新型的抗血小板药物课件

Click to edit master title style,Click to edit master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,CV-1207-Br-0223,有效期至,2013,年,7,月,从氯吡格雷到替格瑞洛,阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。,氯吡格雷的活化,活性代谢物,SR26334,非活性代谢物,CYP2C19,是氯吡格雷活化的重要催化酶,氯吡格雷：药效动力学特性,活性代谢物与血小板,P2Y12,受体不可逆结合,使血小板永久失活,口服后,2,小时起效，连续用药,3-7,天达稳态,(,聚集率抑制,40-60%),停药,5,天恢复,女性作用弱于男性，,肾功能障碍病人作用减弱,背景,冠心病合并慢性肾病的患病率为,24.8%,，氯吡格雷治疗这类患者能,否获得理想疗效,出血风险是否增加,?,氯吡格雷治疗冠心病合并慢性肾病的系统评价,张丽，翟所迪 中国药学杂志,2010,45,卷,24,期,1933,合并,CKD3,期主要终点事件发生情况,张丽，翟所迪 中国药学杂志,2010,45,卷,24,期,1933,合并,CKD3,期出血的发生情况,张丽，翟所迪 中国药学杂志,2010,45,卷,24,期,1933,结 论,氯吡格雷治疗冠心病合并,CKD,患者，对于,CKD,及亚组,CKD1,、,2,期的,Meta,分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但是治疗组的,心血管死亡,、,心肌梗死、脑卒中的,终点事件发生率的降低，对,临床,治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益的目的,氯吡格雷治疗合并,CKD3,期患者终点事件的发生率增高，且出血风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义，,不建议对这类患者选用此药,药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并,CKD,患者有必要进行亚组分期，以避免,CKD3,期患者误用,张丽，翟所迪 中国药学杂志,2010,45,卷,24,期,1933,氯吡格雷：药物基因组学,CYP2C19,慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减少，抗血小板活性降低,慢代谢者,中间代谢者, 70%,Gurbel 2009:E,最大,IPA,58%,Gurbel 2009:F,血小板功能恢复,710,天,Plavix,PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585;,Plavix,package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix Summary of product characteristics Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.,a,IPA,数据来自,ONSET/OFFSET,研究,S,N,O,Cl,OCH,3,N,HS,COOH,O,Cl,OCH,3,CV-1207-Br-0223,有效期至,2013,年,7,月,氯吡格雷的潜在局限性,中度的总体,PD,血小板抑制水平,平均,IPA 55%,人群中的高度变异性反应,14,%,的患者血小板抑制水平极低,抗血小板作用起效缓慢,急性期需要,300-600mg,的负荷剂量,Adapted from Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:9299.,Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172175.,P-,糖蛋白,(ABCB1,基因多态性,),?,有限的吸收,肠道,吸收,酯酶,85%,两步转换,肝脏,细胞色素,P450,15%,2C19,1A2, 2B6,2C19, 2C9, 3A4, 2B6,活性代谢产物生成的变异性,遗传多态性，以及药物相互作用,广泛的药效反应，无反应,临床结果,?,吸烟,他汀, CCB,PPI,R-,华法林,*2,*17,*2,*17,PPI,S-,华法林,遗传多态性可能会导致氯吡格雷反应的变异性,对于,P2Y,12,拮抗剂，我们还可以做什么,?,增加,IPA,水平,?,减少变异性,?,加速起效时间,?,图例说明，无真实数据,氯吡格雷,-tmax=4-6,小时,替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂,(CPTP),O,H,O,H,O,O,H,N,F,S,N,H,N,N,N,N,F,替格瑞洛,直接起效的,P2Y,12,受体拮抗剂,直接起效,;,无需代谢激活,较氯吡格雷更快速抑制,P2Y,12,受体的效应,第一个可逆性结合的口服,ADP,受体拮抗剂,给药间期体 循环中活性成分持续存在,与氯吡格雷相比，血小板抑制作用更为强效、一致,ADP,二磷酸腺苷,van Giezen JJ et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565,ADP,P2Y,12,受体,ADP,与受体结合并激活受体,构象变化，信号传导,替格瑞洛结合在,ADP,囊袋旁,ADP,可逆性的与受体结合，但没有构象改变或信号传导,分离后受体完好无损,替格瑞洛 与,P2Y,12,受体结合,Adapted from Schomig A.,N Engl J Med.,2009;361:11081111.,替格瑞洛,:,无需代谢激活以形成活性药物,氯吡格雷,:,前药,;,需要代谢以形成活性药物,CYP-,依赖,氧化,CYP1A2,CYP2B6,CYP2C19,CYP-,依赖,氧化,CYP2C19,CYP3A4/5,CYP2B6,活性复合物,中间代谢产物,前药,替格瑞洛,氯吡格雷,结合,P2Y12,替格瑞洛,:,无需肝脏代谢激活,血小板,临床药理学,:,替格瑞洛和氯吡格雷,Gurbel PA, et al.,Circulation.,2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.,PLAVIX,package insert. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership; 2010.,替格瑞洛,氯吡格雷,化学成分,CPTP,噻吩并吡啶,可逆地抑制,P2Y,12,受体,是,否,PD,的变异性与,CYP2C19,基因型相关,否,是,给药方法,每日两次,(bid),每日一次,(qd),30,分钟时平均的血小板聚集抑制,(IPA),41%,8%,2,小时的平均,IPA,89%,38%,血小板聚集抑制,:,起效,替格瑞洛,(n=54),氯吡格雷,(n=50),安慰剂,(n=12),时间,(,小时,),血小板聚集抑制（,%,）,*,P,0.0001,替格瑞洛,vs,氯吡格雷,负荷剂量,替格瑞洛在稳定性,CAD,患者,180mg,的负荷剂量,氯吡格雷在稳定性,CAD,患者中,600mg,的负荷剂量,*,*,*,*,Adapted from Gurbel PA, et al.,Circulation. 2009;120:25772585.,*,*,维持剂量,(T),血小板聚集抑制,:,失效,Adapted from Gurbel PA, et al,.,Circulation.,2009;120:25772585.,*,P,0.0001, ,P,0.005, ,P,0.05,替格瑞洛,vs,氯吡格雷,0,8,24,48,72,120,168,240,*,*,*,替格瑞洛,氯吡格雷,安慰剂,血小板聚集抑制率,末次维持剂量,时间（小时）,安慰剂（,n=12,）,替格瑞洛（,n=54,）,氯吡格雷（,n=50,）,替格瑞洛,给药方案,1,2,1.BRILINTA Core Data Sheet, 2010,2.,替格瑞洛片中文说明书,.2012,替格瑞洛,替格瑞洛,34,35,Clopidogrel ,8,Ticagrelor ,9,Prasugrel ,10,Class,Thienopyridine,Nucleoside analogue,Thienopyridine,Prodrug,Yes,No,Yes,Route,Oral,Oral,Oral,Metabolism,Hepatic,Hepatic (CYP34A),Intestinal, serum, hepatic,Mechanism of action,Active metabolite IRREVERSIBLY inhibits P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet surface, which prevents activation of GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet activation and aggregation; platelets blocked by clopidogrel are affected for the remainder of their lifespan (710 days); note that genetic variability of CYP2C19 may preclude patients from the full effect of drug,REVERSIBLY and noncompetitively binds the P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet surface, which prevents ADP-mediated activation of the GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet aggregation; due to reversible antagonism of the P2Y12 receptor, recovery of platelet function is likely to depend on serum concentrations of drug and its active metabolite,Active metabolite IRREVERSIBLY blocks the P2Y12 subtype of ADP receptors on the platelet, which prevents activation of the GIIb/IIIa receptor complex, thereby reducing platelet activation and aggregation; platelet aggregation returns to baseline within 59 days of discontinuation,Onset of action (IPA),300600mg loading dose detected within 2 hours,180mg loading dose 41% within 30 minutes,60mg loading dose within 30 minutes,Time to maximal IPA,6 hours after loading dose,48 hours after loading dose,48 hours after loading dose,Half-life elimination of active metabolite,30 minutes,9 hours,7 hours (range 215 hours),Excretion,Renal (50%), biliary (46%),Biliary,Renal (68%), biliary (27%),Significant adverse effects,None,Increased minor/major bleeding,Increased minor/major bleeding,Contraindications,Hypersensitivity, active bleeding, significant liver impairment, and cholestatic jaundice,Hypersensitivity, active bleeding, history of intracranial hemorrhage, hepatic impairment, concomitant use of strong CYP3A4 inhibitors (e.g., ketoconazole, clarithromycin, ritonavir, atazanavir, nefazodone),Hypersensitivity, active bleeding, history of TIA, or stroke,Table 1,Pharmacologic properties of P2Y12 receptor inhibitors used in ACS.,IPA: inhibition of platelet aggregation.,倍林达,药品信息综述,通用名,:,替格瑞洛片,(Ticagrelor Tablets),商品名,:,倍林达,(BRILINTA),规格及剂型：,90,毫克,/,片, 14,片,/,盒,口服。,用法与用量,:,倍林达起始剂量为单次负荷量,180 mg,（两片，每片,90 mg,），然后每天两次，每次,1,片（,90 mg,）。,零售价格,:,￥,183/,盒,日治疗费用：,￥,26,元,/,日,适应,证,：,本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非,ST,段抬高心肌梗死或,ST,段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（,PCI,）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。,专利情况：,中国化合物专利 专利号,ZL 99815926.3,专利期：至,2019,年,2,月,12,日,国际专利主分类号：,C07D487/04,2010,年,ESC/EACTS,心肌血运重建指南对于,行血运重建治疗的,ACS,患者口服抗血小板药物的推荐,Eur Heart J.,2010;31:25012555. doi:10.1093/eurheartj/ehq277.,37,2010,年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会制定的心肌血运重建指南,(ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization),口服抗血小板药（,OAP,）,NSTE-ACS,STEMI,推荐等级,证据水平,推荐等级,证据水平,氯吡格雷,(,尽快给予,600mg,负荷剂量,),I,C,I,C,氯吡格雷,(PCI,后,912,个月,),I,B,普拉格雷,IIa,B,I,B,替格瑞洛,I,B,I,B,2011,年,ESC NSTE-ACS,指南对于口服抗血小板药物的推荐,2011,年欧洲心脏病学会制定的非持续,ST,段抬高的急性冠脉综合征治疗指南,(ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation),口服抗血小板药（,OAP,）,建议,推荐等级,证据水平,替格瑞洛,推荐所有处于中度至高度缺血事件风险的,NSTE-ACS,患者均使用替格瑞洛，不管其初始治疗方案如何，并且包括那些既往接受过氯吡格雷治疗的患者在内（应该在开始提格瑞扩治疗时终止氯吡格雷治疗）,I,B,氯吡格雷,推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷（负荷剂量,300mg,，每日,75mg,）。,I,A,普拉格雷,除非存在危及生命的出血或其他禁忌症，普拉格雷（,60mg,负荷剂量，每日,10mg,维持剂量）推荐用于冠状动脉解剖情况已明确并准备进行,PCI,，且之前未接受过,P2Y12,受体拮抗剂预治疗的患者（尤其是糖尿病患者）。,I,B,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,2011,年,AHA/ACCF,二级预防指南对于行,PCI,治疗的,ACS,患者口服抗血小板药物的推荐,2011,年美国心脏学会,/,美国心脏病学会基金会制定的冠脉和其他动脉粥样硬化性血管疾病的,二级预防指南,(AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease),口服抗血小板药（,OAP,）,置入裸金属支架,置入药物洗脱支架,推荐等级,证据水平,推荐等级,证据水平,替格瑞洛,I,A,I,A,氯吡格雷,I,A,I,A,普拉格雷,I,A,I,A,Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73.,2011,年,ACCF/AHA/SCAI PCI,指南,对行,PCI,治疗的,ACS,患者口服抗血小板药物的推荐,Levine GL, et al.,J Am Coll Cardiol.,2011;58:2550-2583.,40,NEW,2011,年美国心脏学院基金会、美国心脏协会、美国心血管造影和介入学会制定的,经皮冠状动脉介入治疗指南,(ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention),口服抗血小板药（,OAP,）,PCI,治疗时,置入支架后使用,12,个月,推荐等级,证据水平,推荐等级,证据水平,替格瑞洛,I,B,I,B,氯吡格雷,I,B,I,B,普拉格雷,I,B,I,B,2011,年,CCS,门诊患者的抗血小板治疗指南对于,ACS,后患者口服抗血小板药物的推荐,Bell AD, et al.,Can J Cardiol.,2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59.,41,2011,年加拿大心血管学会制定的门诊患者的抗血小板治疗指南,(The Use of Antiplatelet Therapy in the Outpatient Setting: Canadian Cardiovascular Society Guidelines),口服抗血小板药（,OAP,）,NSTE-ACS,STEMI,药物治疗,PCI,药物治疗,PCI,用药,14,天,用药,12,个月,氯吡格雷,IA,IA,IB,IIb C,IB,替格瑞洛,IB,IB,IB,IIb C,IB,普拉格雷,考虑用于支架血栓风险增高的患者,(IIa B),NEW,2012,年,ACCP,指南推荐替格瑞洛用于,ACS,患者口服抗血小板药物的推荐,对于未行,PCI,治疗的,ACS,患者，指南建议替格瑞洛,90mg bid,加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷,75mg/d,加低剂量阿司匹林（等级,2B,）,对于行,PCI,且置入支架的,ACS,患者，指南,建议替格瑞洛,90mg bid,加低剂量阿司匹林优于氯吡格雷,75mg/d,加低剂量阿司匹林,（等级,2B,）,1. Guyatt GH, et al.,CHEST.,2012;141:7S-47S.2. Guyatt GH, et al.,CHEST.,2012;141:53S-70S.,42,2012,年美国胸科医师学会制定的抗栓治疗和血栓预防指南,(Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines),口服抗血小板药（,OAP,）,未行,PCI,治疗,置入支架,推荐等级,推荐等级,替格瑞洛,1B,1B,氯吡格雷,1B,1B,普拉格雷,1B,2012,年,ESC,心血管疾病预防指南,对,ACS,后的二级预防中口服抗血小板药物的推荐,2012,年欧洲心脏病学会制定的心血管疾病预防临床实践指南,(European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice),口服抗血小板药（,OAP,）,建议,推荐等级,证据水平,替格瑞洛,在冠脉综合征的急性阶段和之后,12,个月，推荐使用双重抗血小板治疗,替格瑞洛联合阿司匹林，直至出现禁忌症，如出血风险增加,I,B,氯吡格雷,推荐不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者使用氯吡格雷（负荷剂量,600mg,，每日,75mg,）。,I,A,普拉格雷,在冠脉综合征的急性阶段和之后,12,个月，推荐使用双重抗血小板治疗,普拉格雷联合阿司匹林，直至出现禁忌症，如出血风险增加,I,B,Perk J, et al. Eur Heart J,. 2012 May 3. Epub ahead of print,2012,年中国,PCI,指南对行,PCI,治疗的,ACS,患者口服抗血小板药物的推荐,2012,年中国医学会心血管病学分会介入心脏病学组制定的经皮冠状动脉介入治疗指南,口服抗血小板药（,OAP,）,NSTE-ACS,STEMI,推荐等级,证据水平,推荐等级,证据水平,替格瑞洛,I,C,I,B,氯吡格雷,I,C,I,C,普拉格雷,IIa,B,I,B,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,.,中华心血管病杂志,. 2012;40(4):271-7.,替格瑞洛,-,新型抗血小板药物,小结,*,数据来自,PLATO,研究,快速起效、,作用更强、,变异性小、,指南推荐。,1. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.,2. Data on file.,替格瑞洛在中国人群中治疗急性冠脉综合征的经济学评价研究,3.,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585,Thanks,