遗传药理学的基本概念

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,遗传药理学,PHARMACOGENETICS,1,简 介,某些人由于对药物的作用非常敏感而产生特异质反应，而另一些人由于遗传特征的不同而对药物具有很强的耐药性。在环境因素一致条件下，不同个体对药物反应的的差异主要取决于遗传因素。,2,1957年,Mostusky,首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。,1959年,Vogel,首先应用,“,遗传药理学,”,一词。,1962年,Kalow,发表了遗传药理学的专著。,1973年世界卫生组织(,WHO),发表了,“,遗传药理学,”,专题技术报告。,近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。,3,遗传药理学,(,Pharmacogenetics,),又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。,4,遗传药理学的研究范围包括：,遗传变异对药物反应的影响;,基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代,动力学和药效动力学的影响;,对药物有无遗传性异常反应的预测;,药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗,传学基础;,遗传病的药物和基因治疗。,5,第一节遗传药理学的基本概念,6,DNA、,染色体、基因,遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的,DNA，DNA,是携带遗传基因，传递遗传信息最基本的物质。,正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(,autosome)，,一对性染色体(,sex chromosome)。,储有遗传信息的,DNA,片段称为基因。一个基因在同源染色体的相同座位上的一种形式称为等位基因(,allele)。,7,基因型、遗传表型,基因型(,genotype),在基因水平上描述遗传特征,例如血红蛋白,S,等位基因引起的镰状细胞贫血。,遗传表型(,phenotype),描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。,8,遗传因素对药物反应的影响, 可通过单基因遗传或多基因遗传实现。,单基因遗传变异,是指一个等位基因发生变异而影响药物代谢。它是指性状或疾病按照孟德尔提出的,“,分离律,”,和,“,自由组合律,”,而传递。,单基因遗传,在人群中的分布特点是“多峰”不连续曲线分布。,9,单基因遗传方式分为：,常染色体显性遗传,常染色体隐性遗传,性连锁(,X,连锁)显性遗传,性连锁(,X,连锁)隐性遗传,10,常染色体显性遗传：,变异基因属于显性基因，患者基因常为杂型，患病情况常有较大可变性。有些致病基因子代可以显现，但也有隔代后重现者。,醛脱氢酶代谢、香豆素抗凝血作用耐受症、糖皮质激素可治性高血压病、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受症、青少年乳糖不耐受症、恶性高热症、色点视网膜炎、血栓形成倾向等属于常染色体显性遗传。,11,常染色体隐性遗传,：,变异基因属隐性基因，纯合子才表现疾病，杂合子不表现。遗传与性别无关。,乙酰化多态性、乙醇敏感性增高、,1,-,抗胰蛋白酶缺陷、,CYP2C19,多态性、,CYP2D6,多态性、纤维性囊肿病、二氢吡啶脱氢酶缺陷、雌激素耐受症、鱼腥综合征、果糖不耐受症、糖皮质激素诱发开角性青光眼、谷胱甘肽转移酶缺陷、胰岛素受体基因引起的胰岛素耐受（部分家系）、甘草诱发的假性醛固酮过多症、对氧磷酯酶多态性、血清胆碱酯酶敏感性增高、硫嘌呤甲基转移酶缺陷等属于隐性遗传。,12,性连锁(,X,连锁)显性遗传：,致病基因属于性染色体上的显性基因, 女性获得显性基因机率高于男性一倍。,13,性连锁(,X,连锁)隐性遗传：,性连锁遗传主要系指,X,染色体所携带的基因遗传。致病基因系指位于,X,染色体上的隐性基因。由于男性只有一条,X,染色体，而,Y,染色体上没有相应的等位基因，所以男性发病率高于女性。,G6PD,缺陷、吡哆醇反应性贫血、血管加压素耐受症属于这类遗传。,14,杂合子（,heterozygote）,是指在一对同源染色体的特定位点上具有两个不同等位基因的个体。,纯合子（,homozygote）,指在一对同源染色体的特定位点上具有两个相同等位基因的个体。,15,中间性遗传,（,intermediate inheritance）,在杂合子状态下，部分表现出来的基因，称为不完全性基因。例如血红蛋白基因的纯合子表现为镰形细胞贫血。而这种基因的杂合子红细胞似乎正常，但如果抽出他们的一些血，暴露在低氧分压的试管中，那么红细胞会失去它们正常的球性而变成镰刀形。这样的人被称为具有镰形细胞性状，而不是镰形细胞贫血。这是中间性遗传。,16,共显性,（,codominance）,指在杂合子中，两个等位基因都能得到表现。例如,ABO,血型，具有,A,型和,B,型基因的个体，表现为,AB,型。,17,多基因遗传,是由许多因子（遗传的和环境的）决定的遗传。遗传的因子是多基因，这意味着由不同基因位置上的许多基因所决定的，每个基因有一份小的附加效应。,多基因遗传,在人群中分布呈连续性变异，即表现为常态曲线样分布；多基因间没有显性和隐性的区别；家族性不及单基因遗传明显；受环境因素的影响较大。,18,