第四节应激生理与临床

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四节 应激生理与临床,应激的概念,应激的全身性反应,应激时机体的代谢和功能变化,应激与疾病,应激的生物学意义及临床处理原则,1,一、应激的概念,在受到内外环境因素及社会、心理因素剧烈刺激时，机体就会出现一系列全身性非特异性适应反应。,如高温、寒冷、感染、中毒、创伤、大手术、缺氧、恐怖及愤怒等刺激，当达到或超过一定强度时，除了引起与刺激因素直接相关的特异性变化外，还可引起一系列与刺激因素性质无关的非特异性适应反应。生物机体对上述刺激因素的非特异性反应称为应激,(stress),或应激反应,(stress response),，这些有关的刺激因素称为应激原。,根据刺激原对机体影响的性质及程度，应激可分,为生理性应激和病理性应激,。生理性应激指应激原不十分强烈，且作用时间较短的应激,(,如体育竞赛、饥饿、考试等,),，是机体适应轻度的内外环境变化及社会心理刺激的一种重要防御适应反应，它有利于调动机体潜能又不致对机体产生严重影响。而病理性应激是指应激原强烈且作用较久的应激,(,如休克、大面积烧伤等,),，它除仍有一定防御代偿意义之外，将会引起机体的非特异性损伤，甚至导致应激性疾病,(stress disease),。,2,根据应激原的性质不同，应激可分为,躯体应激,及,心理应激,。前者为理化、生物因素所致，而后者为心理、社会因素所致。心理应激又有良性应激和劣性应激之分，前者可由中奖、晋升等因素引起，而后者可由失败、受挫等因素引起。,在人类，除了各种躯体因素之外，许多心理、社会因素亦可对机体产生重要影响。同时，躯体的应激反应亦可导致精神、神经活动的明显改变。因此，人类的应激反应可以表现在基因、细胞、器官、全身乃至精神活动等多个水平，而应激研究也必然涉及细胞及分子生物学、病理生理学、神经内分泌学、临床医学、心理学及精神病学等诸多学科。,应激的主要意义是抗损伤，它有助于机体抵抗各种突发的有害事件，有利于机体在紧急状态下的抵抗或逃避。,如应激原过于强烈，机体的各种适应、代偿反应不足以克服应激原的影响时，机体将迅速出现衰竭甚至死亡。另一方面，应激反应也对机体带来不利影响，可诱发或加重某些躯体及精神疾患，如休克及严重创伤病人常发生消化道溃疡，军人在经历过残酷而恐怖的战争之后，可出现心理及精神障碍等。,3,二、应激的全身性反应,(,一,),神经内分泌反应与全身适应综合征,1,、蓝斑,-,交感,-,肾上腺髓质系统,（,1,）主要中枢效应：应激时蓝斑,-,交感,-,肾上腺髓质系统的中枢效应主要是引起,兴奋、警觉及紧张、焦虑等情绪反应,，这与上述脑区中去甲肾上腺素的释放有关。,(2),主要外周效应，应激时蓝斑,-,交感,-,肾上腺髓质系统的外周效应主要表现为,血浆中肾上腺素、去甲肾上腺素及多巴胺等儿茶酚胺浓度的迅速升高。,已发现多种应激原可激活该系统，使各种组织、血液及尿液中儿茶酚胺水平升高。如低温、缺氧可使血浆去甲肾上腺素升高,1020,倍，肾上腺素升高,4,5,倍；失血性休克时血浆肾上腺素浓度可升高,50,倍，去甲肾上腺素可升高,10,倍；即将执行的死刑犯的血浆去甲肾上腺素可升高,45,倍，肾上腺素升高,6,倍。,4,对心血管的兴奋作用,：交感兴奋及儿茶酚胺释放可使心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加。由于外周血管中。受体分布密度的差异，儿茶酚胺除使血压上升外，还导致血液重新分配，使心、脑等重要器官的血液灌流得到保证。在与格斗及逃避有关的应激反应中，骨骼肌的血液灌流亦明显增加。,对呼吸的影响,：儿茶酚胺引起支气管扩张，有利于增加肺泡通气量，以满足应激时机体对氧的需求。,对代谢的影响,：儿茶酚胺通过兴奋,受体而使胰岛素分泌减少，通过兴奋,受体而使胰高血糖素分泌增加，结果使糖原分解增加，血糖升高，并促进脂肪动员，使血浆中游离脂肪酸增加，从而满足应激时机体增加的能量需求。,对其他激素分泌的影响,：儿茶酚胺还可促进,ACTH,、生长激素、肾素、促红细胞生成素及甲状腺素等的分泌，以便更广泛地动员机体各方面的机制来应付应激时的各种变化。,(3),防御代偿意义,5,强烈及持续的交感,-,肾上腺髓质系统兴奋也可对机体造成明显损害：,腹腔内脏血管的持续收缩可导致腹腔内脏器官缺血，胃肠粘膜的糜烂、溃疡、出血。,外周小血管的长期收缩可使血压升高。这可能是精神、心理应激诱发高血压的重要机制之一。,儿茶酚胺可使血小板数目增多及粘附聚集性增强，也可使白细胞数及纤维蛋白原浓度升高，从而增加血液粘滞度，促进血栓形成。,心率增快，心肌耗氧量增加，导致心肌缺血。,(4),对机体的不利影响,6,下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质轴,(HPA),主要由下丘脑的室旁核、腺垂体及肾上腺皮质组成。,(1),中枢效应：应激时,HPA,轴兴奋可产生明显的中枢效应。这些效应主要由,CRH,分泌增多引起。,CRH,在应激时的情绪行为反应中发挥主要作用。,(2),外周效应：应激时,HPA,轴兴奋的外周效应主要由糖皮质激素（,GC,）引起。正常人,GC,分泌量为,25,37mg,d,，应激时,GC,分泌量迅速增加。如外科手术后，,GC,分泌量可增加,3,5,倍，达到或超过,100mg,d,。若应激原已排除,(,如手术完成且无并发症,),，血浆,GC,可于,24h,内恢复至正常水平。如应激原持续存在，则,GC,浓度可持续升高。如大面积烧伤病人，血浆,GC,浓度增高可维持,2,3,个月。临床上可通过测定血浆皮质醇浓度及尿中,17-,羟类固醇排出量来判断应激的强度或术后并发症的存在。,2,、下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质轴（,HPA,）,7,GC,分泌增多是应激反应中最重要的环节。应激时,GC,分泌增多具有多方面的防御代偿意义：,促进蛋白质分解及糖原异生，补充肝糖原储备。,保证儿茶酚胺及胰高血糖素的脂肪动员作用。,维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。,稳定细胞膜及溶酶体膜。,GC,能诱导产生巨皮质素，巨皮质素能抑制磷脂酶,A,2,的活性，故可减少膜磷脂的降解，减少花生四烯酸、前列腺素及白三烯的生成，对细胞发挥保护作用。,具有强大的抗炎作用。,GC,的抗炎作用早巳公认，但对其分子机制的认识则直至近年才有了明显进展。目前已知，,GC,可抑制多种促炎介质的产生，并诱导多种抗炎介质的产生。,GC,对上述促炎及抗炎介质基因表达的调控作用主要是通过糖皮质激素受体,(GR),实现的。,(3),防御代偿意义,8,免疫反应受抑：动物实验表明，在各种严重应激时，动物的胸腺细胞凋亡，胸腺萎缩，淋巴结缩小。在临床病人及动物实验均观察到，慢性应激后多种细胞因子及炎症介质生成减少，免疫力下降，易并发感染。,生长发育迟缓：慢性应激时由于,CRH,的作用使生长激素分泌减少，由于,GC,增高而使靶细胞对胰岛素样生长因子,(IGF-1),产生抵抗，从而导致生长发育迟缓，伤口愈合不良等。,性腺轴受抑：,GC,可抑制促性腺素释放激素,(GnRH),及黄体生成素,(LH),的分泌，并使性细胞对上述激素产生抵抗，因而导致性功能减退，月经不调或停经，哺乳期妇女泌乳减少等。,甲状腺受抑：,GC,可抑制,TRH,及,TSH,的分泌，并阻碍,T,4,在外周转化为活性更强的,T,3,。,行为改变：如抑郁症、异食癖及自杀倾向等。,(4),对机体的不利影响,9,应激时会导致多方面的神经内分泌变化。水平升高的有,-,内啡肽、抗利尿激素,(ADH),、醛固酮、胰高血糖素、催乳素等；降低的有胰岛素,TRH,、,TSH,、,T,4,、,T,3,、,GnRH,、,LH,及,FSH,等；而生长激素则在急性应激时分泌增多，在慢性应激时分泌减少。,(1),内啡肽：,内啡肽,(-endorphin),主要在腺垂体合成，亦在全身其他组织表达。多种应激原,(,如创伤、休克、严重感染等,),均能引起血浆,内啡肽明显升高，达正常的,5,10,倍。,内啡肽在应激反应的调控中发挥重要作用。一方面，它抑制,ACTH,与,GC,的分泌，可避免应激时,HPA,的过度兴奋。另一方面，它亦能抑制交感,-,肾上腺髓质系统的活性，使血压降低，心输出量减少及心率减慢。这在某些程度上减轻了交感,-,肾上腺髓质系统的过度兴奋，但其对心血管系统的过度抑制作用也可导致休克发生。同时，,内啡肽具有很强的镇痛作用，可诱导患者产生兴奋及愉快的感觉，这可减轻创伤病人的疼痛，缓解因疼痛诱发的其他不良应激反应。,3,、其他激素,10,(2),胰高血糖素与胰岛素：应激时交感,-,肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺作用于胰岛,细胞上的,受体而使胰高血糖素分泌增加，通过作用于胰岛,细胞上的,受体而抑制胰岛素的分泌。上述两方面的综合结果使得血糖水平明显升高，有利于满足机体在应激时增加的能量需求。,(3)ADH,与醛固酮：情绪紧张、运动、手术、创伤、感染及休克等应激原均可引起,ADH,的分泌增多，应激时的交感,-,肾上腺髓质系统兴奋可使肾血管收缩而激活肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统，使血浆醛固酮水平升高。上述变化均可导致肾小管对钠、水重吸收增多，尿量减少，有利于应激时血容量的维持。,11,早在,20,世纪,30,年代，加拿大生理学家,Selye,等提出应激学说。他们采用剧烈运动、毒物、寒冷、高温及严重创伤等应激原处理动物，发现尽管应激原的性质不同，所引起的全身性非特异反应却大致相似。他把这种反应称为全身适应综合征,(general adaptation syndrome,，,GAS),。,GAS,可分为三个时期：,(1),警觉期,：警觉期在应激原作用后立即出现，为机体防御机制的快速动员期。其神经,-,内分泌改变以交感,-,肾上腺髓质系统兴奋为主，并伴有肾上腺皮质,GC,的分泌增多。,(2),抵抗期,：抵抗期中，以交感,-,肾上腺髓质兴奋为主的反应将逐步消退，而肾上腺皮质开始肥大，,GC,分泌进一步增多。在本期中，,GC,在增强机体的抗损伤方面发挥重要作用。但免疫系统开始受到抑制，胸腺萎缩，淋巴细胞数目减少及功能减退。,(3),衰竭期,：机体在经历持续强烈的应激原作用后，其能量贮备及防御机制被耗竭，虽然,GC,水平仍然可升高，但,GR,的数目及亲和力可下降，机体内环境严重失调，相继出现一个或多个器官衰竭，最后归于死亡。,4,、全身适应综合征,12,GAS,是对应激反应的经典描述，体现了应激反应的全身性及非特异性。,其主要理论基础是应激时的神经内分泌反应，特别是交感,-,肾上腺髓质系统及,HPA,轴的作用。,GAS,的提出对于理解应激反应的基本机制是有益的。其基本观点至今仍然是正确的。,但,GAS,只强调了应激的全身性反应，没能顾及到应激时器官、细胞、基因水平变化的特征,。而且，建立在动物实验基础之上的,GAS,未能对精神心理应激进行足够的阐述。因此，,GAS,对于应激的描述是不够全面的。最近,20,年来在急性期反应、热休克蛋白等领域的研究进展及医学模式的转变为从多个水平认识应激的本质提供了更丰富的资料。,13,1930,年，,Tiltet,与,Francis,发现急性感染病人血清中出现一种能与肺炎双球菌的荚膜成分,C,多糖起反应的蛋白质，即,C,反应蛋白,(CRP),。后来进一步发现，除感染之外，各种炎症、烧伤、手术、创伤等应激原都可迅速诱发机体产生以防御为主的非特异反应，如体温升高、血糖升高、分解代谢增强、负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速升高。这种反应被称为,急性期反应,(APR),，这些蛋白质被称为,急性期蛋白,(APP),；实际上，,APR,与,GAS,一样，所描述的都是应激反应的一部分。,GAS,描述的重点是应激时的神经,-,内分泌反应，而,APR,则强调应激时血浆蛋白成分的变化。,正常血浆中,APP,浓度较低。在多种应激原作用下，有些,APP,浓度可升高,1000,倍以上，如,CRP,及血清淀粉样蛋白,A,等；有些,APP,只升高数倍，如,1-,抗胰蛋白酶、,1-,酸性糖蛋白、,1-,抗糜蛋白酶、纤维蛋白原等；有些,APP,只升高,50,左右，如铜蓝蛋白、补体,C3,等；少数蛋白质在,APR,时反而减少，如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等，称为负,APP,。,(,二,),急性期反应,14,APP,主要由肝脏产生，单核,-,巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及多形核白细胞亦可产生少量。关于应激时,APP,产生的机制，目前认为主要与单核,-,巨噬细胞所释放的细胞因子有关。如白介素,1,（,IL-1,）及肿瘤坏死因子（,TNF,）可刺激,CRP,、血清淀粉样蛋白及补体,C3,的产生，而白介素,6,可刺激纤维蛋白原、,1-,抗胰蛋白酶及铜蓝蛋白等的产生。,（,1,）抑制蛋白酶活化：在炎症、创伤、感染等应激状态下，体内蛋白水解酶增多，可导致组织细胞损伤。,APP,中的多种蛋白酶抑制剂（,1-,抗胰蛋白酶、,1-,抗糜蛋白酶及,2,巨球蛋白等）可抑制这些蛋白酶活性，从而减轻组织损伤。,(2),清除异物和坏死组织：在炎症、感染、创伤等应激状态下，血浆中,CRP,常迅速增高。它可与细菌的细胞壁结合，起抗体样调理作用。它能激活补体经典途径，促进吞噬细胞功能，抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放等。,15,(3),抑制自由基产生：,APP,中的铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化,(,使,Fe,2+,转变成,Fe,3+,),，故能减少羟自由基的产生。,(4),其他作用：血清淀粉样蛋白,A,能促进损伤细胞的修复。纤维连接蛋白能促进单核巨噬细胞及成纤维细胞的趋化性，促进单核细胞膜上,FC,受体及,C3b,受体的表达，并激活补体旁路，从而促进单核细胞的吞噬功能。,然而，正像神经内分泌反应一样，急性期反应及急性期蛋白对机体亦具有某些不利影响，如引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓及恶病质等。在某些慢性应激病人，血清淀粉样蛋白,A,浓度升高可能导致某些组织发生继发性淀粉样变。,16,三、应激时机体的代谢和功能变化,(,一,),代谢变化,应激时代谢的特点是分解增加，合成减少，代谢率明显升高。如大面积烧伤病人每日能量需求高达,5000kcal(,而正常人安静状态下每日能量需求约,2000kcal),，相当于重体力劳动时的代谢率。应激时此种高代谢率由儿茶酚胺、糖皮质激素、胰高血糖素及某些炎症介质,(,如肿瘤坏死因子、白介素,1),大量释放及胰岛素的分泌减少等变化所引起。,在糖代谢方面，应激时糖原的分解及糖异生明显增强，使血糖明显升高，甚至可超过肾糖阈而出现糖尿，称为,应激性高血糖及应激性糖尿,。在严重创伤及大面积烧伤时，这些变化可持续数周，称为,创伤性糖尿病,。应激时，机体脂肪分解增加，使血液中游离脂肪酸及酮体有不同程度的增加，同时机体对脂肪酸的利用亦增加。严重创伤后，机体所消耗的能量有,75,95,来自脂肪的氧化。应激时蛋白质分解代谢增强，血浆中氨基酸水平升高，尿氮排出增多，出现负氮平衡。,17,1,、中枢神经系统,(CNS),应激所涉及的,CNS,部位主要为,大脑皮层、边缘系统、下丘脑及脑桥的蓝斑,等。动物实验及临床观察表明，丧失意识的动物在遭受躯体创伤时，神经,-,内分泌反应较轻；动物经全身麻醉后对某些应激原的敏感性降低；昏迷病人对某些应激原的反应性亦减轻。这表明大脑皮层的认识功能在应激反应中具有一定意义。边缘系统与情感活动关系密切，并与下丘脑及脑桥蓝斑之间具有广泛的纤维联系，在应激时出现活跃的神经传导。,应激时脑桥蓝斑的去甲肾上腺素,(NE),神经元激活，使其上行纤维投射区的,NE,水平升高，使机体出现兴奋、紧张、焦虑、恐惧及愤怒等情绪反应。同时，其下行纤维则分布于脊髓侧角，使交感,-,肾上腺髓质系统兴奋。,下丘脑的室旁核与边缘系统亦有广泛联系，应激时从下丘脑室旁核分泌的,CRH,可通过边缘系统而导致情绪行为变化，通过垂体门脉系统进入腺垂体而激活,HPA,轴，同时,CRH,又通过与脑桥蓝斑的联系而促进蓝斑,-,交感,-,肾上腺髓质系统的活性。,(,二,),功能变化,18,2,、心血管系统,应激时，由于交感,-,肾上腺髓质系统兴奋，儿茶酚胺分泌增多，,心血管系统的主要变化为心率增快，心肌收缩力增强，总外周阻力增高及血液重分布等。这些改变有利于增加心输出量，升高血压。保证心脑的血液供应。,但在格斗或剧烈运动等应激状态下，由于骨骼肌血管明显扩张，总外周阻力可表现为下降。交感,-,肾上腺髓质系统的强烈兴奋亦可对心血管系统产生不利影响，可导致冠脉痉挛，血小板聚集，血液粘滞度升高而导致心肌缺血及心肌梗死。强烈的精神应激可引起心律失常及猝死。,19,3,、消化系统,应激时，,消化系统的典型变化为食欲减退,。于大鼠脑室内注射,CRH,拮抗剂可部分逆转应激所致的进食减少，表明应激时的食欲减退与,CRH,分泌增多有关。,应激时，部分病例可出现进食增加。甚至诱发肥胖症，其机制可能与下丘脑中内啡肽及单胺类介质,(,如,NE,、多巴胺及,5-,羟色胺,),水平升高有关。,由于交感,-,肾上腺髓质系统的强烈兴奋，胃肠血管收缩，血流量减少，可导致胃肠粘膜受损，出现“应激性溃疡”。,20,4,、免疫系统,急性应激时，机体非特异性免疫反应常有增加，如外周血中性粒细胞数目增多，吞噬活性增强，补体系统激活，,CRP,增多，细胞因子，趋化因子及淋巴因子等释放增多等。但持续强烈的应激将导致机体免疫功能的抑制。,上述免疫系统的变化受到神经内分泌系统的调节。许多神经内分泌激素通过作用于免疫细胞膜上的受体而调节免疫反应。由于应激时神经,-,内分泌系统最明显的变化为,GC,与儿茶酚胺的大量释放，二者对免疫系统具有强烈抑制作用，因而持续强烈的应激表现为免疫功能的抑制。动物实验表明；,CRH,转基因小鼠的免疫细胞数目及免疫反应性明显降低，当切除其肾上腺后，小鼠恢复了免疫反应，这表明,CRH,通过,CC,而抑制了免疫反应。,21,因子 对免疫功能的影响,糖皮质激素 抑制抗体、细胞因子的生成及,NK,细胞活性,儿茶酚胺 抑制淋巴细胞增殖,-,内啡肽 增强抑制抗体生成、巨噬细胞、,T,细胞的活性,加压素 增强,T,细胞增殖,ACTH,增强抑制抗体、细胞因子的生成、,NK,、巨噬,细胞的活性,GH,增强抗体生成、巨噬细胞激活,雄激素 抑制淋巴细胞转化,雌激素 增强淋巴细胞转化,CRH,增强细胞因子生成,表 神经内分泌激素对免疫功能的影响,22,另一方面，免疫系统对神经内分泌系统亦具有调节作用。免疫细胞可释放多种神经,-,内分泌激素,(,下表,),，这些激素可在局部或全身发挥作用，参与应激反应的调控。,免疫细胞 生成的激素,T-cell ACTH,、内啡肽、,TSH,、,GH,、催乳素、,IGF-1,（胰,岛素样生长因子,l,）,B-cell ACTH,、内啡肽、,GH,、,IGF-l,巨噬细胞,ACTH,、内啡肽、,GH,、,IGF-1,、,P,物质,脾细胞,LH,、,FSH,、,CRH,胸腺细胞,CRH,、,LHRH,、,AVP,（精氨酸加压素）、催产素,23,5,、血液系统,急性应激时，血液凝固性升高，表现在血小板数目增多，粘附与聚集性加强，纤维蛋白原、凝血因子,、,浓度升高，凝血时间缩短。应激时血液纤溶活性亦可增强，表现为血浆纤溶酶原、抗凝血酶,升高、纤溶酶原激活物增多。,同时，还可见多形核白细胞数目增多，核左移，骨髓检查可见髓系及巨核细胞系的增生。此外，应激导致血液粘滞性增加，红细胞沉降率加快等。上述改变具有抗感染及防止出血的作用，但也具促进血栓形成，诱发,DIC,等不利影响。,慢性应激时，病人常出现贫血。其特点为低色素性，血清铁降低，类似于缺铁性贫血。但与缺铁性贫血不同的是其骨髓中铁含量正常甚至增加，用补铁治疗无效。其机制可能与单核,-,吞噬细胞系统对红细胞的破坏加速有关。,24,6,、泌尿生殖系统,应激时泌尿系统的主要变化是尿少，尿比重升高及尿钠浓度降低。,引起这些变化的机制是：,交感,-,肾上腺髓质的兴奋及肾素,-,血管紧张素系统的激活导致肾入球小动脉收缩，使肾小球滤过率下降；,醛固酮及抗利尿激素分泌增加，导致肾小管对钠、水的重吸收增多。这些变化类似于休克早期所出现的功能性急性肾衰，如应激得到缓解，肾脏血液灌流恢复，上述泌尿功能变化可完全恢复。如应激原强烈且持续存在，则可导致肾小管坏死。,应激对下丘脑促性腺激素释放激素,(GnRH),及垂体的黄体生成素,(LH),的分泌具有抑制作用，从而引起性功能减退，月经紊乱或闭经，使哺乳期妇女乳汁分泌减少。在精神心理应激,(,如工作压力过大、恐惧或丧失亲人等,),时，上述变化亦很明显。,25,四、应激与疾病,许多疾病或病理过程都伴有应激反应。习惯上，常将由应激所直接引起的疾病称为,应激性疾病,(stress disease),，如应激性溃疡,(stress ulcer),，而将那些以应激作为条件或诱因，在应激状态下加重或加速发生发展的疾病称为,应激相关疾病,，如原发性高血压、动脉硬化、冠心病、自身免疫性疾病、糖尿病等。,应激可由躯体因素引起，亦可由精神、心理因素引起。而应激反应既可对躯体造成损害，亦可导致精神、心理的障碍。,26,1,、应激性溃疡,应激性溃疡是指在大面积烧伤、严重创伤、休克、败血症、脑血管意外等应激状态下所出现的胃、十二指肠粘膜的急性损伤，其主要表现为胃及十二指肠粘膜的糜烂、溃疡、出血。其病变常较表浅，少数溃疡可较深甚至穿孔。当溃疡侵犯大血管时，可导致消化道大出血。应激性溃疡可在严重应激原作用数小时内出现，其发病率可达,80,以上。如应激原逐步解除，溃疡可在数日内愈合，而且不留瘢痕。如严重创伤、休克及败血症等病人并发应激性溃疡大出血，死亡率可明显升高。,应激性溃疡的发生机制主要涉及下列几个方面：,(1),粘膜缺血：应激时由于交感,-,肾上腺髓质系统兴奋，血液发生重分布而使胃和十二指肠粘膜小血管强烈收缩，血液灌流显著减少。,粘膜缺血使黏膜上皮能量代谢障碍，碳酸氢盐及粘液产生减少，使粘膜细胞之间的紧密连接及覆盖于黏膜表面的碳酸氢盐,-,粘液层所组成的粘膜屏障受到破坏。与此同时，胃腔中的,H,+,将顺浓差弥散进入粘膜组织中。,(,一,),应激与躯体疾病,27,(2),糖皮质激素的作用：应激时明显增多的糖皮质激素一方面抑制胃粘液的合成和分泌，另一方面可使胃肠粘膜细胞的蛋白质合成减少，分解增加，从而使粘膜细胞更新减慢，再生能力降低而削弱粘膜屏障功能。,(3),其他因素：应激时发生的酸中毒可使胃肠粘膜细胞中的,HCO,3,-,减少，从而降低黏膜对,H,+,的缓冲能力。同时，十二指肠液中的胆汁酸,(,来自于胆汁,),、溶血卵磷脂及胰酶,(,来自于胰液,),反流入胃，在应激时胃粘膜保护因素被削弱的情况下，亦可导致胃粘膜损伤。此外，胃肠粘膜富含黄嘌呤氧化酶，在缺血,-,再灌注时，生成大量氧自由基，可引起粘膜损伤。,28,2,、应激与心、脑血管疾病,各种应激，尤其是精神心理应激可诱发或加重多种心、脑血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化、心肌梗死、严重心律失常及脑血管意外等。,(1),高血压：高血压的发病涉及遗传及环境因素。流行病学调查显示，在长期精神心理应激原,(,如噪声、工作紧张、焦虑等,),作用下，高血压的发病率明显上升。,上述应激原诱发或加重高血压的机制涉及以下因素：,交感,-,肾上腺髓质兴奋，血管紧张素及血管加压素分泌增多，使外周小动脉收缩，外周阻力增加；,醛固酮、抗利尿激素分泌增多，导致钠、水潴留，增加循环血量；,糖皮质激素分泌增多使血管平滑肌对儿茶酚胺更加敏感。,29,(2),动脉粥样硬化：动脉粥样硬化的危险因子主要有高血压、高血脂、糖尿病等。各种应激原，特别是社会心理应激原可直接或间接地升高上述危险因子的水平，因而容易导致动脉粥样硬化的发生。如应激时的高血压可导致动脉内皮损伤，促进脂质沉积及血小板黏附与聚集；应激时分泌增加的多种激素可致脂肪分解加强，血脂水平升高。这些变化都能促进脂质沉积及动脉样硬化斑块形成。,(3),脑血管意外：在已有脑血管病变的基础上，应激所致的血压升高，血管痉挛、血小板聚集、血栓形成或栓子脱落堵塞都可导致脑血管栓塞或脑溢血的发生。,30,(4) ),心肌梗死与猝死,动物实验表明，刺激交感神经可诱发心室纤颤。无器质性心脏病的正常人受到强烈精神应激时，亦可产生不同程度的房室传导阻滞，,ST,段降低、室性心律不齐，甚至室性纤颤。在已有冠脉动脉病变或心肌损伤的基础上，应激更易诱发心肌梗死、严重心律失常及猝死,(sudden death),。,临床上发现，在严重创伤、感染、情绪紧张、惊恐、愤怒等应激状态下，某些病人发生严重心律失常及猝死。尸解可发现广泛性心肌出血、坏死，收缩带形成。上述变化主要由儿茶酚胺升高所致。儿茶酚胺可增加心肌耗氧量，使冠脉痉挛及血小板聚集，通过刺激,受体使,Ca,2+,内流增加而导致钙过荷，并通过其氧化产物及其在自氧化过程中所产生的氧自由基而导致心肌损伤。,31,3,、应激与其他躯体疾病,(1),免疫及风湿性疾病：临床研究发现，妊娠、紧张等应激原都可诱导系统性红斑狼疮发生或使病情稳定者突然发作。这可能与应激时免疫系统功能紊乱有关。,(2),老年性痴呆：老年性痴呆又称为阿尔茨海默疾病,(Alzheimers disease),，是一种神经系统退行性疾病。病人表现为记忆力减退，学习能力下降，行为改变。其主要病理改变为大脑皮层弥漫性萎缩，神经纤维缠结，神经细胞间有大量不溶性,-,淀粉样蛋白沉积而形成老年斑。这些,-,淀粉样蛋白沉积物来自于一种,-,淀粉样前体蛋白,(-APP),。虽然目前对可溶性,-APP,转变为不溶性,Ap,的分子机制尚不完全清楚，但在体内外研究均发现细胞因子,IL-1,、,IL-6,可促进,-APP,基因表达，而且在淀粉样沉积物中，除了,Ap,外，还发现有急性期蛋白,(,如抗糜蛋白酶、,2-,巨球蛋白、,C,反应蛋白及补体成分等,),的存在，表明应激反应中上调的上述细胞因子及急性期蛋白在,-,淀粉样蛋白沉积过程中可能发挥重要作用。,32,应激除了引起躯体疾病之外，还与许多功能性精神疾患的发病有关。某些应激原,(,特别是社会心理应激原,),能直接导致精神疾患，或加重病情和加速病程发展。应激所致的心理、精神障碍与边缘系统,(,如扣带皮质、海马、杏仁复合体,),及下丘脑等部位关系密切。,1,、应激对认知功能的影响,良性应激可使机体保持一定的唤起状态，对环境变化保持积极反应，因而增强认知功能。但持续的劣性应激可损害认知功能。如噪音环境的持续刺激可使儿童学习能力下降。,2,、应激对情绪及行为的影响,动物实验证明，慢性精神、心理应激可引起中枢兴奋性氨基酸的大量释放，导致海马区锥体细胞的萎缩和死亡，从而导致记忆的改变及焦虑、抑郁、愤怒等情绪反应。愤怒的情绪易导致攻击性行为反应，焦虑使人变得冷漠，抑郁可导致自杀等消极行为反应。,(,二,),应激与心理、精神障碍,33,五、应激的临床处理原则,1,、排除应激原：当应激原的性质十分明确时，应尽量予以排除。如控制感染，修复创伤，清除有毒物质等。,2,、糖皮质激素的应用：在严重创伤、感染、败血症休克等应激状态下，糖皮质激素的释放是一种重要的防御保护机制。在生命受到威胁的紧要关头，补充糖皮质激素可能帮助机体渡过危险期。,3,、补充营养：应激时的高代谢率及脂肪、糖原与蛋白质的大量分解，对机体造成巨大消耗。可经胃肠道或静脉补充氨基酸、白蛋白等。,4,、综合治疗：对于精神、心理应激原所导致的躯体疾患或精神、心理障碍,(,如消化道溃疡，高血压、失眠等,),可采用抗焦虑药、抗抑郁药治疗、心理治疗及生物反馈治疗。此外，针灸、理疗、音乐疗法及气功、太极拳等亦证明是行之有效的方法。,34,