基因多态性与个体化给药讨论

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,基因多态性与个体化给药讨论,背景介绍,文献来源,文献分析与评论,结论与启示,1,2,3,4,1,背景介绍,什么是基因多态性？,对于个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。,所以基因多态性又称为遗传多态性。,基因的多态性使同一疾病的不同个体，体内生物活性物质的功能及效应出现差异，即基因多态性影响药物代谢的过程及清除率，导致治疗反应性上悬殊，从而影响治疗效果。,正如,Science,载文指出，药物代谢酶、转运药物的蛋白质、受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应、毒性的个体差异密切相关。,EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics J . Science, 1999, 286(5439) : 487-491.,从药代学角度，影响药物体内效应的重要因素是肝的药物代谢酶系统，而造成酶功能差异的基础则是基因突变后的多态性。,目前研究较多的有细胞色素,P450,酶系、,S-,甲基转移酶和,N-,乙酰转移酶等，这些药物代谢酶的基因多态性具有重要的临床意义。,生物芯片,酶系：在细胞内的某一代谢过程中，由几个或多个酶形成的反应链体系。,细胞色素,P450,酶系，作为功能单位，由多种组分组成，目前已知，细胞色素,P450,酶系主要包括两种细胞色素（细胞色素,P450,和细胞色素,b5,）和两种黄素蛋白（,NADPH-,细胞色素,P450,还原酶和,NADH-,细胞色素,b5,还原酶）和磷脂等。,该系中主要组成部分为细胞色素,P45O,，其,P450,蛋白与,CO,的结合在,450nm,处有特征吸收峰，故将该酶系命名为细胞色素,P45O,酶系。,NADPH,：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸。,NADH,：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。,细胞色素,P450,（,CYP,）的化学本质是蛋白质，它不是一种蛋白，而是分子质量在,46-60kDa,的结构类似而又不尽相同，性质类似而又有差异的一族蛋白质。,CYP,存在广泛的基因多态性和表型多态性，使其对于各种化合物的代谢存在统计学个体差异。,主要分布在内质网和线粒体内膜上,2,文献来源,1. EvansWE, RellingMV. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics J . Science, 1999, 286(5439) : 487-491.,2.,Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing,cytochromes P450J.J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473.,3.,华梓婷,郭养浩,孟春等,.,细胞色素,P450,的基因多态性与药物代谢,J.,中国新药杂志,2007,16(7):510-515.,4.,李纳,施孝金,.,细胞色素,P450,酶基因多态性的研究进展及临床意义,J.,中国临床药理学与治疗学,2009,14(10):1193-1200.,5.,郑露,邵建国,.CYP2C19,的基因多态性与临床,J.,第二军医大学学报,2007,28(11):1262-1265.,6.,曾晓晖,石磊,关慧等,.,中国,CYP2C19,强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学,J.,中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.,7. Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypesJ. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(3): 326-332.,8.,韩璐,刘洁,.CYP2D6,基因多态性及对药物代谢的影响,J,中国临床药理学与治疗学, 2011,16(1):105-110.,9,.,洪飚,李岚,咸云淑,.CYP2D6*10,基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响,J,广东医学,2012,33(16):2413-2415.,10,.,张璇,张瑜,杨叶雅,等,.,CYP3A4,基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响,J,中国新药与临床杂志,2013,32(3):191-194.,3,文献分析,与评论,CYP,在人体内主要存在于肝脏和小肠中，已发现的,CYP,近千种，在人类有功能意义的就有约,50,种。,根据氨基酸序列同一性，,CYP,分为,17,个家族和许多亚家族。,其中，,CYP1,，,CYP2,和,CYP3,家族中各有,8,10,个同工酶，介导人体内绝大多数药物的代谢。,CYP,与药物代谢,Wrighton SA , vardonbradon M, RingBJ. The human drug metabolizing,cytochromes P450J.J Pharm Biopharm,1996,24(5):461-473.,目前已经证实,CYP1A1,，,CYP1A2,，,CYP1B1,，,CYP2A6,，,CYP2C9,，,CYP2C19,，,CYP2D6,，,CYP2E1,，,CYP3A4,，,CYP3A5,等基因存在多态形态。,药物遗传多态性将人群按酶活性强弱（表型）分,类：,CYP,的基因多态性,快代谢型,(EM),慢,代谢型,(PM),超强,代谢型,(UM),李纳, 施孝金. 细胞色素 P450 酶基因多态性的研究进展及临床意义J. 中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200,.,CYP2C19,酶对药物代谢的催化作用多呈二态分布,即快代谢者与慢代谢者的药物代谢存在较大差异。,CYP2C19*2,，,CYP2C19*3,是酶活性缺失的,PM,代谢者的最主要的两个突变体，,99%,的亚,洲人弱代谢者和,85%,的白种人弱代谢者都表现为,2,、,3,的突变。,CYP2C19,可以代谢质子泵抑制剂包括奥美拉唑等，以及地西泮、氯胍、环己烯巴比妥、甲基苯巴比妥、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪等,CYP2C19,的基因多态性将影响这些药物的代谢，形成个体间的代谢差异。,S-,美芬妥英是,CYP2C19,经典的探针药物。,CYP2C19,郑露,邵建国.CYP2C19的基因多态性与临床J.第二军医大学学报,2007,28(11):1262-1265.,CYP2C19,强代谢者和弱代谢者的兰索,拉唑及其代谢产物的药代动力学,实验对象：,24,例健康受试者，其中,12,名,EMs,，,12,名,PMs,，男女各半。,试验方法：,24,例受试者空腹口服兰索拉唑,30mg,，用,LC,MS/MS,法测定,14h,内的兰索拉唑及其主要代谢产物的血药浓度，计算药代动力学参数。,结果：,兰索拉唑,5-,羟基兰索拉唑,曾晓晖,石磊,关慧等,.,中国,CYP2C19,强代谢者和弱代谢者的兰索拉唑及其代谢产物的药代动力学,J.,中国临床药理学杂志,2013,29(162):269-272.,CYP2C9,在人肝脏微粒体中含量丰富，约占,P450,代谢药物的,10%,。有多种突变等位基因，构成了药物代谢个体差异的基础。,其中,CYP2C9*2、CYP2C9*3,是最为重要的突变型,。CYP2C9*2,在白种人常见，,CYP2C9*3,是亚洲人群最为常见的,CYP2C9,突变型等位基因形式。,主要经,CYP2C9,代谢的药物有,:,抗癫痫药物苯妥英和卡马西平、降血糖药物甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲,非甾体类有布洛芬、双氯芬酸和萘普生,还有华法林、阿米替林、氟西汀、磺胺甲基异恶唑、胺甲基异恶唑、睾酮和洛沙坦等其他药物。甲苯磺丁脲是最常用的,CYP2C9,探针药物。,CYP2C9,李纳,施孝金,.,细胞色素,P450,酶基因多态性的研究进展及临床意义,J,中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200.,根据,Niemi,等的研究表明，与正常,CYP2C9,相比，,CYP2C9*2,对格列本脲的口服清除率降低了,90%,。,CYP2C9*3,对格列本脲的口服清除率降低了,50%,。,由此可见，,CYP2C9*2,突变基因只少量的降低,CYP2C9,对格列本脲的代谢活性，而,CYP2C9*3,突变基因对格列本脲的代谢活性显著降低。,从而得出结论，,CYP2C9*3,突变基因能够显著降低,CYP2C9,对磺脲类降糖药的代谢作用，因此糖尿病患者在使用主要经过,CYP2C9,代谢的磺脲类降糖药时，,CYP2C9*3,基因突变型个体应适当调整给药剂量，以减少不良反应的发生。,CYP2C9,基因多态性对磺脲类降糖药代谢的影响,Niemi M, Cascorbi I, Timm R, et al. Glyburide and glimepiride pharmacokinetics in subjects with different CYP2C9 genotypesJ. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72(3): 326-332,.,它在肝脏中的含量大约只占肝脏总量的,2-5%,，但在临床上却参与了大约,30%,常用药物的代谢活动。,CYP2D6,是,P450,家族中唯一不能被诱导的酶,这种酶具有广泛的多态性。,高加索慢代谢者主要由,CYP2D6*3,和,CYP2D6*4,突变引起，东方人中慢代谢者主要由,CYP2D6*10,等位基因发生频率在东方人中为,50%,。,CYP2D6,可催化异喹胍、阿米替林、去甲替林、氯丙米嗪、氟哌啶醇、苯乙双胍、可待因、丙米嗪、托烷司琼、美西律等,50,余种药物代谢,包含了肾上腺素,受体阻断剂、抗心律失常药、抗抑郁药以及抗精神病药等。它的探针底物主要有异喹胍、可待因、右美沙芬。,CYP2D6,韩璐,刘洁,. CYP2D6,基因多态性及对药物代谢的影响,J,中国临床药理学与治疗学, 2011, 16(1): 105-110.,实验对象：行腹腔镜胆囊切除术女性患者,60,例。运用等位基因特异扩增法进行基因分型，筛选出野生纯合子,11,例，杂合子,25,例，突变型纯合子,24,例。,试验方法：,手术结束前30min静脉给予托烷司琼5mg,，,记录术后发生恶心呕吐的情况并对其进行呕吐分级。,结果：,CYP2D6*10,基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响,m/m,患者,PONV,发生率均明显低于其他两类患者,(P,0.05),洪飚,李岚,咸云淑,. CYP2D6* 10,基因多态性对托烷司琼术后止吐效果的影响,J,广东医学, 2012, 33(16): 2413-2415.,CYP3A4,是肝脏和胃肠道中主要的,P450,代谢酶，是人类肝脏中含量最为丰富的,P450,形式几乎代谢了目前,50%,的临床用药。其肝脏表达水平有显著的个体差异，相差可达,20,倍。,其中,CYP3A4*4,，*,5,，*,6,，*,18,，*,19在中国人中,的发生频率分别为,1.5%，0.98%，0.5%，,2%,，,2,%,。,CYP3A4,代谢许多临床药物、内源性化合物和环境污染物，大约有,38,个类别共,150,多种药物是它的底物，包括多种抗生素、抗真菌药、抗、抗精神病药、抗心律失常药和抗动脉粥样硬化药等。病毒药,CYP3A4,基因的多态性导致其代谢表型的差异,也是造成药物间相互作用的重要原因。,CYP3A4,李纳,施孝金,.,细胞色素,P450,酶基因多态性的研究进展及临床意义,J,中国临床药理学与治疗学, 2009, 14(10): 1193-1200.,实验对象：,符合诊断标准的,8,4,例精神分裂症患者，应用,聚合酶链反应-限制性片断长度多态性方法,，筛出,CYP3A4*18B基因*1/*1型46例,，,*1/*18B型34例，*18B/*18B型4例,。,试验方法：,患者接受阿立哌唑（,10-30mgd,-1,）,为期4周的治疗，,采用反相高效液相色谱法测定阿立哌唑的谷血药浓度。,结果：,CYP3A4,基因多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响,张璇,张瑜,杨叶雅,等,.,CYP3A4,基因,多态性对阿立哌唑血药浓度及精神分裂症临床疗效的影响,J,中国,新药与临床杂志,2013,32(3):191-194.,基因突变使代谢酶活性增加，从而导致血药浓度降低,4,结论与启示,细胞色素,P450,酶是导致外源性和内源性物质发生氧化、还原或水解反应的代谢酶,对机体有效抵抗外来物质以及清除体内废物有重要作用。,明确不同个体的基因结构,以及不同基因型的个体对所用药物的药动学影响,探讨其规律,从而实现用个体基因结构指导的个体化用药,;,同时对明确药物间的相互作用,指导临床合理用药,保证临床用药的安全性有重大意义。,如何建立高效、快速、简便的基因型检测方法,确定不同个体的,CYP450,酶的活性和特点,才能真正做到个体化给药。,小结,Thank You !,欢迎您的聆听,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,