肿瘤与遗传医学课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十五章 肿瘤,与,遗传,Chapter 15 Cancer genetics,医学遗传学,2024/9/11,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,2020,年全球人口,80,亿，癌症发病将达到,2000,万人，死亡将达到,1200,万人，癌症将成为新世纪人类,第一杀手,，对人类生存构成最严重的威胁,(WHO),。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,谈癌色变,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,前言,肿瘤（,tumor,）泛指细胞增殖失控而导致大量细胞集合所形成的肿块，是体细胞遗传病,。,环境因素,（如吸烟、电离辐射、黄曲霉素、致癌剂、病毒等物理、化学和生物学因素）是肿瘤发生的重要因素。但,遗传因素,也是诱导肿瘤发生的重要原因。只是在同一肿瘤中，遗传和环境所起的作用不等。,诸多环境因素直接或间接作用于细胞的遗传物质，造成,DNA,或染色体损伤，进而使细胞的增殖与凋亡失控，形成肿瘤赘生物（,neoplasm,），再经增殖、浸润、扩散等过程，成为各种恶性肿瘤或癌症（,cancer,）。,如果癌属于,遗传性癌症综合征,的一部分，则引发癌的突变是通过种系（,germ line,）遗传的，存在于身体的每个细胞中。,但大多数癌症为散发（,sporadic,），突变只发生在单个体细胞（,somatic cell,）中，然后分裂、发展为癌。,肿瘤遗传学（,Cancer genetics,）,自始至终是医学科学研究的热点之一。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤遗传学（,Cancer,Genetics,）,应用,遗传学的原理、方法，从遗传方式、遗传流行病学、细胞遗传和分子遗传学等不同角度探讨肿瘤发生与遗传的关系及肿瘤防治的新途径，进而开辟一门多学科渗透的新兴学科。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,内容,第一,节 肿瘤,细胞的遗传,特征,肿瘤细胞的克隆性起源,肿瘤细胞的染色体畸变,肿瘤细胞,DNA,的转化,肿瘤细胞基因组的不稳定性,第二节 癌基因,与,抑癌基因,癌基因的概念和功能,癌基因的激活方式,抑癌基因的概念和功能,抑癌基因的失活,方式,第三节 家族,性肿瘤综合征与临床,肿瘤遗传学,常见的家族性肿瘤综合征,肿瘤发生与信号通路,恶性肿瘤细胞刺激血管发生和,转移,第四节 肿瘤,基因组学与肿瘤的靶向,治疗,肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,肿瘤的靶向,治疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,内容,第一,节 肿瘤,细胞的遗传,特征,肿瘤细胞的克隆性起源,肿瘤细胞的染色体畸变,肿瘤细胞,DNA,的转化,肿瘤细胞基因组的不稳定性,第二节 癌基因,与,抑癌基因,癌基因的概念和功能,癌基因的激活方式,抑癌基因的概念和功能,抑癌基因的失活,方式,第三节 家族,性肿瘤综合征与临床,肿瘤遗传学,常见的家族性肿瘤综合征,肿瘤发生与信号通路,恶性肿瘤细胞刺激血管发生和,转移,第四节 肿瘤,基因组学与肿瘤的靶向,治疗,肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,肿瘤的靶向,治疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）肿瘤,细胞的克隆性起源,肿瘤,：,恶性肿瘤是体细胞一系列突变的后果，几乎所有肿瘤细胞都起源于一个单体细胞，即,肿瘤是突变,细胞的单克隆增殖细胞,群,。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）肿瘤,细胞的克隆性起源,根据肿瘤细胞的组织学来源，可将肿瘤分：,癌,（,carcinoma,）,：,起源于上皮细胞（,如肠,、支气管和乳腺导管的细胞,）；,肉瘤,（,sarcoma,）,：,起源于间叶组织（,如骨,骼、肌肉、结缔组织和神经系统）；,白血病（,leukemia,）、,淋巴,瘤（,lymphoma,）,：,起源于血细胞前体,。,通常把发生在实质性组织、脏器的肿瘤称为,实体瘤,（,solid tumor,）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,2,）,肿瘤细胞的,染色体畸变,染色体畸变,可能是肿瘤发生的原因，也可能是,肿瘤发生,的表现,，尤其是在癌症晚期和恶心程度较高或肿瘤发展的转移阶段。,在,某种肿瘤内，如果某种细胞系生长占优势或,细胞百分数占多数，称此细胞系为,干系（,stem line,）,干系,的染色体数目称为,众数（,model number,）,细胞,生长处于劣势的其他核型的细胞系称为,旁系（,sideline,）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,2,）,肿瘤细胞的,染色体畸变,在肿瘤细胞内常可见结构异常的染色体,（染色体断裂、缺失、易位、重排等,，形成非整倍体和异倍体）,，如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，称为,标记染色体（,marker chromosome,）,核型分析是发现肿瘤标记染色体的重要手段之一,染色体结构异常,易位、缺失，引起癌基因的激活和抑癌基因的失活，这是癌症发生的重要分子基础,。,同一个干系内的标记染色体往往相同，表明肿瘤起源于同一个祖细胞（单克隆性）,最重要的特异标记染色体如：,Ph,染色体、,14q+,染色体,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,Ph,染色体,慢性髓样白血病,（,chronic,myelogenous leukemia,，,CML,）的标记染色体,Ph,染色体,（,Philadelphia chromosome,，即,Ph,小体,）,1960,年在美国费城首次发现，故命名为,Ph,染色体,Ph,染色体是一种比,G,组染色体还小的近端着丝粒染色体,经显带证明是,9,号,和,22,号,染色体长臂易位的结果,Ph,染色体,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,Ph,染色体与,CML,Ph,染色体（,Ph,小体,）包含位于,第,9,号染色体上的,ABL,基因（编码一种酪氨酸激酶,）和第,22,号染色体上的,BCR,基因，融合,的,ABL-BCR,基因产生嵌合蛋白，比正常的,Abl,蛋白更长，能够增强酪氨酸激酶的活性。因此，这种增强酪氨酸激酶活性的由嵌合基因所编码的新蛋白是引起,CML,的主要原因。治疗,CML,的有效药物,imatinib,的研发就建立在抑制酪氨酸激酶活性的基础上,。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,Ph,染色体临床意义,Ph,小体的发现是肿瘤细胞遗传学研究的里程碑：,作为,CML,诊断,依据,约,95%,的,CML,病例中存在,Ph,染色体,用于预后判断,Ph,阳性患者，化疗后,Ph,小,体消失；,Ph,阴性,CML,对治疗反应差，预后,不佳,用于早期诊断, Ph,染色体先于临床症状,出现,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,病名,染色体异常,慢性粒细胞白血病,Burkitt,淋巴瘤,急性非淋巴细胞白血病,慢性淋巴细胞白血病,急性淋巴细胞白血病,恶性淋巴瘤,小细胞肺癌,卵巢乳头状腺癌,神经母细胞瘤,脑膜瘤,Wilms,瘤,睾丸癌,畸胎瘤,Ph,即,t(9;22),t(8;14),t(2;8),t(8;22),+8;7q,5q,或,-5,t(8;21),t(15;17),t(9;22),t(11;14),+12,t(?;11),t(1;9),t(7;12),t(9;14),t(8;14),t(4;11),+21,t(4;11),+12,14q+,+12,del(3)(p14-23),Del(13)(p14),，,t(6;14),Del(22)(q11),或,-22,Del(11)(p13p14),-22,22q,11p,，,1(12p),一些肿瘤的标记染色体,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,3,）肿瘤细胞,DNA,的,转化,肿瘤细胞,DNA,的转化,是指病毒等外界因素使宿主细胞的基因组,DNA,发生突变，使得宿主,细胞具有,永生性及恶性增生的,能力。,急性,RNA,转化病毒,：携带从宿主获得的核酸序列（即病毒癌基因），具有快速的转化活性。,几乎所有的反转录病毒癌基因都是转导（,transduction,）的细胞原癌基因，转导的后果是原癌基因的表达和（或）活性,增高,慢性,RNA,转化,病毒,：通过,将一段,DNA,拷贝（原病 毒，,provirus,）随机整合到宿主细胞的基因组中，从而转化,细胞。,DNA,肿瘤病毒,：通过灭活或抑制肿瘤抑制蛋白的活性。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,4,）肿瘤细胞基因组的不稳定性,染色体不稳定性（,chromosomal,instability, CIN,）：最常见的肿瘤细胞基因组的不稳定性,。可见,典型的异常核型（额外染色体、,染色体丢失,、重排等）。检测方法：,FISH,、多色,FISH,和,aCGH,等,微,卫星不稳定性（,microsatellite,instability, MIN,）为,DNA,水平上的不稳定性,，即,微卫星,DNA,重复序列的拷贝数变化,，见于某些肿瘤（尤其是结肠癌）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,内容,第一,节 肿瘤,细胞的遗传,特征,肿瘤细胞的克隆性起源,肿瘤细胞的染色体畸变,肿瘤细胞,DNA,的转化,肿瘤细胞基因组的不稳定性,第二节 癌基因,与,抑癌基因,癌基因的概念和功能,癌基因,的激活方式,抑癌基因的概念和功能,抑癌基因的失活,方式,第三节 家族,性肿瘤综合征与临床,肿瘤遗传学,常见的家族性肿瘤综合征,肿瘤发生与信号通路,恶性肿瘤细胞刺激血管发生和,转移,第四节 肿瘤,基因组学与肿瘤的靶向,治疗,肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,肿瘤的靶向,治疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）癌基因的概念和功能,原癌基因,（,proto-oncogene,，,pro-onc,）：真核细胞基因组中的,一类,正向控制,细胞增殖与分化的基因,。,原癌基因激活后，则,成为能诱导所存在的细胞发生癌变的显性活动基因,癌基因,（,oncogene,，,onc,）。,病毒癌基因,（,viral oncogene,，,v-onc,。如,v-src,）,：存在,于肿瘤病毒基因组中、使靶细胞发生恶性转化的,基因。,细胞癌基因,（,cellular oncogene,，,c-onc,。如,c-src,、,EGFR,）：细胞中正常的原癌基因。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,病毒癌基因与细胞癌基因的关系,序列上高度同源；,c-onc,有内含子，,v-onc,无内含子；,v-onc,有致癌能力，而,c-onc,无，但突变后可能致癌；,v-onc,来源于,c-onc ,病毒癌基因是通过,转导,作用从宿主细胞原癌基因中掳获过去的。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,目前已,发现至少,300,多个人类癌基因,（家族），可分为,5,类,：,分泌,型生长因子,：如,SIS,等；,细胞,表面受体,：如,ERBB,、,FMS,等；,胞,内信号转导分子,：如,RAS,家族、,ABL1,等；,包括,转录因子在内的,DNA,结合核蛋白,：如,MYC,、,JUN,等；,控制,细胞周期的,cyclin,、,cyclin,依赖性激酶,及其激活剂,、抑制剂等网络分子,：如,CCND1,、,MDM2,等,人类癌基因,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,原癌基因蛋白产物的,分布,原癌基因蛋白产物可位于细胞外、细胞膜、细胞质和细胞核内,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,2,）原癌基因,的激活方式,原癌基因的激活方式属于,功能获得,（,gain of function,）,突变。,体细胞原癌基因的活化方式有四种：,点突变,（碱基替换、插入、缺失）,氨基酸变异；,基因扩增,（,gene,amplification,）,扩增,的,DNA,片段引起核型改变，包括双微体,（,double,minutes, DMs,）,和,均质染色区,（,homogeneously staining,regions, HSRs,） ；,产生融合基因的染色体易位,，如,Ph,染色体,；,易位至转录活跃的染色质部位的染色体易位；,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,2,）原癌基因,的激活,方式,表观变异,Nature, 2015,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,原癌基因,的,激活及其与相关恶性肿瘤,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,3,）抑癌基因的概念和功能,抑癌基因,（,tumor suppressor gene,，,TSG,）,：,一类,对细胞增殖和生存起,负调控,作用、抑制肿瘤发生的,基因,，其突变,属于,2,个等位基因失活的,功能丢失,（,loss-of-function,）,突变,抑癌基因的分类,：（,1,）,控制,细胞分裂的,TSG,；（,2,）修复,DNA,突变的,TSG,；（,3,）摧毁,细胞的,TSG,看门,基因（,gatekeeper,）,：有的,TSG,（,如,RB1,、,TP53,、,DCC,、,VHL,）通过调控细胞周期或细胞间的生长抑制来遏制,肿瘤,，,它们,直接调控细胞的生长,看守,基因（,caretaker,）,：,有的,TSG,（,如,BRCA1,、,BRCA2,、,MLH1,、,MLH2,）与,DNA,损伤的修复和维持基因组的完整性,有关,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,抑癌基因分类及其与相关恶性肿瘤,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,4,）抑癌基因的失活方式,视网膜母细胞瘤（,r,etinoblastoma,OMIM,：,180200,）,视网膜母细胞瘤是发生在视网膜的恶性肿瘤，大约,40%,视网膜母细胞瘤为遗传性的，子代通过双亲的生殖细胞，遗传到一个突变的,RB1,基因，如果在一个视网膜细胞中发生一次体细胞突变，剩下的另一个正常的,RB1,等位基因可能也失活，则可产生肿瘤。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,Knudson,用,二次打击理论,（,two-hit hypothesis,）,来解释视网膜母细胞瘤的家族性与散发性,往往呈现常染色体显性遗传模式,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,杂合性丢失 （,Loss of,heterozygosity, LOH,）： 肿瘤细胞染色体特定区域的杂合性,等位基因变成纯合子状态的现象,最,常见,的,TSG,突变,机制。,LOH,的机制可能是点突变、有丝分裂重组导致染色体变异、或者是同源染色体不分离的结果。,此外，启动子区的甲基化变异（一般是高甲基化）和其他表观遗传调控变异，也可能导致的基因转录失活，从而引起抑癌基因的表达下调。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,功能获得突变,功能丢失突变,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,内容,第一,节 肿瘤,细胞的遗传,特征,肿瘤细胞的克隆性起源,肿瘤细胞的染色体畸变,肿瘤细胞,DNA,的转化,肿瘤细胞基因组的不稳定性,第二节 癌基因,与,抑癌基因,癌基因的概念和功能,癌基因,的激活方式,抑癌基因的概念和功能,抑癌基因的失活,方式,第三节 家族,性肿瘤综合征与临床,肿瘤遗传学,常见的家族性肿瘤综合征,肿瘤发生与信号通路,恶性肿瘤细胞刺激血管发生和,转移,第四节 肿瘤,基因组学与肿瘤的靶向,治疗,肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,肿瘤的靶向,治疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）常见的家族性肿瘤综合征,约,50,种孟德尔遗传性癌症综合征，虽然相对少见（,5%,），但,患者亲属的发病率比一般人群高,临床,意义,：,患者罹患多种肿瘤的风险极高，且发病年龄较早，肿瘤发生的部位不局限于同一组织或,器官,通过筛查相关的种系基因突变，可对先证者的亲属进行早期预防、早期,治疗,研究这些家族性肿瘤综合征，可更好地深入了解肿瘤发生的病理机制,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）常见的家族性肿瘤综合征,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）常见的家族性肿瘤综合征,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,Li-Fraumeni,综合征,Li-Fraumeni,综合征（,OMIM,：,151623,）是家族性肿瘤综合征的典型范例,具有,各种类型的癌（如多种类型的骨骼和软组织肉瘤、,乳腺癌、脑瘤、白血病和肾上腺皮质癌），表型高度变异，家系成员,通常发病较早，呈常染色体显性遗传，外显率高,先证者,在,45,岁之前罹患肉瘤，一位一级亲属在,45,岁之前,罹患癌症,，一位一级亲属或二级亲属在,45,岁之前罹患癌症或于,任何,年龄罹患肉瘤,，即可诊断为,Li-Fraumeni,综合征,70,以上的,Li-Fraumeni,综合征家系患者携带抑癌基因,TP53,的种系突变,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,TP53,：最重要的抑癌基因！与人类肿瘤相关性最高的,基因。,TP53,蛋白是一种,DNA,结合蛋白，是细胞中,DNA,损伤应答的主要分子。,TP53,蛋白除了作为转录因子激活某些阻止细胞分裂和修复,DNA,损伤,的基因,转录外，还可促进那些无法修复的,DNA,损伤细胞的,凋亡。,TP53,的功能丧失使得,DNA,受损的细胞得以存活和分裂，从而增加了潜在的致癌突变的,可能性,。,迄今，,50%,以上的恶性肿瘤中均发现有,TP53,基因的突变。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,今又生,重组人,p53,腺病毒注射液，正常人肿瘤抑制基因,p53,和改构的,5,型腺病毒基因重组而成，肿瘤基因治疗药物,。,深圳市赛百诺基因技术有限公司，,彭朝晖,“今又生”,是,世界首个获准上市的基因治疗,药物（,2003,）,。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,家族性乳腺,-,卵巢癌,家族性乳腺,-,卵巢癌（,familial breast-ovarian,cancer, OMIM,：,604370,）,突变基因或,DNA/,染色体区段,：,BRCA1,（,17q21.31,，,24,个外显子，,1600,多种突变）,、,BRCA2,（,13q12.3,，,27,个外显子，,1800,多种突变,）,遗传方式,：,AD,、多基因,遗传,疾病风险,：,携带,BRCA1,或,BRCA2,种系基因突变,者，,一生,中发生乳腺癌的,发病机率会增高,5-7,倍达,60-90%,，而卵巢癌的机率会升高,10-40,倍达,15-50,%,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,家族性乳腺,-,卵巢癌,致病,机制,：,BRCA1,和,BRCA2,都是,抑癌基因，编码产生抑制肿瘤细胞的,蛋白，,可能通过调控,DNA,修复、,转录激活,和细胞周期以维持基因组的,完整性。,干预,：检测基因突变；对症治疗，包括乳房切除术、,卵巢切除术,、化疗（他莫昔芬、口服避孕药等）、放疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,安吉丽娜,朱莉,因,携带突变,的,BRCA1,基因，因此患乳腺癌和卵巢癌的,几率分别,是,87%,和,50,%,2013,年,切除了双侧,乳腺,，其患乳腺癌风险由,手术前的,87%,降到了,5%,左右,2015,年又,摘掉,卵巢,好莱坞,影星,安吉丽娜,朱莉,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,2,）肿瘤发生与信号通路,肿瘤的,发生,是,一个多步骤发生的过程，涉及多种相关基因,包括癌基因、抑癌基因和,DNA,修复基因的,突变,肿瘤细胞的生长失调,细胞信号转导紊乱为特征,肿瘤的,异质性（,heterogeneity,）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肠癌的多步骤发生过程,Knudson,用,二次打击,理论,来,解释,视网膜母细胞瘤发生的分子机制，而结直肠癌（,colorectal cancer,）为肿瘤多步骤、多阶段、多次打击理论的研究奠定了基础,结,直肠癌发生发展经历了早期、中期、晚期腺瘤、恶性结直肠癌和转移癌等过程，每个过程均涉及不同癌基因突变，后者通过不同的信号通路发挥,作用,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,与肠癌发生相关的,PI3K/Akt/mTOR,信号通路,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,与肠癌发生相关,的,Wnt/,-,catenin,信号,通路,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,3,）恶性肿瘤细胞刺激血管发生和转移,当,肿瘤的生长达到,2,3 mm3,大小时，便更加依赖于新的血管生成（血管发生，,angiogenesis,）。,许多,细胞因子和信号分子均参与其中，,血管内皮,生长因子,（,VEGF,）,家族成员为最重要,的一类分子。在许多肿瘤中，,VEGF,的表达上调。,恶性肿瘤,细胞的,转移（,metastasis,）,可能不是一,种特别,进化来的能力。但原发性肿瘤必须是侵入性,的，以,提供更大的生长,空间。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,恶性肿瘤细胞的,转移,前沿领域,2016-4-8,，,Science,癌症转移专刊,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,作为一种演化过程的肿瘤转移,肿瘤转移可以发生在肿瘤早期，也可能是晚期，通常晚期更为常见,。,肿瘤可以通过多个路径完成转移，它们具有不同的发生,机制,。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,组织低氧诱发肿瘤转移,在临床上，肿瘤组织的低氧状态与缺氧诱导因子（,HIF,）的激活与肿瘤转移、耐药性、耐放疗性以及病人的生存期相关。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,噬中性细胞会促进肿瘤转移,靶向噬中性细胞抑制肿瘤转移的,3,种主要途径：,(1),阻断噬中性细胞的迁移和极化；,(2),阻断噬中性细胞被其它组织器官募集；,(3),干扰噬中性细胞的促转移功能。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤转移的模型：单兵,作战,or,众志成城？,肿瘤转移的“种子”细胞示意：单克隆、多克隆或集群式。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,内容,第一,节 肿瘤,细胞的遗传,特征,肿瘤细胞的克隆性起源,肿瘤细胞的染色体畸变,肿瘤细胞,DNA,的转化,肿瘤细胞基因组的不稳定性,第二节 癌基因,与,抑癌基因,癌基因的概念和功能,癌基因,的激活方式,抑癌基因的概念和功能,抑癌基因的失活,方式,第三节 家族,性肿瘤综合征与临床,肿瘤遗传学,常见的家族性肿瘤综合征,肿瘤发生与信号通路,恶性肿瘤细胞刺激血管发生和,转移,第四节 肿瘤,基因组学与肿瘤的靶向,治疗,肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,肿瘤的靶向,治疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,肿瘤基因组学（,cancer genomics),是在整个基因组水平研究肿瘤发生发展分子基础的快速发展的新兴学科，其最终目标是揭示各种肿瘤发生发展的分子机制，并为肿瘤个体化医学的建立和完善奠定,基础（,精准医疗,）,肿瘤,基因组研究内容和手段,：（,1,）,基因组变异，包括拷贝,数变异、点突变、微小插入和缺失、重排,等；（,2,）转录组，如,外显子组和,microRNA,组,；（,3,）表,观遗传组，如,DNA,甲基化组和组蛋白乙酰化,组；（,4,）蛋白质组,利用,基因组学和其它多组学研究手段，在系统生物学层面对肿瘤发生、发展的遗传变异、基因表达调控网络、信号转导过程进行全方位的研究,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤基因组计划（,CPG,）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,1,）肿瘤基因组与肿瘤发生发展的分子基础,“乘客”突变,（“,passenger” mutation,）：肿瘤发生发展过程中的伴发突变，在肿瘤发生发展常见，但所起作用较小,“驱动”突变,（“,driver” mutation,）：驱动和促进肿瘤发生发展的突变，在肿瘤发生发展少见，但所起作用,突出,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,脑,胶质瘤基因组,发现了若干“驱动”基因突变，,BRAF,和,FGFR,基因有望成为,GBM,最具临床指导意义的,分子靶标,涉及,GBM,发生的主要信号通路包括,P53,、,RB,和,PI3K/MAPK,通路,对,GBM,进行了分子分型：根据转录组和,DNA,启动子甲基化，,GBM,分为原神经型、神经型、间质型和标准型，原神经型还分为,G-CIMP,型和非,G-CIMP,型；根据,DNA,启动子甲基化和临床资料，,GBM,分为,M1-M6,型，其中，,M5,型为,G-CIMP,型,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,脑,胶质瘤基因组,超过,50%,（,46,例中）病例表现端粒酶逆转录酶（,telomerase reverse transcriptase,，,TERT,） 基因启动子突变或,X,连锁,-,地中海贫血,/,智力障碍综合征,(,-,thalassemia/mental retardation syndrome X-linked,，,ATRX),基因突变，分别致,TERT,活性增高和端粒延长，维持了端粒的稳定,近,50%,（,161,例中）病例表现染色质重塑相关基因突变,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,（,2,）,肿瘤的靶向治疗,肿瘤靶向治疗或个性化治疗是指针对个体独特的肿瘤基因组信息，选择合适的治疗手段和治疗方案,个体化、精准医疗,肿瘤个性化治疗的前提是已明确某种肿瘤发生发展分子机制及“驱动”基因突变，其可作为肿瘤个性化治疗的分子靶标,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤,的形成（,tumorigenesis,）是一个多步骤发生的过程，涉及多种相关基因,包括癌基因、抑癌基因和,DNA,修复基因的突变,恶性肿瘤,细胞的,10,大,特征,（,Weinberg RA,，,2011,）：, 自足的生长信号（,self-sufficiency in growth signals,）, 抗生长信号的不敏感性（,insensitivity to antigrowth signals,）, 抵抗细胞死亡（,resisting cell death,）, 潜在的无限复制能力（,limitless replicative potential,）, 持续的血管生成（,sustained angiogenesis,）, 组织侵袭和转移（,tissue invasion and metastasis,）, 避免,免疫,摧毁,（,avoiding immune destruction,）, 促进肿瘤细胞的炎症（,tumor promotion inflammation,）, 细胞能量异常（,deregulating cellular energetics,）, 基因组不稳定和突变（,genome instability and mutation,）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,基于肿瘤特征的靶向治疗,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤“驱动”基因与靶向药物,手段：细胞遗传学和分子遗传学方法大规模筛查如二代测序,思路：获得肿瘤患者个体基因组信息与同类同型肿瘤基因组进行比对找出致该个体发生肿瘤的“驱动”基因突变及其所在的信号通路再选择已知靶向药物或设计新的靶向,药物,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,a,）,肿瘤,EGFR,的靶向治,EGFR,由原癌基因,ErbB1,编码，是一种糖蛋白,，属于,酪氨酸激酶受体,，包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分，其中，胞内区为酪氨酸激酶（,tyrosine kinase,，,TK),结构域。与配体结合后，,EGFR,发生同源或异源二聚体化致,TK,磷酸化从而激活,K-RAS/ERK,、,PI3K/AKT,等信号,通路,EGFR,靶向药物：,TK,抑制剂如,吉非替尼,等和,EGFR,抗体类药物如,西妥昔单抗,等，其中，,TK,抑制剂为首选推荐药物,TK,抑制剂首选治疗疾病：,晚期非小细胞,肺癌（,NSCLC,）,TK,抑制剂治疗,靶点主要是,EGFR,编码基因外显子,19,和,21,的突变，并且不同突变对,TK,抑制剂反应性存在显著差别,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,a,）,肿瘤,EGFR,的靶向治,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,b,）肿瘤,BRAF,的靶向治疗,BRAF,原癌基因编码产物为丝氨酸,苏氨酸蛋白激酶,，是,MAPK,信号,通路重要成员之一，具有调节细胞生长和增殖的能力。,BRAF,靶向药物：,威罗菲尼和达拉菲尼,，主要作用靶点,BRAF V600E,BRAF,靶向药物首选治疗疾病：,黑色素瘤,BRAF,靶向药物反应性：应答率在,50%,以上，平均应答时间仅为,6,个月左右，几乎所有患者在用药后一年出现肿瘤进展，通常非常迅速，并致患者,死亡,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,c,）,肿瘤,ABL-BCR,的靶向治疗,ABL-BCR,：,CML,特异性,标记染色体,Ph,+,编码的融合基因（,CML,驱动基因），,ABL,原癌基因编码产物为非受体酪氨酸激酶，与,BCR,融合后，,ABL,被,激活,ABL-BCR,靶向药物：,格列卫，是酪氨酸激酶抑制剂药,格列卫仅对,Ph,+,染色体阳性,CML,患者有效,Ph,+,染色体阳性,CML,患者，,ABL-BCR,基因融合,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,d,）肿瘤,KIT-PDGFRA,的靶向治疗,KIT,和,PDGFRA,原癌基因编码产物均为,型跨膜受体酪氨酸激酶；,是,PI3K,、,JAK-STAT,、,Ras-ERK,、,Src,家族激酶以及,PLC,信号,通路重要调节蛋白，具有促进细胞增殖和抑制细胞凋亡的作用。,KIT,和,PDGFRA,激活突变是胃肠道,间质瘤,（,GIST,）,的重要特征,KIT-PDGFRA,靶向药物：,格列卫,，可同时抑制,KIT,和,PDGFRA,酪氨酸激酶活性,临床数据显示,格列卫治疗,GIST,效果突出，但多数患者仍出现耐药现象，少数患者对该药无应答。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,e,）,肿瘤,PML-RARA,的靶向治疗,PML,：早,幼粒白血病（,promyelocytic leukemia,）基因,RARA,：,维甲酸受体（,retinoic acid receptor alpha,）基因,染色体,15q22,和,17q21,易位导致,PML-RARA,融合基因产生，,PML-RARA,融合蛋白引起细胞分化组织，最终导致,急性早幼粒白血病（,acute promyelocytic leukemia, APL,）,。,t(15;17) (q22;17q21,),是,APL,标记染色体,PML-RARA,是,APL,驱动基因,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤蛋白水平的靶向,治疗,：,（,e,）,肿瘤,PML-RARA,的靶向治疗,PML-RARA,的靶向药物：,三氧化二砷（,arsenic trioxide,，,ATO,）,和,全反式维甲酸,(all-trans retinoic acid, ATRA),PML-RARA,靶向药物治疗肿瘤：,APL,ATO,和,ATRA,作用,机制：降解融合蛋白，促进细胞末端分化，抑制细胞增殖,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤核酸水平的靶向治疗研究现状,肿瘤核酸水平靶向药物：,microRNA,抑制剂,首个核酸靶向药物：,microRNA-122,抑制剂,SPC3648,，治疗丙型肝炎处于,期和,期临床,实验,microRNA,意义：疾病药物治疗分子靶点，疾病诊断、预后和疗效判定的重要分子标志物,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗,肿瘤,遗传,异质性,（,heterogeneity,）,是肿瘤细胞的普遍特征，是肿瘤靶向药物产生耐药性和肿瘤复发的重要因素。,相同肿瘤个体,间,遗传异质性,；,肿瘤细胞间,遗传异质性,肿瘤克隆演化；,肿瘤,遗传异质性的分子基础 ：基因组的遗传学和表观遗传学,改变。,等位基因,异质性和基因座异质性是,肿瘤耐药的主要机制,（同一驱动基因的不同突变，不同驱动基因的突变）。,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗,等位基因异质性,如吉,非替尼,治疗非小细胞肺癌（,NSCLC,），对,EGFR,外显子,19,缺失和外显子,21 L858R,突变,有效，但对,EGFR,外显子,20 T790M,突变,无效,基因座,异质性,吉,非替,尼对另一个,NSCLC,驱动基因,K-RAS,突变完全无效,基因座异质性,包括：,同,一信号通路基因座,异质性,EGFR,突变与,PIK3CA,突变或,PI3K,突变或,PTEN,缺失同时存在，,NSCLC,细胞对吉非替尼耐,药,不同,一信号通路基因座,异质性,EGFR,和胰岛素样生长因子受体,1,（,insulin-like growth factor receptor 1, IGFR1),介导的信号通路同时激活时，,NSCLC,细胞对吉非替尼耐,药,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,肿瘤基因组的遗传异质性与靶向治疗,解决肿瘤细胞对靶向药物耐药的方法：,利用,NGS,等大规模检测手段（,单细胞癌症基因组测序,），对肿瘤患者进行分子分型，再选择相应靶向药物进行治疗；,对两个或两个以上不同信号通路中的驱动癌基因突变，要选择多个靶向药物连用。,肿瘤遗传异质性记为肿瘤靶向治疗带来巨大挑战，也为肿瘤个体化治疗方案提供理论基础,精准,医疗（,Precision Medicine,）,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,single-cell cancer,genomics,单细胞癌症基因组测序,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,总结,肿瘤属于体细胞遗传病，恶性肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用引起,通过逃逸人体严密的细胞识别、修复和凋亡体系，恶性肿瘤不断发展,通过细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶、转录因子、各种酶类和其他导致细胞凋亡的因子及细胞周期检控点的精细协调作用，正常的细胞周期防止个体异常细胞增殖,导致恶性肿瘤的基因主要为癌基因和抑癌基因，正常功能的癌基因和抑癌基因并不引起癌症的发展,癌基因编码的蛋白往往是信号转导通路中刺激细胞生长的分子，抑癌基因编码的蛋白通常调控细胞的生长,癌基因,的突变一般为功能获得突变，而抑癌基因的突变为功能丢失突变,抑癌基因包括控制细胞分裂的基因、,DNA,修复基因和细胞凋亡基因,医学遗传学,第十五章 肿瘤与遗传,总结,某些遗传性家族性癌症的发生可用抑癌基因的“二次打击理论”予以解释，第二次突变可造成抑癌基因的杂合性丢失,甲基,化异常、,miRNA,、,lncRNA,、染色质互作等表观遗传学因素，都有可能导致癌基因和抑癌基因的表达异常,恶性肿瘤的发生发展是一个多步骤的过程，涉及多种基因包括癌基因、抑癌基因和,DNA,修复基因的突变，可能与多个细胞信号转到通路相关,即使是一个细胞克隆起源，某一种单一的肿瘤也会表型不同的表型,肿瘤遗传异质性（,heterogeneity,）是肿瘤细胞的普遍特征,肿瘤特征性表现为靶向治疗提供重要依据和线索，肿瘤靶向治疗较其他治疗方法更具安全性，但肿瘤异质性使肿瘤靶向治疗更为复杂,肿瘤基因组学是人类后基因组计划的重要组成部分，其研究成果有助于揭示肿瘤发生、发展的分子机制，为肿瘤的靶向和个体化精准治疗奠定基础,Thank you!,