中枢神经系统药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,1,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗癫痫药,抗精神病药,抗抑郁药,镇痛药,中枢兴奋药,(,自学,),2,中枢神经系统,3,血脑屏障,4,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,5,镇静药与催眠药,镇静药使服用者处于思睡状态,催眠药可引起类似正常的睡眠,两者无本质区别，仅在于用量：,小剂量 镇静作用,较大剂量 催眠作用,大剂量 麻醉作用,过量 致死、自杀,镇静,催眠,麻醉,口服,口服,肌注,0.015-0.03g,0.03-0.09g,0.1-0.2g,一日三次,睡前服,术前1/2-1小时,苯巴比妥的用法,6,镇静催眠药的分类,20世纪初 巴比妥类,20世纪60年代之后苯二氮卓类,20世纪90年代之后其他类(如唑吡坦),7,重点药物的学习内容,1，,结构,与命名,2，发现,3，合成,4，理化性质,5，作用,和 代谢,6，同类药物,7，构效关系,8,重点药物,巴比妥类,异戊巴比妥 (amobarbital),苯二氮卓类,地西泮 (diazepam),9,结构与命名,5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(,1,H,3,H,5,H,)-嘧啶三酮,5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(,1,H,3,H,5,H,)-pyrimidinetrione,10,添加氢,在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个(不是结构位置上的那个),由定位号和,H,，加上,圆括号,紧接在,结构特征定位号,的后面,5-ethyl-5-(3-methylbutyl)-,2,4,6,-,(1,H,3,H,5,H,),-pyrimidinetrione,11,结构特征,环丙二酰脲(巴比妥酸)衍生物,5位被双取代,12,发现,巴比妥 1903年,苯巴比妥 1912年 用于临床,先后有2500多种巴比妥类化合物被合成和研究,有50多种药物上市,13,合成分析,反向合成法(逆向合成),典型反应,14,巴比妥类药物的合成,丙二酸二乙酯合成法,15,理化性质,酸性,水解性,鉴别反应,与金属离子反应,16,理化性质 酸性,内酰亚胺醇-内酰胺的互变,呈弱酸性 p,K,a,=7.8，溶于NaOH，Na,2,CO,3,异戊巴比妥纳,17,理化性质 水解性,酰脲结构易水解,异戊巴比妥纳水溶液易水解失活,避免水解失效,不能预先配置，进行加热灭菌,制成粉针，临用时溶解,18,理化性质 鉴别反应,环丙二酰脲的鉴别,硝酸银试液 白色不溶二银盐沉淀,19,理化性质 鉴别反应,与金属离子反应,与铜离子络合 紫蓝色 (含硫 绿色),20,理化性质小结,水解性 1，6开环成酰脲,酸性 互变异构,与金属离子反应 互变异构,21,作用,巴比妥类药物作用于兴奋系统的突触传递过程,阻断脑干的网状结构上行激活系统,使大脑皮质细胞的兴奋性下降,产生镇静、催眠和抗惊厥作用,22,临床应用,长时间,催眠药,治疗,癫痫,大发作,23,体内代谢,5位取代基上的氧化,环丙二酰脲的水解,之后葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物,24,其它类型的巴比妥,类型,药物,长时,巴比妥 苯巴比妥,中时,异戊巴比妥 环己烯巴比妥,短时,司可巴比妥 戊巴比妥,超短时,己索巴比妥 硫喷妥钠,25,长时巴比妥,巴比妥,苯巴比妥,26,中时巴比妥,异戊巴比妥,环己烯巴比妥,27,短效巴比妥,戊巴比妥,司可巴比妥,28,超短效巴比妥,己锁巴比妥,硫喷妥纳,29,巴比妥类药物构效关系,巴比妥酸无镇静催眠作用,当5位H被双取代之后才表现出活性,起效快慢与脂溶性，离解度有关,作用时间长短与代谢速度有关,30,药物的分子与离子形式,药物以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用,要有合适的解离度,以p,K,a,衡量解离度,31,解离度与p,K,a,生理条件下，弱酸性物质的解离度：,32,解离度大不易通过生物膜,巴比妥酸、苯巴比妥酸 生理条件下几乎全部解离，无镇静作用。,解离度小，分子态易通过生物膜,苯巴比妥、己锁巴比妥分子态50%和90%，易被吸收进入大脑皮层，未解离比例高的己锁巴比妥比苯巴比妥起效更快。,33,酯水分配系数,酯水分配系数 脂溶性与水溶性的比值,P=Co/Cw (正辛醇、水) 也用logP,水溶性 在体液内运输,脂溶性 通过生物膜和,血脑屏障,药物要有适宜的酯水分配系数,34,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好,使脂水分配系数保持一定比值,具有良好的镇静催眠作用,35,起效快的结构特点,碳数超过8，具有,惊厥,作用,在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性,如Hexobarbital pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。,若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,36,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加,Thiopental Sodium，起效快,针尖麻醉,37,代谢速度与药效的关系,代谢慢作用时间长,直链烷烃、芳香烃氧化速度慢,不易被排出体外，重吸收,代谢快作用时间短,支链烷烃容易氧化,38,构效关系总结,S取代O起效快,R,3,甲基取代起效快,R,1,(R,2,)=H,则无活性，应有25碳链取代，或有一苯环取代，,R,1,R,2,总碳数48,直链烃或芳烃：长效,支链烃或不饱和烃： 短效,39,法国停止苯巴比妥用于非癫痫适应症,自2001-04-09起，暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症,苯巴比妥用于癫痫的疗效 无争议,但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症,40,苯二氮卓类,Benzodiazepines,41,地西泮的结构,42,地西泮的命名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2,H,-1，4-,苯并二氮杂卓-2-酮,7-chloro-1-3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2,H,-1，4-,benzodiazepin-2-one,安定、苯甲二氮卓,43,定位氢,2-,H,置于环系之前,含义,表示环上,饱和元素的位置,可指示 主要功能基,44,定位氢,2,H,-1，4二氮杂卓,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-,2,H,-1，4-苯并二氮杂卓,-2-酮,45,定位氢与添加氢,46,苯二氮卓类药物的结构特点,苯环和七元亚胺内酰胺环骈和的苯二氮卓母核,47,发现-氯氮卓(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个苯二氮卓类药物,临床治疗神经官能症,如紧张、焦虑和失眠的药物,48,Chlordiazepoxide的结构简化,氧和脒结构,不是活性的必要部分,结构简化发现本品,地西泮是第二个苯二氮卓类药物,49,地西泮的作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠药,安全范围大,目前已完全取代巴比妥类等传统的镇静催眠药物,50,地西泮的合成,3-苯-5-氯-嗯呢,51,理化性质,水解性,酰胺,键断裂,烯胺,键断裂,52,可逆水解，不影响生物利用度,无活性产物,53,4，5位可逆水解,酸性条件下，水解开环,中性和碱性条件下，脱水闭环,口服地西泮，在胃中4，5位水解开环，进入肠道后，又闭环成原药。不影响生物利用度。,54,前体药物,根据4，5位的可逆水解，可以制造地西泮的前体药物,RO-7355 水溶性药物,体内经肽酶水解代谢,中性或碱性环境下，合环成1，4苯并二氮卓,55,1，2位水解,1，2位水解将会降低此类药物的生物利用度,进行结构改造，抑制1，2位的水解则提升此类药物的药效,在7位，1，2位上都有吸电子基团，降低1，2位水解的机率。,56,地西泮的作用,与中枢苯二氮卓受体结合,安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥,临床上用于治疗神经官能症。,57,作用靶点,中枢二苯氮卓受体,GABA,A,受体、苯二氮卓受体(BzR)、与GABA受体偶联的氯离子通道复合物,苯二氮卓类药物与BzR结合强化了抑制性神经递质GABA与GABA受体的结合。,诱导了Cl,-,通道的开放强度，增加的Cl,-,流入胞内，产生超极化而减少突出放电，减少中枢神经原放电，起到中枢抑制作用。,58,苯二氮卓与GABA,GABA：体内抑制性神经递质,-氨基丁酸 (Gamma-aminobutyric acid GABA),苯二氮卓类药物不影响体内GABA的水平,苯二氮卓类药物的作用与GABA的水平有关,GABA,水平高 药物效应强,GABA水平低 药物效应弱,这与此类药物作用靶点有关,59,Benzodiazepines,produce a range of effects from depressing to stimulating the central nervous system via modulating the,GABA,A,receptor, the most prevalent inhibitory receptor within the brain. The subset of GABA,A,receptors which also bind benzodiazepines are referred to as,benzodiazepine receptors (BzR).,The GABA,A,receptor is composed of five subunits, most commonly two s, two s, and one (,2,2,). Furthermore for each subunit, multiple subtypes exist (,1-6, ,1-3, and ,1-3,). GABA,A,receptors which are made up of different combinations of subunit subtypes have different properties, different distributions within the brain, and different activities relative to pharmacological and clinical effects.,As mentioned above, different benzodiazepines can have different affinities for BzRs made up of different collection of subunits. For instance, benzodiazepines with high activity at the,1,are associated with,sedation, whereas those with higher affinity for GABA,A,receptors containing,2,and/or ,3,subunits have good,anti-anxiety activity,.,60,GABA,A,受体,苯二氮卓类药物通过调节GABA,A,受体起作用,苯二氮卓受体位于GABA,A,受体上,GABA,A,受体有不同的亚单位2,、,2,和,1,亚单位, 6个亚型,1,亚型 镇静作用,2,，,3,亚型 抗焦虑作用,亚单位 3个亚型,亚单位 3个亚型,61,体内代谢,在肝脏中进行,N去甲基，3-C 羟基化,羟基化的产物与葡萄糖醛酸结合，排出体外,替马西泮,奥沙西泮,62,构效关系,七元亚胺内酰胺环为活性必需结构,引入吸电子取代基，能显著增强活性,强的吸电子基团（如-NO,2,或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。安定作用增强,63,其他苯二氮卓类药物,氯氮卓,氟西泮,劳拉西泮,64,硝西泮,氟硝西泮,65,奥沙西泮,地西泮活性代谢物，副作用小，适用于老年人或肝肾功能不良者,催眠和镇静作用,C-3具有手性,右旋对应体活性大于左旋对应体,66,唑仑(-azolam)类,苯并氮卓4,5位并入四氢恶唑，通用名词干唑仑(-azolam),作用较强的苯并氮卓药物,氯恶唑仑,cloxazolam,美沙唑仑,mexazolam,67,唑仑类2,苯并氮卓类1，2位并上五元含氮杂环，(如咪唑和三唑)，仍以唑仑为词干,三唑仑，阿普唑仑等,68,三唑仑(triazolam),通用名三唑仑(triazolam),海乐神、酣乐欣，俗称迷魂药,作用强，有成瘾性,1，2位并入三唑环，稳定性增强，不易水解,并入三唑环后，增强了与受体的亲和力,按一类麻醉药管理,麻醉抢劫犯罪等,69,其他类镇静催眠药,非苯二氮卓类,70,唑吡坦 (zolpidem),新结构类型,第一个上市的 咪唑并吡啶 (imidazolpryridine)类药物,目前欧美国家主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,71,体内代谢,口服给药后迅速吸收,（first-pass effect）代谢,（氧化）,72,唑吡坦的作用特点,较强的镇静催眠作用，类似于苯二氮卓类药物,极少产生耐受性和成瘾性,较少有抗焦虑、肌肉松弛和抗惊厥作用,GABA,A,受体,1,亚型与镇静作用有关,咪唑并吡啶选择性与苯二氮卓受体,1,亚型结合，而对,2,、,3,受体亚型亲和力差,73,阿吡坦vs唑吡坦,唑吡坦,1,受体亚型完全激动剂,镇静催眠作用,阿吡坦,1,受体亚型部分激动剂,无镇静作用,抗焦虑药,适用于焦虑症但对苯二氮卓类药物过于敏感或过于不敏感者,74,小结,巴比妥类药物,异戊巴比妥,苯二氮卓类药物,地西泮,其他类药物,唑吡坦,GABA,A,受体,亚单位,亚型,1,对应于镇静作用,2,，,3,对应于抗焦虑,75,第二节 抗癫痫药,antiepileptics,76,癫痫病理,大脑功能失调综合症,由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生阵发性放电,并向周围扩散,77,癫痫的分类,大发作,小发作,精神运动性发作,局限性发作,癫痫持续状态,78,拉斐尔的作品“耶稣显容”,可能是癫痫发作,79,癫痫的诱因,过呼吸,睡眠,光刺激,1946年W. Grey Walter 在科学雑誌Nature上发表的文章中指出，每秒钟20-50次左右的光的明灭会引发病症,1997年日本动画片神奇宝贝，引起儿童癫痫,2012年英国伦敦奥运会宣传片，引起部分观众癫痫发作,不同颜色交替闪烁的画面,80,抗癫痫药,抗癫痫药的作用,抑制大脑神经的兴奋,防止和控制癫痫病发作,化学结构,巴比妥类、苯并二氮卓类,环内酰脲类,二苯并氮卓类,其他类,81,环内酰脲结构类,82,重点药物,苯妥英钠 (sodium phenytoin),卡马西平 (carbamazepine),83,苯妥英钠,5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐,5，5-diphenyl-2,4-imidazolidinedione sodium,大伦丁钠 (dilantin sodium),84,理化性质,吸湿性酸性,水解性,鉴定反应,85,吸湿性和酸性,苯妥英钠白色粉末；无臭、味苦；微有引湿性；在空气中吸收二氧化碳，分解为苯妥英,苯妥英结构类似巴比妥，具有环状酰脲结构，可以互变成亚胺醇式显酸性，p,K,a,=8.3,86,水解性,水解 （环状酰脲结构）,与碱加热，分解产生,二苯基脲基乙酸,，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,87,鉴别反应,HgCl,2,试液,苯妥英与HgCl,2,生成白色沉淀，且不溶于氨水,巴比妥类也有类似反应，但沉淀溶于氨水,88,体内代谢,在肝脏中代谢 (肝微粒体酶),零级药代动力学典型药物,当一定剂量使肝脏代谢饱和时，增加很小剂量，也会造成血药浓度不成比例升高，产生毒性反应,20%以原药形式排出体外,肝药酶的强诱导剂,可使合并应用的一些药物代谢加快,89,主要代谢产物,苯基的氧化 代谢物无活性,90,作用,苯妥英钠治疗癫痫大发作和局限性发作，对小发作无效。,作用机理目前还有争议,抗癫痫作用与稳定细胞膜作用有关,增加大脑中枢抑制性神经递质5-羟色胺和GABA,91,二苯并氮卓类,卡马西平,92,卡马西平,卡马西平(carbamazepine),5,H,-二苯并,b,f,氮杂卓-5-甲酰胺,5,H-,dibenz,b,f,azepine-5-carboxamide,酰胺咪嗪、卡巴咪嗪,93,结构特点,两个苯与氮杂卓骈合而成二苯并氮杂卓,两个苯环之间有双键相连形成共轭体系,具有尿素的结构,尿素,94,合成,95,理化性质,稳定性,干燥和室温时稳定,潮湿环境中，二水合物，片剂表面硬化，难于吸收，药效降低,鉴别反应,硝酸处理，产生橙色的颜色反应,96,避光保存,10，11-环氧化物,二聚体,97,体内代谢,98,代谢途径,在肝脏内广泛代谢,葡萄糖醛酸结合物自尿排出,代谢物10，11-环氧卡马西平仍具活性,卡马西平诱导肝药酶产生，合并用药要注意,99,作用,卡马西平用于治疗癫痫大发作和综合性局灶发作,抑制电压控制的钠离子通道的打开，降低大脑神经原兴奋,卡马西平结构与苯妥英大部分结构重叠,100,同类药物,奥马西平(oxcarbozepine),10位羰基体内转化为10-羟基，产生作用,奥马西平不诱导肝药酶产生,101,其他类抗癫痫药,102,卤加比(halogabide),4-(4-氯苯基)(5-氟-2-羟基苯基)甲叉基氨基丁酰胺,普罗加比,-氨基丁酰胺的前药,载体部分增大药物的亲脂性，利于通过血脑屏障,载体,活性部分,103,卤加比的性质,GABA受体激动剂,体内代谢为,-氨基丁酰胺和二苯甲酮衍生物,104,小结,重点药物,苯妥英钠,卡马西平,105,谢谢！,106,