喹诺酮类抗菌药大全

,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,喹诺酮类抗菌药大全,4,1,2,3,5,内容介绍,喹诺酮类抗菌药概述,喹诺酮类抗菌药共性,常用氟喹诺酮类药物,我国对喹诺酮类抗菌药的管理,不合理处方举例,概 述,喹诺酮市场,2010,年喹诺酮类药超过目前销路最好的头孢菌素类，成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，占世界抗感染药物市场的,18.5%,，平均年增长率,7%,。,2009,年国内抗感染药市场,2009,国内,22,个城市样本医院抗感染类药品以,24.3%,的份额居各类药品销售的第一位。,其中，喹诺酮类销售金额为亿元，是居头孢菌素和青霉素之后的第三大类抗感染药物，占,9.15%,的份额。,发病,2h,后,外院,本院,喹诺酮类（,quinolones）,抗菌药,是指,人工,合成,的含,4-喹诺酮,（或称吡酮酸）母核的一类,药物。,“沙星”,定义,与其它抗菌药,无交叉耐药性,繁殖期杀菌剂,不良反应少,稳定性好,剂型多样,抗菌谱广,抗菌力强,口服吸收好,组织浓度高,特点,退市,发展史,萘啶酸,196,4,第,一,代,1970s,吡哌酸,第,二,代,1994,Levofloxacin,左氧氟沙星,司帕沙星,1997,曲伐沙星,格帕沙星,1985,替马沙星,1986,1992,氧氟沙星,Norfloxacin,诺氟沙星,1984,第一个氟喹诺酮类药物,环丙沙星,依诺沙星,1993,第三代,第四代,帕珠沙星,吉米沙星,加雷沙星,西他沙星,加替沙星,克林沙星,2000s,Moxifloxacin,莫西沙星,1999,药动学,特点,抗菌谱,抗菌强度,临床应用,现状,第一代,血药浓度低,组织浓度低,大多数,G,菌,泌尿道,感染,已淘汰,第二代,血药浓度低,尿药浓度高,大多数,G,菌、,部分,G,菌、铜绿,肠道感染,尿路感染,较少,应用,第三代,血药浓度高,组织分布广,半衰期长,G,、G,、,铜绿、,衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌,广泛,广泛,应用,第四代,吸收快,组织分布广,半衰期长,G,、,G,、,铜绿、衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌、,厌氧菌,广泛,广泛,应用,四代喹诺酮药物比较,喹诺酮类抗菌药,共 性,构效关系,基本结构：,4-喹诺酮,（或称吡酮酸）母核,甲基哌嗪环,(,氧氟、左氧,),F,、中枢渗透性,哌嗪环（环丙）,抗菌活性,(,铜绿、金葡,),环丙基（环丙、莫西、加替）,抗菌活性（非典型病原体）,活性所必需基团,抗,G,+,菌活性：,OHFClOCH3NHHNH2,与茶碱相互作用、遗传毒性,金属离子鳌和作用,与,GABA,的结合,与茶碱相互作用,光毒性：,F,ClNHOMe,（司帕、洛美光敏反应）,各取代基与毒性的关系,1,3,4,5,6,加,分,减分,浓度依赖性,广谱杀菌药,抗菌作用取决于峰浓度，,随药物浓度增加，抗菌作用增强,C,max,/MIC,10,AUC/MIC,125,对多数,G,菌有强效。,某些品种对,G,菌、厌氧菌、结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体也有较强作用。,G,菌：莫西加替左氧环丙,厌氧菌：莫西加替左氧环丙,抗菌作用,AUC/MIC,与疗效的关系,抑制细菌,拓扑异构酶,II,(DNA,回旋酶,),抑制细菌,拓扑异构酶,IV,其它,DNA,回旋酶使,DNA,保持高度卷紧状态，,G,菌,拓扑异构酶,IV,负责将子代的,DNA,解环，,G,菌,作用机制,抑制细菌,DNA,合成,抑制细菌,RNA,及蛋白质合成， 诱导菌体,DNA,错误复制，抗菌后效应（,PAE）,拓扑异构酶,IV,(parC,parE),拓扑异构酶,II,(,gyrA,gyrB,),左氧氟沙星,作用机制,口服吸收良好，,Fe,2,、,Ca,2,、,Mg,2,影响吸收,吸收,血浆蛋白结合率低（,14-30%,），分布广、组织浓度高,分布,经肝脏细胞色素,P450,系统氧化,代谢,大多数药物主要经肾脏排出，肾功能减退时需调整剂量,排泄,多数半衰期较长（,5-7h,，甚至,10,+,h,） ，可,qd,给药,半衰期,体内过程,泌尿生殖道感染,呼吸系统感染,消化系统感染,其它感染,多重耐药的铜绿假单胞菌感染环丙沙星,包括成人患者,伤寒沙门菌的治疗,骨骼系统感染、皮肤软组织感染、败血症等,广,左氧、氧氟、环丙,TB,左氧、莫西非典型病原体,临床应用,天然耐药率极低，但后天耐药发展迅速,本类药物间有交叉耐药,与其他类抗菌药无交叉耐药,常见耐药菌：大肠、金葡、铜绿、肠球,耐药性,卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测,时间,医院数,环丙沙星,左氧氟沙星,莫西沙星,2002-2003,年,-,59.6%,51.5%,39.6%,2004-2005,年,20,家,64.9%,56.7%,55.7%,2006-2007,年,84,家,71.3% *,67.2% *,-,* 个别省市对环丙沙星的耐药率高于,80%,，对左氧氟沙星的耐药率接近,80%,2013,年第一季度,我院分离率前三位,G,+,菌和,G,-,菌对,FQs,耐药率,63.7%,大肠,埃希菌,药物,金黄色,葡萄球菌,粪肠,球菌,屎肠,球菌,铜绿,假单胞菌,鲍曼不动杆菌,环丙沙星,31.7%,86.3%,左氧氟沙星,65.4%,40%,70.8%,耐药机制,1,靶位改变,主要靶位的点突变可使上升，但达不到耐药。,主要靶位多个突变或主次靶位同时突变，耐药上升。,外膜通透性,降低,主动泵出系统的激活或外膜孔蛋白的表达改变。,质粒介导,此机制单独存在时只会使细菌产生低水平耐药。,同时存在其他耐药机制时，可增强细菌耐药水平。,防耐药突变浓度理论,1,防耐药突变浓度,(mutant prevention concentration,，,MPC),是指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度。,当药物浓度高于,MPC,时，病原菌必须同时发生,2,次或更多次耐药突变才能生长,，,MPC,是严格限制耐药突变株选择的抗菌药浓度阈值。,抗菌药浓度在病原菌的,MSW (MPC,与,MIC,间的浓度差，即耐药突变选择窗,),之内时，耐药突变株会被选择性富集扩增。,治疗肺链时，耐药突变株选择性增殖的风险：左氧,加替,莫西,用法,浓度依赖性抗菌药,多数半衰期较长,抗菌后效应明显,多数,qd,给药,高剂量不易耐药,不良反应,药物,上市时间,退市时间,退市原因,替马沙星,1992,1992,溶血性贫血、肝肾损害、低血糖,司帕沙星,1993,1995,严重光毒性在法国被严格限制适应证,格帕沙星,1997,1999,心脏不良事件,曲伐沙星,1997,1999,严重肝毒性被美国严格限制使用，被欧洲终止上市,克林沙星,1999,1999,严重光毒性和低血糖而撤回上市申请,加替沙星,1999,2006,血糖代谢紊乱、心脏不良事件,胃肠道反应,CNS,毒性,皮肤及光敏反应,跟腱炎,心脏毒性,血糖异常,不良反应,软骨损害,肝功能异常,最常见，氟罗、司帕、格帕,10%,，其它,2-8%,一般可耐受，停药可恢复,常见胃部不适、消化不良、恶心、腹泻等,胃肠道反应,轻者失眠、头昏、头痛、眩晕、视觉异常（长期大量用药可致,白内障、视力丧失、色觉障碍），重者精神异常、抽搐、惊厥,发生率,1.5-9%,，诺氟、加替、莫西,环丙,氧氟,左氧,常见于用药剂量过大、有精神病或癫痫病史、与茶碱、非甾体,抗炎药或,CYP450,抑制剂合用时,机制：含氟，具脂溶性，能透过血脑屏障,阻断抑制性神经递质,GABA,与受体的结合，中枢兴奋,N-,甲基,-D-,门冬酰腺苷受体和兴奋性氨基酸受体激活,中枢神经系统毒性,皮疹、血管神经性水肿、皮肤瘙痒等。光照处皮肤瘙痒性红,斑，重者糜烂、脱落，停药可恢复。,发生率：洛美、氟罗,司帕,依诺,克林,曲伐,加替,莫西,氧氟、环丙、诺氟,与剂量密切相关，还与,8,位取代基、紫外光照射强度和时间及,机体自身敏感性有关。,机制：,FQs,进入皮肤受紫外光照射，药物吸收的光能激发活性,氧产生，启动炎症反应而损伤皮肤。,皮肤反应及光敏反应,损伤幼龄动物负重关节的软骨，儿童关节痛和关节水肿。,发生率与年龄、剂量相关，成人和儿童约为,0.1%,和,2%-3%,。,培氟,14%,，其它,1.5%,机制：,FQs,与镁离子发生螯合反应，造成局部镁离子缺乏,进,而影响软骨细胞表面整合素及其后续反应。,软骨损害,表现：血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或,尖端扭转型室性心动过速,(TDP),。,发生率与剂量相关,QT,延长发生率：司帕,格帕,莫西,加替,吉米,左氧,环丙,格帕沙星因发生严重尖端扭转型室速致死而被撤市。,危险因素：合用可延长,QT,药,(,三环类抗抑郁药、胺碘酮、特,非那定、红霉素、西沙比利等,),，或引起心动过缓的药物,(,如,普萘洛尔,),，或,CYP450,抑制剂，电解质紊乱。,机制：药物进入心肌细胞后，阻滞,K,+,通道，使复极减慢，,QT,间期延长，引发心律不齐。,心脏毒性,表现：糖尿病者高血糖或低血糖，正常人高血糖，一般发生,在用药,3,天之内。,代表药物：克林沙星、加替沙星、左氧氟沙星,加替沙星于,1999,年上市，,2006,年,5,月施贵宝将该产品全球,撤市，,2007,年,1,月我国在说明书增添此项禁忌症。,危险因素：合用口服降糖药，老人，糖代谢紊乱者，尤其肾,功能不全的糖尿病患者,机制：刺激胰岛素释放，影响葡萄糖转运，抑制糖异生。,血糖异常,不宜用于儿童（18岁）,、,孕妇、哺乳妇女,不宜用于有精神病或癫痫病史者,喹诺酮类过敏者禁用,禁忌证,与抗酸药、含金属离子的药物同服时，间隔2-4,h。,慎与茶碱类或非甾体抗炎药合用。,大量使用或尿,pH,值在7以上时易出现结晶尿，故应多饮水，,保持24,h,尿量在1200,ml,以上。,保存时避免日照。,应用洛美、氟罗、司氟、环丙时，患者尽量避免或减少日照。,本类药物对血管有刺激性，高浓度或输注速度过快可引起静脉,炎、局部疼痛等，故溶媒应不少于,100ml,，以,250ml,为宜，输,注速度不宜过快，每,100ml,输注时间不少于,1,小时。,注意事项,常用喹诺酮类药物,氟喹诺酮类药物药动学比较,F-,生物利用度,t,1/2,-,半衰期,诺氟,沙星,环丙,沙星,左氧氟,沙星,洛美,沙星,帕珠,沙星,莫西,沙星,加替,沙星,F(%),35-45,49-70,近100,近98,/,90,96,分布,广,广,胆汁脑脊液,广,广,广,广,广,t,1/2,(h),3-4,4,6-8,7-8,1.65,12,8,排泄,肾脏,胆汁,肾脏,胆汁,肾脏,肾脏,肾脏,粪便,肾脏,肾脏,肾功减退,轻度,不减,轻度,不减,减量,减量,减量,不需,减量,减量,宜,空腹,服用。,口服生物利用度低，用于敏感菌所致肠道、泌尿生殖道感染，,效佳，治疗呼吸道、皮肤、软组织和眼部感染，疗效一般。,对支原体、衣原体、军团菌感染无临床价值。,诺氟沙星：胶囊（氟哌酸）,本类药物中，,体外抗菌活性最强者,。,对,铜绿假单胞菌,活性强，常与其他药物联用治疗铜绿感染。,用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨关节、腹,腔及皮肤软组织感染。,常见胃肠反应，,餐后,服可减轻。静滴时，局部血管刺激反应。,可诱发跟腱炎和跟腱撕裂，老年人和运动员慎用。,环丙沙星：胶囊,/,注射液,全球129个国家1,8,年临床应用，超过,6,亿张处方高效、安全。,对,MRSA,、表葡、链球、肠球、厌氧的活性强于环丙沙星。,支原体、衣原体、军团菌,较强作用。,敏感菌引起的,各种急慢性感染、难治性感染,。,不良反应发生率低（,第4代以外的喹诺酮中最低,）。,主要不良反应是胃肠道反应。,左氧氟沙星：,注射液（可乐必妥,/,左克）、片（可乐必妥,/,来立信）,莫西沙星：片,/,注射液（拜复乐）,减少主动外排引起耐药 (肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌),增强抗,G,+,菌活性,减少,G,+,菌耐药性的发生,增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H,3,C,阿扎环,2004,年,居美国抗感染药物口服剂组第10位，销售额达2.3亿美,亿美元，市场增幅为30.1%。,半衰期12,h，,肝肾双通道排泄。,抗菌活性强，对,G,菌作用强于同类药，且较少引起耐药。,用于敏感菌所致呼吸道感染、皮肤软组织感染。,经肾排泄少，不用于泌尿道感染的治疗。,莫西沙星：片,/,注射液（拜复乐）,1999年，因明显延长,QT,间期而被,FDA,要求在说明书中阐明。,.,P,0.001,莫西沙星致,QT,间期延长,发生率,1,、使用莫西沙星存在爆发型肝炎的风险，可能导致致命性肝脏衰竭；并可能引起可能致命的大疱皮肤反应，如,Stevens-Johnson,综合征（,SJS,）或中毒性表皮坏死松解症（,TEN,）。,2,、莫西沙星禁止用于肝功能受损,(Child Pugh C),的患者以及转氨酶升高大于正常限度,5,倍以上的患者。,3,、如果上述早期体征或症状出现，患者应该停止使用莫西沙星的治疗并联系其主治医生。,4,、当处方莫西沙星时，应对以官方关于合理使用抗生素的指南为考虑依据，尤其是在治疗轻中度感染的时候。,2008年2月拜耳致欧洲医生一封信,英国药品和健康产品管理局,欧洲药品管理局限制令（,2008-7,）,1.,限制含莫西沙星口服药的使用,只能在其他抗生素不能使用或使用无效的情况下，用于治,疗急性细菌性鼻窦炎、,AECOPD,、,CAP,2.,加强对含莫西沙星口服药的警示,1）腹泻,2）妇女及年老患者的心衰,3）严重皮肤反应,4）致命肝损伤等,口服莫西沙星好处远大于风险，但应限制使用,CDAD:,艰难梭菌相关腹泻（属抗菌药引起肠道菌群失调所致二重感染）,莫西引起,CDAD,的高发生率,将莫西替换成左氧后,CDAD,发生率显著降低,莫西沙星引起腹泻,我国对喹诺酮类,抗菌药的管理,发热患者肯定存在感染，应使用抗菌药,血象升高患者肯定存在感染，应使用抗菌药,只要有炎症，就应使用抗菌药,某些免疫力低下患者容易感染，应使用抗菌药,使用激素患者，应使用抗菌药,抗菌药使用过程中的某些误区,抗菌药使用过程中的不合理现象,不合理,剂量不当,无指征预防用药,给药方法不当,联合用药不当,用药起点高,频繁更换,1,细菌耐药严重,2,延误治疗,3,医疗费用增加,4,破坏机体正常菌群,5,不良反应增多,抗菌药不合理使用的后果,卫办医发,200848,号文,除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。,泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。,对喹诺酮类抗菌药的管理,严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。,泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。,除肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染可经验性选用外，其它感染应参照药敏试验结果选用。,卫办医发,200938,号文,上海市抗菌药临床应用分级管理目录,（,2012,年版）,将环丙沙星注射剂、氧氟注射剂、左氧氟沙星的管理级别由限制使用类降为非限制使用类。,将洛美沙星、吉米沙星的,管理级别定为特殊使用类抗菌药。,不合理处方举例,患者17岁,生理盐水 500,ml,左克 0.,2,ivgtt qd,喹诺酮类药物不宜用于18岁以下小儿,2. 澳莱克片 0.2,tid po,澳莱克，即加替沙星。,半衰期较长（8,h），,一般,qd,用药即可。,3. 诊断：2型糖尿病、脑梗死、酮症酸中毒,5,GS 250ml,胰岛素 4,u,ivgtt qd,加替沙星可能会导致血糖降低或血糖升高，尤其同时使用,胰岛素或口服降糖药治疗的患者更易出现。故我国食品药品监,督管理局于2007年1月23日下发了“关于修订加替沙星制剂说,明书的通知”，要求说明书“禁忌”一项增加“糖尿病患者禁,用”的禁忌，并在“警告”一项增加“血糖异常”的警告。,谢 谢,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,