2生物技术药物概论

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,了解医药生物技术的发展历史,了解国际、国内生物技术药物的市场现状和研究,现状,了解几类主要生物技术药物的特点,了解现代医药生物技术的主要研究方向,第一章现代生物制药技术概论,1,一、生物制药发展历史,1、传统生物技术阶段,公元前,6000,年古代巴比伦人酿造啤酒,公元前,4000,年埃及人发酵面包,我国殷朝 制酱,周朝 制醋,特点,:,自然发酵、全凭经验,神农最早应用生物材料作为治疗药物，用厣（包括甲状腺的头部肌肉）治疗甲状腺肿大，用紫河车（胎盘）作强壮剂，用鸡内金止遗尿及消食健胃；10世纪，民间使用天花患者衣服预防天花；秋石治病，出自11世纪沈括所著的 沈存中良方,；明代李时珍的本草纲目等。,2,年代,产品,公元前3020世纪,面包发酵、果汁酿酒、原始啤酒、醋酱、奶酪,公元前10世纪,酱油,公元前6世纪,以霉治外创,公元11世纪,人痘接种,公元12世纪,酒精（从酒中蒸出）,公元17世纪,人工培植蘑菇,公元18世纪,牛痘接种,3,1860年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜发现了微生物。,1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。,1928年英国 Fleming发现青霉素,1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素,20世纪40年代，抗生素工业化生产，发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素；50年代，发酵法生产氨基酸类药物；60年代，从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟；80年代，生化药品有350多种；90年代，生化药品500多种，临床诊断试剂100多种。,2、近代生物技术阶段,4,英国细菌学家弗莱明,1928年弗莱明发现青霉菌的抑菌现象，并证实青霉菌的分泌物具有强大的杀菌能力。,5,青霉素的杀菌作用,6,青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果却非常明显。,遗憾的是，弗莱明没有浓缩青霉素的技术。,而医学界此时正把眼光集中在刚刚问世的磺胺制剂上，没有更多的人注意青霉素的诞生。,在此后10年中青霉素一直躺在实验室中，未能走入临床。,7,英国生物化学家，1945年诺贝尔生理学或医学奖得主钱恩,第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲肆虐。,钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明9年前发表的论文，开始研究青霉素。,8,钱恩和弗洛里从青霉菌培养一星期后的溶液提取得到了一种性质稳定的化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内，老鼠依然活蹦乱跳。,1941年2月12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染的警官，2天后，病人病情稳定。,9,1942年冬，第二次世界大战正打得难分难解之际，英国首相邱吉尔突然患肺炎，医生决定用青霉素治疗，结果没几天邱吉尔就康复了。青霉素从此名声大振。,10,青霉素在美国得到大规模的工业化生产，在第二次世界大战的军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员的生命，其临床效果得到了充分肯定。,1945年，青霉素的发现者弗莱明和青霉素生产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖。,11,12,13,来自土壤的结核菌克星链霉素,19391943年，俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出10000株放线菌，发现其中有一种丝状微生物链霉菌属的提取物能够对结核杆菌和其它多种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用，而且毒副作用较小。,14,瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向，由此荣获1952年诺贝尔生理学或医学奖。,15,抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用的，指的是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物（真菌、放线菌或细菌等微生物）作用的化学物质。,16,自青霉素以后，抗生素的研究与生产迅速发展。至今为止，人们发现和发明的抗生素已有几千种，常用的不到百种。每种抗生素都有一定的抗菌范围，每种抗生素都不是万能的。,17,3、现代生物技术阶段,生物制药发展历史,年份,事件,1953,DNA双螺旋结构的发现,1966,破译遗传密码,1970,发现限制性内切酶,1971,第一次完全合成基因,1973,用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA的切割和连接，揭开了基因重组的序幕,1975,杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕,1977,第一次在细菌中表达人类基因,1978,基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达,1982,FDA批准了第一个基因重组生物制品胰岛素（Humulin）上市，揭开了生物制药的序幕,1982,第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素（Novolin）上市,人胰岛素,18,不能忘记的人,J D Watson F H C Crick,1953年4月25日，英国自然杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构 DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。,19,F Sanger W Gilbert,桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。,吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。,不能忘记的人,20,Paul Berg,伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化学奖。,不能忘记的人,21,年份,事件,1983,PCR技术出现,1984,嵌合抗体技术创立,1986,人源化抗体技术创立,1986,第一个治疗性单克隆抗体药物（Orthoclone OKT3）获准上市，用于防止肾移植排斥,1986,第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）,1986,第一个抗肿瘤生物技术药物-干扰素（Intron A）上市,1987,第一个用动物细胞（CHO）表达的基因工程产品t-PA上市,1989,目前销售额最大的生物技术药物EPO-获准上市,22,Kary B Mullis,1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。,不能忘记的人,23,年份,事件,1990,人源抗体制备技术创立,1994,第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市,1997,第一个肿瘤治疗的治疗性抗体Rituxan上市,1997,第一个组织工程产品组织工程软骨Carticel上市,1998,第一个（也是目前唯一一个）反义寡核苷酸（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗,1998,Neupogen成为生物技术药物中的第一个重磅炸弹（年销售额超过10亿美元）,1998,第一次分离培养了人胚胎干细胞,2000,人类基因组草图绘就,2002,第一个治疗性人源抗体Humina获准上市,2004,中国批准了第一个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液,24,二、,生物技术药物的市场现状和研究现状,（一）生物制药涛头弄潮,近20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。,生物技术的创新正在带动着生物技术,巨大产业,的发展，它包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。,25,1.国际上生物技术领域已取得的研究成果中60%以上是医药领域的；,2.各国对生物技术的投资80%以上集中在医学生物技术领域；,3.生物技术研究开发的60-80%的力量主要集中在医学领域；,生物制药已经成为朝阳产业中的“朝阳”，突出表现在：,26,4.总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品；,5.美国1300多家生物技术公司的60%以上，欧洲800多家生物技术公司中近80%集中在医药领域；,6.生物制药市场资本总额达3500亿美元，主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美元左右。,27,7.美国FDA正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病，仅2001年上半年就批准了27种；,8.处于临床研究阶段的有1000多种；,9.近20年来，生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增，到2002年已达到13%。,28,主治病症,生物新药数量,癌症,400,多种,阿尔茨海默症,26,种,心脏病、心肌梗塞、,AIDS,和精神病,100,多种,糖尿病,25,种,关节炎,19,种,帕金森氏病,16,种,骨质疏松症,14,种,儿童治疗使用,200,多种,当前正在研制的1000多种新药分布,29,（,二）我国生物制药产业发展现状,1986,年启动“,863”,高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点。,近,15,年来，我国有,617,家从事生物技术的公司，其中有,81,家从事生物技术药物的生产；至,1998,年已有,14,个基因工程药物，,3,个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有,26,种基因工程药物处于临床试验,；,2. 1997,年中国生物技术药品市场规模超过,30,亿元，专家预测，,2005,年将达到,300,亿元；,30,3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元，2000年则高达22.8亿元，平均每年增长79.42%。,4.1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元，2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持2030%的年增长速度，到2005年利润将达4048亿元。,31,（三）影响我国生物制药产业发展的主要因素,1.研发投入,2.投融资与产业化模式,国外：23亿美元/基因药物,国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40多亿元,国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成战略联盟,创投基金（风险资金）体系相对成熟,国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合,投融资机制不健全,32,3.市场竞争环境,4.产品信誉,国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄断,国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益,国外：产品信誉较好,国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象,33,5.创新与知识产权,国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护,国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品,34,三、生物技术药物的主要品种类型,1、细胞因子干扰素类,2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子,3、造血系统生长因子类,4、生长因子类,5、重组蛋白质与多肽类激素,6、心血管病治疗剂与酶制剂,7、重组疫苗与单抗制品,8、基因药物,主要有干扰素、干扰素、干扰素,临床应用的有IL-2和突变型IL-2，肿瘤坏死因子有TNF-和TNF受体,G-CSF、M-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等,IGF、EGF、PDGF、NGF及各种神经营养因子,Humulin、rhGH、FSH、LH、HCG等,主要有水蛭素、尿激酶、链激酶、SOD等,重组乙肝表面抗原疫苗（酵母）、乙肝基因疫苗、艾滋疫苗、肿瘤疫苗等,基因药物是指应用于基因治疗的目的DNA片断重组物，用于遗传性疾病、肿瘤、艾滋病、囊性纤维变性、糖尿病和心血管病等的治疗,35,生物技术药物的分类,类别,生物学活性成分,产品示例,激素,生殖激素,Ovidrel（绒毛膜促性腺激素HCG）,人生长激素,Somatrem，Somatropin，Saizen,甲状腺刺激激素,Thyrogen（促甲状腺素-）,人胰岛素及其突变体,Humulin（胰岛素），Humalog（胰岛素突变体），,酶,代谢酶失常遗传性疾病的替代酶,Aldurazyme（治疗粘多糖病），Cerezyme（治疗戈谢病）,纤溶酶原激活剂,Abbokinase（高分子量尿激酶）,脱氧核糖核酸酶,Pulmozyme（治疗囊性纤维化）,凝血因子,NovoSeven（凝血因子），Kogenate（凝血因子）,细胞因子,集落刺激因子,Leukine（巨噬细胞粒细胞集落刺激因子GM-CSF）,白介素,Kineret（IL-1Ra），Proleikin（IL-2）,干扰素,Referon-A（干扰素-2a），Intron A （干扰素-2b）,促红细胞生成素,Epogen（EPO- ），Recormon （EPO- ）,其它细胞因子,Regranex Gel（血小板衍生生长因子PDGF-BB）,36,37,截至2004年6月年销售额最大的10种生物技术药物（亿美元）,商品名,排位,2004年销售额,说明,表达系统,EPYPO,1,411135,EPO-,动物细胞,EPOGEN,2,301269,EPO-,动物细胞,REMICADE,3,221730,Anti-TNF,抗体,动物细胞,ENBREL,4,201220,TNF,R-Fc,动物细胞,ARANESP,5,191908,EPO突变体,动物细胞,RITUXAN,6,191340,Anti-CD20抗体,动物细胞,NEULASTA,7,151290,PEG化G-CSF,大肠杆菌,NEUPOGEN,8,131623,G-CSF,大肠杆菌,AVONEX,9,121618,干扰素-,动物细胞,HERCEPTIN,10,81268,Anti-EGF R抗体,动物细胞,38,全球十大制药公司（2003）和十大生物制药公司（2002）的的年收入（Revense）和研发投入（R&D）,生物制药公司,R&D（亿美元）,年收入（亿美元）,R&DRev（）,制药公司,R&D（亿美元）,年收入（亿美元）,R&DRev（）,Amgen,11116,55123,20,辉瑞,7113,39613,18.0,Genentech,6124,27119,23,葛兰素史克,4514,29812,15.2,Celera Genl,4183,17101,28,默克,3117,22419,14.1,Serono,3158,15147,23,强生,4618,19510,24.0,Elan,3197,14170,27,安万特,3213,19010,17.0,Genzyme,3104,13130,23,阿斯利康,3415,18815,18.3,Chiron,3125,12176,26,诺华,3017,16012,19.2,Biogen,3167,11148,32,百时美施贵宝,2217,14912,15.2,Medlmmune,1144,8148,17,惠氏,2019,12612,16.6,Celltech,1149,5112,29,礼来,2315,12518,18.7,总共,42167,180174,23.6,总共,35918,205413,17.5,39,40,41,生物技术药物主要涉及医疗领域,肿瘤,神经退化性疾病,自身免疫性疾病,心血管疾病,病毒感染性疾病,基因治疗和转基因技术,Herceptin可缓解转移性乳腺癌病情和使肿瘤缩小；Rituxan,用于非何杰金氏白血病；Panorex用于治疗结、直肠癌,如哮喘（人源化单抗免疫球蛋白-E）、风湿性关节炎（TNF-）及红斑狼疮（LJP394）等；人体器官移植，ortho OKT-3和zenapex,如冠心病的防治(单抗及基因治疗)，脑卒中的防治(重组tPA),如老年痴呆、帕金森病、脑中风及脊椎外伤等疾病，GDNF、NGF、BDNF,FluMist是一种鼻内用流感疫苗，CytoGam可预防巨细胞病毒感染，Preveon是一种口服逆转录酶制剂,基因治疗用于治疗肿瘤、肝炎、艾滋病、老年痴呆、帕金森病和遗传性疾病，如NIH发现p53肿瘤抑制基因。转基因技术用于构造转基因动、植物，生产生物药物已进入产业化,42,生物技术药物研究新进展,1、与疾病相关基因的发现，将促进并加快新型生物药物开发,2、新型疫苗的研制,3、基因工程活性肽的生产,4、蛋白质工程药物的开发,5、新的高效表达系统的研究与开发,6、生物药物新剂型的研究,7、医药产业的其他方面将不断被改造和发展,用基因工程技术制备的具有生物活性的多肽称为基因工程活性肽。,如肥胖症、肿瘤、艾滋病等,改善重组蛋白产品的稳定性，提高活性，延长在体内的半衰期，提高生物利用度，降低免疫原性等,多在E.,coli、,CHO、幼仓鼠和酿酒酵母中表达，正在改进的重组表达系统有真菌、昆虫细胞和转基因动植物,如埋植型缓释注射剂和非注射剂型,预防性基因治疗；“转基因药材”；利用转血红蛋白基因的烟草植物大量生产人造血浆,43,