第二节酶反应与酶抑制剂

中国科学院上海药物研究所,Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二节 酶反应与酶抑制剂,酶,: 酶是催化化学反应的天然存在的蛋白质。（RNA也能催化化学反应）,Sumner 1926年 第一个酶的晶体 jack bean urease，催化水解尿素,1960年William Stein 和Stanford Moore 对 ribonuclease A 的序列进行测定，并发展了蛋白质的测序方法，1972 诺贝尔化学奖,1,时间:1961年3月,地点:台湾新竹县竹北乡,事件:多名小朋友发生不明原因的，主要症状为发烧、脸色苍白、血尿及轻微黄疸，数天内五名孩童病重相继死亡。,?,2,（1）确认患者为急性溶血性贫血,（2）男孩女孩生病比例为13:1,（3）病人生病前大多吃过蚕豆,3,临床类型,一、慢性非球形红细胞性溶血性贫血(CNSHA),二、蚕豆病,三、新生儿高胆红素血症,四、药物性溶血,五、感染性溶血,葡萄糖一6一磷酸脱氢酶缺乏症（蚕豆症）,Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency,4,蚕豆或蚕豆花。,本人或家族中有蚕豆病史者，应禁食蚕豆，并避免接触蚕豆花粉,抗疟药(伯氨喹啉、戊奎等)；,磺胺类药(磺胺甲异恶唑，磺胺吡啶，对氨苯磺酰胺等)；,解热镇痛药；,其它(呋喃旦啶、呋喃唑酮、美兰，萘，维生素K3等)及中药(川莲，珍珠粉)。,5,2.2 酶蛋白的结构与作用,1) 酶是生命作用的重要催化剂，主要由蛋白质组成。,2)酶可以单独发挥功能,也有的还要与金属离子或辅酶配合才能发挥其功能。,辅酶,只是松弛地结合在酶上，但有的辅酶必须破坏化学键才能除去，称为,补基,。,3)酶有活性中心。在带有金属离子的酶内，金属离子往往处在活性中心，例如单胺氧化酶有铜离子，血管紧张素转化酶有锌离子。,4)底物与活性中心的结合/抑制剂能与活性中心结合,6,1,400,000个分子/秒,碳酸酐酶一个分子,催化,反应速率催化/未催化=10E8倍,7,蛋白质的酶,单纯蛋白质的酶,结合蛋白质的酶,酶蛋白 apoenzyme,辅助因子 cofactor,辅助因子,辅基 辅酶小分子有机化合物、金属离子，直接参加反应。,酶蛋白,决定反应特异性。,一种辅助因子可与多种酶蛋白结合；一种酶蛋白只能与一种辅助因子结合。,8,酶的活性中心,必需基团,酶分子中与催化作用直接相关、不可缺少的化学基团。,活性中心,酶分子中必需基团相对集中，构成一定空间结构区域，与催化作用直接相关。,酶原与酶原激活,无活性的酶前身物称酶原。由无活性酶原转变为有活性酶的过程称酶原激活。,同工酶,分子结构不同、理化性质也不同，但催化同一化学反应的一组酶，如乳酸脱氢酶（LDH）。,别位酶,多亚基组成，其中有催化亚基、有调节亚基，小分子化合物结合调节亚基后分子构象改变，引起催化活性改变。,9,组成酶蛋白的各种氨基酸带有不同官能团，成为蛋白螺旋的各种侧链。,赖氨酸，精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸等带有极性基团，因而有,亲水性,。,有些是,碱性基团,，电离可生成阳离子（NH3），有些是,酸性基团,，电离可生成阴离子（COO），有些氨基酸带有甲基，异丙基等烃基，是,亲脂,而疏水的基团。,苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等带有苯基或杂环芳香体系，这些都是电子体系的平面结构。,10,2.3 酶催化反应的化学过程,酶催化的代谢反应的特色：快速专一，催化反应的过程主要是质子或电子的转移。,例1：核糖核酸在NaOH和酶催化下水解,11,例2.磺胺药物在体内的代谢催化,磺胺药物在体内的代谢催化，转化反应为氨基乙酰化,12,对所催化的反应来说，酶蛋白的氨基酸所带官能团，分别起着不同作用：,（1）如第一例的A与B，或第二例的羧基，羟基，咪唑基，实际参与了催化反应，可说是酶的活性中心。,（2）另有一些基团，本身虽未参与反应，却将底物（如前例的核糖核酸或磺胺）结合在活性部位附近，以利反应,（3）还有一些基团并不与底物结合，但相互作用保持了酶蛋白的构象，使活性构象有一定空间排列，对酶的作用也是必要的。,（4）酶蛋白的另一些基团可能不起重要作用。,13,2.4 药物与酶的结合力,药物如抑制酶的作用,必须能与酶牢固地结合,结合通过两者的一些原子或基团产生结合力.,(1)共价键 :少数药物如烷化剂、酰化剂等,可与受体产生共价键结合,例如甲氮芥可与活性氢(如SH，NH)进行烷化反应。,另外如砷/汞化合物与酶巯基的结合,14,(2),离子键,药物分子内的羧基或磺酰基与酶分子的阳离子;脂肪胺可与蛋白质的羧基或核酸的磷酸基作用。,(3),氢键,药物与酶分子中所带的羰基，酯基，酰胺基，醚基，酯基，羟基等可形成氢键，成氢键后体系的能量降低。不过，这些基团在体液中与水分子也可形成氢键，药物与酶结合时，也同时解离与水分子的氢键，就部分抵销了与酶生成氢键所降低的能量。,15,（4）范德华引力 范德华引力是较弱的力，但若干基团间产生的引力加在一起，也可积小成大。此外，药物的非极性部分与酶的非极性部分靠近时，将其水分子挤出，也可降低体系的能量，使复合物更趋稳定，这种作用称,疏水性结合,。,（5）电荷转移 共轭体系的电子易于流动，当药物与受体上的苯基、杂环基、羰基等共轭基团并行时，电子产生流动，生成电荷转移复合物。,16,乙酰唑胺与碳酸酐酶的作用,17,CPA:,Carboxypeptidase A,18,