帕金森病的左旋多巴治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/12/19,#,帕金森病的左旋多巴治疗,CN-STL-04-20180306-14759,年龄,越,高，帕金森病患病率越高,一项,Meta,分析显示，,PD,患病,率,50,岁前较低，,60,岁后呈上,升,趋势,1,中国,65,岁以上,人群总体,患病率为,1700/10,万,2,Pringsheim T,et al. Mov Disord.2014 Nov;29(13)1583-90,.,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,.,中华神经科杂志,2014,47,：,428-433,PD,患病率（,/100,人）,年龄（岁）,各地区各年龄段人群,PD,患病率,2024/9/11,2,疾病的发生发展过程及关键目标,3,如何延缓发病,如何提高生活质量,如何延长蜜月期,2024/9/11,锻炼、运动,+,康复训练,神经修复,+,个体化及手术治疗,+,心理疏导,姑息治疗,前躯期,早期,中晚期,症状波动,异动症,姿势平衡障碍,非运动症状,药物治疗,Coelho M, Ferreira JJ. Nat Rev Neurol, 2012, 8(8): 435-442.,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,.,中华神经科杂志, 2014, 47,（,6,）,: 428-433.,全程管理：满足帕金森病患者长期需求,+,早期预警,综合干预,2024/9/11,4,如何用好,帕金森病治疗,金标准（最有效）左旋多巴是关键,2024/9/11,5,左旋多巴的发展历程,Schulz,JB,et al. J Neurochem,2016,139Suppl 1:3-7,Hornykiewicz O. J,Neurol,2010,257:S249-252,LD,：,levodopa,，左旋多巴,Birkmayer,、,Hornykiewicz,等,首次,将,LD,引入,PD,治疗的临床试验中,，并获得了明显,疗效,2,Cotzias,等报道了慢性、大剂量,口服,LD,方案,，此,方法迅速,成为优于其他任何已知疗法的临床常规,PD,疗法,4,自此,，,PD,治疗领域,因,LD,的,加入发生了革命性的,改变,1,3,LD,为主的,DA,替代疗法,逐渐成为,PD,治疗的,“金标准”,1961,年,1967,年,现状,1817,年,James Parkinson,医生,首次,清楚,描述,PD,1,陈海波,.,中华老年医学杂志,2004,23:451-452,OlehHornykiewicz. J Neurol (2010) 257 (Suppl 2):S249S252,2024/9/11,6,：,LD,治疗降低,PD,患者的残疾和死亡率,随访,15,年后严重残疾或死亡的患者高达,83%,，,且与未接受治疗相比，,LD,单药治疗可减少,PD,患者的残疾率及死亡率,Poewe WH, et al, Neurology.1996 Dec;47(6 Suppl 3):S146-52.,确诊后时间（年）,严重残疾或死亡百分比（,%,）,严重残疾或死亡率比较,（未使用,LD vs. LD,治疗）,一项队列研究随访了,271,例,PD,患者，调查残疾（,H&Y IV-V,级）,及,死亡的患者比例,2024/9/11,7,：,复方,LD,制剂较,LD,单用显著改善,PD,症状,Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,一项随机双盲对照研究，纳入,94,例,PD,患者，观察比较复方,LD,（,LD+,卞丝肼，,4:1,）和,LD,单用治疗,4,周的疗效,Webster,评分变化趋势,治疗两周起，复方,LD,较单药,LD,显著降低,Webster,评分（,p,0.05,），,联,用苄丝肼后可明显改善,PD,症状,Webster,评分,周,LD +,苄丝肼,评分平均改善,60.3%,LD,单药,评分平均改善,44.7%,2024/9/11,8,复方,LD,制剂明显减少恶心和呕吐症状,出现恶心和呕吐的天数,Rinne UK, et al. J Neurol. 1975 Dec 2;211(1):1-9.,未出现恶心和呕吐的患者比例,出现不良反应的,时间,（天）,10.6,天,20.5,天,复方,LD,治疗显著增加未发生恶心呕吐的患者比例,且,患者发生不良反应的时间更少,P,0.05,患者比例（,%,）,2024/9/11,9,：,运动并发症：症状波动,&,异动症,运动,并发症主要包括,两种,1,：,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,.,中华神经科杂志,2014,47,：,428-433,Olanow CW, et al. Lancet,Neurol,2006,5:677-687,调查显示，,PD,患者运动并发症发生率较高,2,：,LD,治疗,5-10,年,的,运动并发症,发生率,年轻发病的患者运动并发症发生率,60%,90%,100%,剂末现象,“开,-,关”现象,“开”期延迟,冻结现象,剂峰异动,肌张力障碍,双相异动,症状波动,异动症,2024/9/11,10,DEEP,研究：,剂未现象发生与,LD,日剂量和使用时间相关,Stocchi,F, et al,.,Parkinsonism Relat,Disord,2014,20:204-211,一项,多,中心横断面研究，纳入,617,例,PD,患者，旨在评估,WO,发生率及其影响,与无,WO,的患者相比，,WO,患者,LD,日剂量明显更高，,而,LD,使用时间无显著差异,WO,：,Wearing-Off,，剂末现象,患者,LD,使用时间比较,LD,使用,时间（年）,患者,LD,日剂量比较,LD,日剂量（,mg/,天）,P=0.0002,2024/9/11,11,长期使用,LD,与回避,LD,的症状波动发生风险无显著差异,对于症状波动发生风险：,长期使用,LD vs,回避,LD,的两种治疗方案孰优孰劣,目前仍存在争议,Group PDMC.,et al. Lancet,2014,384:1196-1205,患者,7,年随访症状波动发生率比较,症状波动发生率（,%,）,时间（年）,P=0.3,HR=1.11,，,95%CI,，,0.90-1.37,长期使用,LD,组,回避,LD,组,56%,53%,两组患者随访,7,年后,症状波动发生风险,并无显著差异,2024/9/11,12,低剂量使用,LD,，运动并发症风险更低,Warren Olanow C,et al.,Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71,12.1%,无异动症患者比例,LD,剂量对异动症的影响,治疗时间（周）,异动症总发生率,36.8%,45.3%,55.8%,无“开,-,关”现象患者比例,LD,剂量对“开,-,关”现象的影响,治疗时间（周）,“开,-,关”现象,总发生率,27.2%,48.0%,59.3%,72.6%,LD,剂量,400mg,时，运动并发症风险均明显降低,（,p,0.001,）,一项,STRIDE-PD,研究的后续研究，评估,LD,剂量对运动并发症的影响,2024/9/11,13,推迟使用,LD,并不能显著推迟运动,并发症的发生,Cilia,R,et al.Brain. 2014 Oct;137(Pt 10)2731-42.,从发病到诊断的时间,从诊断到,LD,治疗的时间,LD,治疗但无运动并发症的时间,剂末现象,异动症,伴有症状波动的,PD,患者,意大利,PD,患者（,n=64,）,加纳,PD,患者,（,n=33,）,病程（年）,LD,（,3.5,年）,剂末现象,（,5.5,年）,异动症,（,6,.5,年）,诊断,（,4.9,年）,LD,（,5.9,年）,剂末现象（,6.0,年）,异动,症,（,7.0,年）,加纳,PD,患者,LD,起始,治疗,时间明显更晚,（,4.2,年,vs. 2.4,年，,P,0.001,）,，,但,两类,人群的症状,波动和异动,症发生时间,相似,两人群中,LD,起始治疗,与,症状波动、异动症发生时间间,的关系,2024/9/11,14,运动并发症的发生机制,正常情况下，黑质,DA,神经元连续放电，,纹状体,内,DA,浓度处于相对稳定的水平，形成对,DA,受体,的,连续,稳定刺激,，但对于,PD,患者：,Espay AJ.,Neurol,Clin,2010,28:913-925,牛轶,碹,.,国外,医学,物理医学与康复学分册,2005,25:46-48,DA,神经元减少,DA,合成、储存、释放能力下降,缓冲能力减弱,补充外源性,DA,异常、间断或波动性,DA,受体,刺激,LD,半衰期短，血药浓度波动大,非生理性“脉冲样”,刺激,：,DA,受体激活状态,不稳定，,突触可塑性改变,避免,非生理性“脉冲样”刺激,可能,是运动,并发症的治疗关键,2024/9/11,15,多巴胺神经元变性死亡,背侧壳核到纹状体的神经纤维数量在,1-4,年已经消失殆尽,Brain 2013: 136; 24192431.,2024/9/11,16,2024/9/11,17,尽早、长期使用相对较低剂量左旋多巴是维持较好生活质量、避免异动症发生的关键,2024/9/11,18,持续性多巴胺能,刺激（,CDS,）治疗,孙圣刚,.,等,.,神经损伤与功能重建,2007,2:317-320,Nyholm,D,. Clin,Pharmacokinet,2006,45:109-136,Nyholm,D,. Parkinsonism,Relat Disord,2007,13,Suppl:S13-17,CDS,：,continuous dopaminergicstimulation,，持续性,多巴胺能,刺激,改变,LD,给药方式,改变,LD,剂型,延长,LD,半衰期,更稳定的,LD,血药浓度,平稳持久,的,DA,能刺激,为了克服非生理,“脉冲样”刺激,，需,对纹状体,DA,受体,提供,更持久,的,刺激，,以,在,产生良好疗效的同时降低运动,并发症的,发生,风险,，即,PD,治疗新理念,CDS,1,2,：,2024/9/11,19,PD,影响的神经通路及治疗药物的作用部位,Connolly BS, et al. JAMA.,2014;311(16):1670-1683,.,2024/9/11,20,血脑屏障,脑,DA,受体,DDC,COMT,LD,LD,单用,LD,治疗,约,95%LD,在外周,通过,DDC,和,COMT,进行代谢,3,仅,1%,左右,LD,能进入脑内,3,恩他卡朋双多巴片,(,达灵复）双酶抑制作用，,延长,LD,半衰期至,2.4h,恩他卡朋双多巴,片对,LD,外,周代谢过程中的,双酶抑制,作用,，能使,LD,半衰期延长,至,2.4h,，,生物利用度提高,35%,。稳定,LD,血药浓度，,增加,LD,入脑，减少,LD,剂量,，,降低运动并发症风险,1,2,Kuoppamki M,et,al.,Int,J ClinPharmacol Ther,2010,48:756-760,Reichmann,H,et al.Expert Rev Neurother. 2012,Feb;12(2): 119-31,延长,LD,半衰期,多巴胺,LD,3-OMD,叶迎安,等,.,中国实用神经疾病杂志,2008,11(1):101-103,.,孙,圣刚,.,等,.,神经损伤与功能重建,2007,2:317-320,血脑屏障,脑,DA,受体,DDC,COMT,LD,DDCI,LD,标准,LD,治疗,（,LD/DDCI,）,COMT,代谢增强，同时,其,代谢产物,3-OMD,与,LD,竞争入脑,4,可将,LD,血浆半衰期,从,50,分钟延长至,1.5 h,2,血脑屏障,脑,DA,受体,DDC,COMT,LD,DDCI,COMTI,恩他卡,朋双,多巴,片,（,LD/DDCI/COMTI,）,由于,COMT,代谢途径被抑制,3-OMD,竞争入脑也减少,1,双酶抑制作用,，,延长,LD,半衰期至,2.4h,1,LD,入脑量增加,DDC,：,Dopa,decarboxylase,多巴脱羧酶,；,COMT,：,Catechol,O-methyl Transferase,儿茶酚,-,氧位,-,甲基转移酶,；,3-OMD,：,3-,氧位,-,甲基,多巴,2024/9/11,21,恩他卡朋双多巴,片可维持较高,LD,血浆浓度,Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5,): 443-455.,一项开放式随机对照研究，纳入,19,例,PD,患者，旨在评估比较,LCE,和,LC,（,100/150mg,，,4,次,/,天）对,LD,的影响以及疗效,LCE,：,Levodopa/carbidopa/entacapone,，恩他卡朋双多巴片；,LC,：,Levodopa/carbidopa,，左旋多巴,/,卡比多巴片,LD,血浆浓度（,ng/ml,）,LD,血浆浓度（,ng/ml,）,LD,血浆浓度水平变化比较,时间（,h,）,时间（,h,）,100/150mg LCE,治疗均可维持较,LC,治疗更高的,LD,血浆浓度,2024/9/11,22,一项开放式随机对照研究，纳入,19,例,PD,患者（其中,8,例有症状波动），旨在评估比较,LCE,和,LC,（,100/150mg,，,4,次,/,天）对,LD,的影响以及疗效,LCE,可提高,LD,生物利用度，稳定,LD,血浆水平,LCE,组曲线下面积（,AUC,）显著高于,LC,组，,LD,生物利用度显著提高,LCE,组,LD,血浆,浓度峰谷差值更小，减小,LD,水平波动,Kuoppamki M, et al. Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(5,): 443-455.,LD,血浆浓度峰谷差值（,ng/ml,）,P,0.05,平均,AUC,（,h,g/ml,）,P,0.0001,P,0.0001,生物利用度和,LD,水平波动比较,LCE,：,Levodopa/carbidopa/entacapone,，恩他卡朋双多巴片；,LC,：,Levodopa/carbidopa,，左旋多巴,/,卡比多巴片,2024/9/11,23,LCE,显著改善早期,PD,患者的,UPDRS,评分,LCE,组,UPDRS,评分在第,4,周出现首次显著改善，并持续显著改善,LCE,组平均降低,UPDRS,总分,1.9,分，较,LC,组显著改善,PD,症状,一项随机双盲对照试验，纳入无运动并发症的早期,PD,患者（,H&Y,分级为,1-2.5,）,423,例，随机接受,LCE,和,LC,治疗，旨在探究,LCE,的疗效及安全性,UPDRS,总分比较,平均,UPDRS,总分,时间（周）,总分平均差值,（,LCE vs. LC,）,=-1.9,P=0.023,LCE,组,LC,组,Hauser RA, et al. Mov Disord. 2009 Mar 15;24(4),：,541-50.,2024/9/11,24,LCE,显著改善患者的“开,-,关”现象,Reichmann H,et al.Expert Rev Neurother. 2012 Feb;12(2): 119-31,一项综述对四项前瞻性随机双盲对照研究进行了合并分析，评估,LCE,和,LC,治疗对“开,-,关”现象的疗效,时间（周）,基线,2,4,8,16,24,停药,“开”期时间（,h,）,改善,治疗对“开,/,关”期时间的疗效比较,12,11,10,9,8,0,P,0.001,P,0.001,LCE LC,时间（月）,“关”期时间（,h,）,改善,0,1,2,3,4,5,6,*,P,0.05,8,7,6,5,4,3,2,1,0,*,与,LC,相比，,LCE,治疗显著增加,1.01h,“开”期时间，,显著减少,41min,“关”期时间，且,LCE,停药后“开”期时间明显减少,2024/9/11,25,恩他卡朋双多巴片有利于实现,CDS,恩,他卡朋双多巴片是实现,CDS,方便、较理想的药物,，,其,可能代表了当,前,LD,较为平衡、合理的,给,药,模式,Perez-Lloret S,et,al,. Parkinsonism,Relat Disord,2012,18:501-505,与标准左旋多巴治疗方案相比，恩他卡朋双多巴片治疗：,延长,LD,半衰期,减少,LD,血药浓度波动,改善高剂量使用,LD,所,致的运动并发症,2024/9/11,26,无需调整,LD,剂量，,LCE,直接,替换,LD,，,更多,患者得到改善,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4),：,746-751.,不调整,LD,剂量换用,LCE,，,更多,患者得到改善,不减少剂量比减少,LD,剂量组改善比例更高,一项随机多中心双臂开放性研究，研究纳入,LD,治疗的患者，且均使用,LCE,替换,LD,，旨在评估换药期间,LD,剂量调整对患者的影响；随机分为,LD,维持,剂量组（,n=66,）,或,LD,减少剂量,15%-25,%,组,（,n=41,）,两,组患者的,PGI-C,评分较基线变化,明显改善,16%,部分改善,48%,无变化,26%,部分恶化,8%,明显恶化,2%,LD,维持剂量组,明显改善,3.3%,部分改善,23.3%,无变化,50%,部分恶化,20%,明显恶化,3.3%,LD,减少剂量组,PGI-C,：,Patient global impression of change,，患者全面印象变化量表,2024/9/11,27,LCE,直接替换,LD,可改善“开,-,关”现象及,UPDRS,异动症评分,换用,LCE,后可,增加开期时间，减少关期,时间，并降低,UPDRS,运动并发症评分,且无需调整,LD,剂量,Park J, et al. Neurol India. 2017 Jul-Aug;65(4),：,746-751.,症状时间（与基线比）,患者“开,-,关”现象改善情况,UPDRS-IV,评分较基线变化值,UPDRS-IV,评分变化（与基线比）,LD,维持剂量组,LD,减少剂量组,2024/9/11,28,指南推荐,：,恩他卡朋双多巴,片为,早发型,PD,患者初始,治疗首选,Chen S,et,al.,Transl Neurodegener,2016,5:12,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,.,中华神经科杂志,2014,47,：,428-433,中国帕金森病治疗指南（第三版）,中国帕金森病和运动障碍管理专家共识（,2016,）,指南建议,无认知障碍的早发型,PD,患者,，,初始治疗首选,非麦角类,DA,受体激动剂、,MAO-B,抑制剂或,恩他卡朋双多巴片,指南,建议,不伴有智能减退的,早,发型患者,，可,有,如下选择：非,麦角类,DA,受体激动,剂,、,MAO-B,抑制剂、金刚烷胺、,LC,或,LCE,首选药物需根据患者具体情况选择方案,，,并非以上,顺序,2024/9/11,29,左旋多巴新药研究,针对脑,内,LD,水平波动,很可能与胃肠道吸收药物的不稳定性有关,，绕,开胃肠道给,药方式,或可,实现,CDS,：,新型药物,给药方式,治疗效果,LD-,卡比多巴肠凝胶剂,经胃造瘘管直接送达空肠内,多项研究证实其可减少,PD,患者运动并发症发生，改善,UPDRS,和,HRQOL,评分，提高患者生活质量，,但受经皮内镜胃造口术的限制，目前推荐用于不宜口服用药的患者,1,2,LD,贴剂,经皮给药,采用纳米胶束系统实现了透皮给药吸收率的显著增加,3,LD,吸入剂,经鼻腔给药,减少开期始动时间，可用于症状波动的,PD,患者抢救治疗,4,甲酯化,-LD,（,CHF 1512,）,长效口服给药,与常规,LD,相比，可显著减少开期延迟,5,乙酰左旋多巴乙酯,（,XP21279,）,长效口服给药,显著改善,LD,血药浓度水平波动,6,LD-,卡比多巴缓释剂型,（,IPX066,）,长效口服给药,临床,期或,期研究已证实其改善症状波动的疗效,7,8,LY03003,长效肌肉注射缓释微球,绿叶制药罗替戈汀缓释微球临床,III,期试验,Wirdefeldt K,et al.,CNS Drugs,2016,30:381-404,Fernandez,HH,et al.,Curr Med Res,Opin,2011,27:907-919,Sintov,AC, et al,.,Pharm,Res,2017,34:1459-1468,Kim,TK, et al,.,Eur J Pharm,Sci,2009,38:525-532,Stocchi F, et al. Clin,Neuropharmacol,2007,30:18-24,LeWitt,PA, et al. Mov Disord,2014,29:75-82,Stocchi F, et al. Parkinsonism Relat Disord,2014,20:1335-1340,Hsu A, et al. J Clin Pharmacol,2015,55:995-1003,2024/9/11,30,总结,恩他卡朋双多巴,片（达灵复）是实现,CDS,的理想药物，,其或可代表当前,LD,较为平衡、合理的给,药模式,4,3,2,1,LD,为主,的,DA,替代疗法仍是,PD,治疗的“金标准”,长期高剂量使用,LD,及疾病进展所致的非,生理性“脉冲样”,刺激,是,运动并发症的,主要病因,CDS,可避免,非生理性“脉冲样”刺激,，减少并改善运动并发症,2024/9/11,31,THANK YOU,！,2024/9/11,33,