于烧伤病人，单用易耐药，宜与庆大霉素合用(但不可混合静注)。,抗菌力(除绿脓杆菌外)较强，胆汁及尿中药物浓度较高。,胆汁中药物浓度较高。,对金葡菌、链球菌、痢疾杆菌作用也强。,对绿脓杆菌(包括耐羧苄西林及庆大霉素者)、多数肠杆菌和肠球菌作用较强。,43,常用广谱、抗铜绿假单孢菌类,(2),常用药物,主要特点,抗绿脓,菌作用,其它,哌啦西林(piperacillin),美洛西林(mezlocillin),3-6,2-4,对克雷伯菌、各种厌氧菌作用都较强，可肌注，也可静注，应用较广。,对大多数革兰氏阴性菌、阳性菌、厌氧菌均有效，但变态反应较多见。,Back,44,常用,-内酰胺酶抑制剂,Back,45,常用含,内酰胺酶抑制剂的复方制剂,复方制剂,抗生素,(g),-内酰胺酶,抑制剂(g),给药,途径,优立新,奥格门汀,(安灭菌),他唑星,替门汀,(特美汀),舒普深,新治菌,氨苄西林 1.0,0.5,阿莫西林 0.5,0.25,哌拉西林 2.0,4.0,替卡西林 3.0,3.0,头孢哌酮 2.0,1.0,头孢噻肟 1.0,舒巴坦 0.5,0.25,克拉维酸 0.125,0.125,他唑巴坦 0.5,0.5,克拉维酸 0.2,0.1,舒巴坦 2.0,1.0,舒巴坦 0.5,im, iv,po,iv,im, iv,im, iv,im, iv,Back,46,