循证医学与临床试验透明化GapsandStrategy

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,循证医学与临床试验透明化,中国循证医学中心,ChiCTR, Chinese Cochrane Centre, INCLENChina,1,一、临床试验透明化,二、临床试验注册,三、临床试验透明化的进展,四、随机对照试验报告规范,内容,2,一、临床试验透明化,3,1、什么是临床试验透明化,公众能够通过公共媒介方便地了解临床试验的,研究目的,设计方案,实施过程,结果,研究发现,证据强度,应用范围和条件,谁在做这个试验,谁是这个试验的支持者等,-,4,临床试验透明化包括两方面,临床试验注册,（,Trial registration),临床试验报告标准化,(Good Publication Practice, GPP),5,2、为什么要临床试验透明化,案例一：隐瞒不利资料发表,GlaxoSmithKline,（,GSK,）,隐瞒抗抑郁药,Paroxetine,其抗抑郁作用增加青少年自杀危险性,的重要安全和疗效信息,所有抗抑郁药中关于选择性5-羟色胺重吸收抑制剂,（SSRIs）,的资料都被隐瞒,报告作者建议,GSK,“,为了尽量减少潜在的对商业的任何负面影响，需有效地管理这些资料的传播”,2003,年,Paroxetine,全球销售额近,49,.,7,亿美元,-,CMAJ,/,6,案例二：隐瞒上报相关研究资料,2006,年，2篇观察性临床研究指出抑肽酶,（Aprotinin）,可能存在严重安全性问题,FDA从Bayer,公司获得一些以前未上报的观察性研究结果资料,（30000/37000,例）,接受抑肽酶治疗者增加死亡、肾衰、充血性心衰和卒中的危险性,与上报资料,（RCT）,完全不同,（1）,（2）Hiatt WR. Observational studies of drug safety-aprotinin and the absence of transparency. N Engl J Med 2006, 355:2171-3.,7,案例三：选择性发表,在,FDA,注册的,74,个包括,12,种抗抑郁药的临床试验,31%,没有发表,37,个阳性结果的试验发表，仅,1,个为阳性结果的试验没有发表,FDA,认为有问题的试验中,22,个没有发表,11,个被改成阳性结果发表,发表的试验中,94%,为阳性结果,-Turner EH, Matthews AM, Linardatos E, et al. Selective publication of antidepressant trials and its influence on apparent efficacy NEngl J Med, 2008,358(3):252-260.,8,案例四：知识缺陷、错误理解研究方法，甚至编造子虚乌有的资料,电话访问1995年1月2005年5月中国发表的3137个标称“随机对照试验”文章的主要作者,采用正确随机方法的RCT仅207个,占总数的6.8%,大多数作者不清楚正确的随机序列产生方法, 也不具备实施随机对照试验的条件,绝大多数没有经过伦理审查,临床经验总结,少数作者知道正确的随机方法, 但在试验实施过程中并不严格按正确的方法实施,-,Wu Taixiang, etc:,Investigation for randomisation procedure of Chinese original studies. 14 th Cochrane Colloquium,9,严重后果,大大提高证据级别,干扰对干预措施疗效的评价,误导医师和患者,导致浪费医疗卫生资源,危害人民健康、安全和生命,10,丧失公众信任,最近研究显示，仅,1/4,美国人说医药工业干得好，与对烟草工业的评价差不多,当你产品的消费者将你看成“窜改者、黑手、胁迫者”时，你可能已经丧失了道德底线,药物公司的价值观越来越多地屈从于金钱的压力，他们追求比药物疗效更多的“价值”,-,Fiona Godlee: BMJ2005;330(28May),doi:10.1136/bmj.330.7502.0-g,11,3、,临床试验是公众事件,在公众中开展研究,试验结果可能被用于公众,因此,任何一个临床试验都不是某个人、药物生产厂家的私事和个人行为,公众应有对临床试验包括设计、实施过程、试验结果所有细节的知晓权,12,临床研究论文都是证据,可能成为他人临床决策或科研选题的依据,错误分类、写不清楚可造成误导和难以估量的损失,13,3、受试者必须受到尊重,由于受试者的奉献，才有可能获得保护公众健康的新知识、新方法,临床试验对受试者存在不同程度损害的风险,受试者一旦决定接受试验，就应当受到全社会的尊敬和保护,最好的尊敬和保护就是让公众了解试验的全部信息,公众监督,公正性、准确性,14,二、临床试验注册,15,（一）临床试验注册概况,1、定义,在公共注册机构注册并将一些必要信息公之于众,-,WHO ICTRP,16,2、必要性,注册临床试验是科学、伦理和道德的责任,-,WHO ICTRP,17,增加观察对象,提高研究经费的效能,改进获得研究信息,加快获得研究结果,增加研究过程的效能,增强公平性和知识产权,推动政策制订,利于系统评价,-,WHO ICTRP,18,3、全球临床试验注册协作网,由,WHO,领导,（International Clinical Trial Registration Platform, ICTRP）,目前包括6个一级注册机构,ANCTR、ChiCTR、CTRI、ISRCTRN、NTR、SLCTR,和其它注册机构,ClinicalTrial.org、JPCTR,19,WHO ICTRP,目的：为各注册机构提供一个交流信息和协作工作的平台以建立最佳临床试验注册实践模式,政策：只纳入实行预注册,(prospective registration),的临床试验注册机构,预注册：纳入第,1,个观察对象前完成注册,20,中国临床试验注册中心,Chinese Clinical Trial Register (ChiCTR),成立于,2005,年,10,月,2007,年,7,月,25,日成为,WHO,一级注册机构,21,中国和印度加入世卫组织国际临床试验注册平台,中央政府门户网站 2007年07月25日 来源：新华社【字体：,大,中,小,】【E-mail推荐】,新华社日内瓦月日电（记者 杨伶）世界卫生组织日宣布，吸纳中国和印度加入其国际临床试验注册平台，以促进在中印两国实施的临床试验对公众更加负责。,世卫组织在新闻公报中说，中国临床试验注册中心成立于年，是继澳大利亚临床试验注册中心等之后的世界第四个一级注册机构。印度临床试验注册系统则于上周刚刚启动。这些注册机构将向世卫组织国际临床试验注册平台数据库输送信息，以供全球检索。,22,WHO,总干事陈冯富珍贺信,我很荣幸地祝贺中国临床试验注册中心,(ChiCTR),成为,WHO,国际临床试验注册平台一级注册机构。这是中国临床研究史上的一个重要里程碑，标志着临床试验注册制度在中国的有效实施。,ChiCTR,的认证成功充分展现了中国卫生部努力与临床试验透明化和伦理行为规范化国际标准接轨的决心和实力，这将最终改善中国临床研究的质量并提升公众对临床研究的信任。,同时祝贺您们促成了中国多家医学杂志之间的合作，协作网的建立将对中国当前及未来临床试验的报告质量产生重大而深远的影响。,23,ChiCTR,政策,2008,年,12,月,31,日前为过渡阶段，同时接受预注册,(prospective registration),和补注册,（retrospective registration),2009,年,1,月,1,日起只接受预注册,24,4、医学期刊的相应政策,25,（1）国际期刊编辑委员会,从,2005,年,7,月,1,日起，所有临床试验必须在公共临床试验注册机构注册才能在成员期刊上发表论文,对此前已经纳入观察对象的试验，则延长至,2005,年,9,月,13,日,-,26,（2）,中国临床试验注册与发表协作网,(ChiCTRPC),2006年4月由中国循证医学中心与48家医学核心期刊发起并发布成都宣言,我们宣布：从2007年1月1日起，,ChiCTRPC,成员期刊根据各自情况分步实施优先发表、直到只发表具有全球唯一注册号的临床试验报告,-成都宣言，中国循证医学杂志,2006；6(6):393-4,27,（,3,）印度生物医学期刊,我们促使所有正在进行和,/,或计划进行的纳入人体的临床试验在印度临床试验注册机构或任何其他一级注册机构注册。从,2010,年,1,月开始，对,2008,年,6,月以后开始的临床试验，只有预注册者才能发表；,2008,年,6,月以前开始的试验，必须进行补注册。”,28,（二）如何注册临床试验,29,1、ChiCTR,实行免费注册,30,2、注册指南,在线注册，操作简便,请在,ChiCTR,网站查询,31,（三）我国临床试验注册现状,至,2008,年,7,月,20,日已注册,127,个临床试验,32,* 根据中国临床试验注册中心注册试验数推算的理论值，据估计实际值大于理论值。,至,2008,年,4,月,28,日在,WHO,一级注册中心注册的中国临床试验统计,33,三、临床试验透明化进展,34,1、修订,赫尔辛基宣言,临床试验注册和报告规范均已纳入赫尔辛基宣言，成为国际公约,Every clinical trial should be registered in a publicly accessible database before recruitment of the first subject.,每个临床试验均需在纳入第1个受试者,前在供公众检索的公共注册机构注册,-,赫尔辛基宣言(,2008,修订版),35,2、中国循证医学中心,在全国推动,GPP,（Good Publication Practice),2006,年,4,月发起成立中国临床试验注册与发表协作网、提出从临床试验入口（注册）和出口,（GPP）,控制临床试验质量,2007,年,1,月发表推动中医现代化的四大策略,2008,年,5,月发起成立中国替代医学协作网,（CNCAM）,依托循证医学教育部网上合作研究中心推动提高我国临床研究能力和研究质量,36,3、EQUATOR Network,Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research,于,2008,年,6,月,26,日在英国皇家学会启动,宗旨：通过推行临床试验报告规范提高卫生研究质量和透明度,37,四、临床试验选题和随机对照试验报告规范,38,1. 临床选题,临床医学研究选题一定要有创新性吗？,39,赫尔辛基宣言（08版第7条）,The primary purpose of medical research involving humans is to understand the aetiology and pathogenesis of disease and improve preventive, diagnostic and therapeutic methods. Even the best current methods should continually be evaluated through research for their safety, effectiveness, efficiency, accessibility and quality,.,人体医学研究的主要目的是弄清疾病的病因和发病机理，改善预防、诊断和治疗方法。即使当前最好的方法都应通过研究持续不断地评价其安全性、效果、效能、可行性和质量,40,重复、重复、再重复,临床医学研究选题应处理好创新与重复的关系,重复是必需的,质量第一,请不要枪毙重复研究!,41,2、临床试验报告规范,David Moher,和,Doug Altman,为首的,CONSORT,工作组,CONSORT family,CONSORT statement: extension to cluster randomised trials,CONSORT statement,extension to the noninferiority and equivalence randomized trials,CONSORT for Non-Pharmacologic Treatments,CONSORT statement,elaborated to herbal interventions,CONSORT statement,extension of harms,CONSORT for reporting randomised trials in journal and conference abstracts,CONSORT for TCM,（中国循证医学中心和,CONSORT Group,牵头制订）,CONSORT-STRICTA（,中国循证医学中心和英国,STRICA,和,CONSORT Group,牵头制订）,42,（一）随机对照试验报告写作,题目,（Title）,全文,（Text）,摘要,（Abstract）,43,题目,PICO,观察对象（例数）、干预措施、对照措施、研究结果（疗效、安全性）,研究类型,随机、（模拟）盲法、平行（交叉）对照,例,前列素E1（与安慰剂对照）治疗（100例）糖尿病周围神经炎效果和安全性的（双模拟）随机对照试验,44,正文,科学背景,（Scientific Background）,方法,（Methods）,结果,（Results）,讨论,（Discussion）,结论,（Conclusion）,45,1、科学背景,四部份,（1）疾病概述,疾病定义,疾病负担,流行病学（包括发病率、现患率、分布特点如年龄、性别、地域等）,自然病史（包括疾病结局）,卫生资源耗用（包括治疗费用、对工作能力的影响）,46,（2）治疗概述,简述,当前对该病的治疗措施,各治疗措施的研究情况,47,（3）,本研究干预措施描述,阐述使用该干预措施进行试验的合理性,名称,成份,药理作用概述,前期研究结果,批准药监部门名字（新药）,生产厂商（新药和上市后药物）,48,（4）目的,阐述进行该研究的必要性,研究目的,疗效,安全性,成本-效益,通过什么类型的试验来达到目的,例：本研究旨在通过随机、双盲、对照试验评估XX药物治疗XX疾病的疗效和安全性,49,2、方法,（Methods）,观察对象,（,P,articipants）,干预措施,（Interventions）,试验药物和对照药物,（,I,ntervention and,C,omparison）,测量指标,（,O,utcome measures）,质量控制,（Quality issues）,资料分析,（Data analysis）,50,（1）观察对象,诊断标准,人口学特征,性别,年龄,疾病特征,病名,病情（分期）,病程,样本含量及其计算依据,纳入受试者,起止日期,地点,51,（2）,干预措施,试验组,使用方法,剂量,给药途径,疗程,对照组,使用方法,剂量,给药途径,疗程,研究类型,非劣效检验或优效检验,52,（3）,测量指标,主要测量指标,终点指标（,12,项）,次要测量指标,中间指标,安全性指标,副作用,毒性作用,结果观测时间点和随访时间,53,（4）质量控制,随机方法和隐藏分组,由谁和什么方法产生的随机序列,由谁和什么方法产生的分配序列,分配序列怎样保管,产生分配序列的人是否参加纳入观察对象,盲法,盲法有效性：单模拟或双模拟,培训试验人员,54,（5）伦理和注册,审查预先设计的研究方案,伦理委员会名称,日期,批准文号,受试者知情同意书,临床试验注册,注册机构名称,注册号,55,（6）资料分析,统计学方法,按照测量指标顺序,按照资料类型,缺失资料的处理,是否采用ITT分析,谁负责资料分析,56,3、结果,57,（1）纳入受试者情况,符合纳入标准人数,愿意参加试验人数,按照随机分组方案各组纳入人数,各组人口学和疾病特征,退出/剔除/失访人数,完成试验人数,受试者纳入和数量变动流程图,基线资料比较（表格）,58,（2）各项指标的数据资料,原则,不能有选择性地报告结果,不能遗漏,不能编造数据,59,文字描述,按照方法学中所列指标顺序,主要测量指标,次要测量指标,安全性指标,统计学意义,临床意义,60,资料列表,三线表,重点突出，简单明了；主次分明，层次清楚，符合逻辑，明确被说明部分与说明部分,61,图形,圆图：饼图，表示各组份的比重,直方图：表示连续变量频数分布的面积,条图：表示按质量分组的资料,散点图：表示各点密集程度和趋势间的关系,箱式图：用于区间数据直观比较分析,线图：表示连续性资料的变化,62,4、讨论,最体现作者水平的部份,63,（1）本研究的发现,发现与结果的区别,结果是指预先设定的测量指标所获得的观测数据,发现是指在研究中出现的现象及其逻辑关系,发现可以是结果的逻辑推演,64,（2）本研究的局限性,内部真实性评估,（Internal validity assessment）,65,集中性偏倚评估,受试者的选择,代表性,如：是否纳入了轻、中、重全系列病例,一致性,如只观察某一类型疾病，诊断标准的掌握和受试者病情一致性,66,选择性偏倚评估,随机方法,估计采用错误的随机方法影响结果的可能性,隐蔽分组,估计未实施隐蔽分组影响结果的可能性,67,盲法有效性评估,模拟剂：保障盲法有效性最有效的方法,实施偏倚,如未采用模拟剂，霍-桑效应的影响,测量偏倚,测量者是否盲,指标性质,客观指标,主观指标,68,不完整报告资料：损耗性偏倚评估,依从性,服药执行情况,剔除,退出,失访,69,外部真实性评估,（External validity assessment）,同类研究结果,临床试验,系统评价或,Meta,分析,70,对临床应用的建议,应用条件,可能的效果,可能的副作用,71,对进一步研究的建议,需要改进的地方,设计,实施,结果分析,需要进一步观察的内容,72,5、结论（可选择）,概括结果,总结发现,临床意义,适用范围,研究方向,73,（三）摘要,74,1、题目,说明研究类型,如为随机对照试验，必须予以说明,75,2、研究设计,描述研究设计,平行组,（,parallel,）,组群随机,（,cluster,）,非劣效,（,non-inferiority,）,76,3、方法,观察对象：疾病和实施地点,干预措施：各组的干预措施,研究目的：目的或假设,测量指标：主要测量指标及其定义,随机方法：受试者如何被分入组的,盲法：试验人员或结果测量者是否盲,77,4、结果,入组时各组受试对象数量,各组纳入分析的实际人数,各组主要测量指标结果、效应量大小及其精确性（可信区间）,重要的副作用或不良反应,78,4、结论,对结果做一般性的解释,例：本研究结果表明XX药物治疗XX疾病与XXX比较降低了XXX（指标），提示XX药物可能对XX疾病的XXXX有效。,79,注册状况,临床试验注册号,注册机构名称,80,经费,报告经费来源,81,5、关键词,疾病,干预措施,试验设计,试验目的,82,联系人和联系地址,ChiCTR、CNCAM:,吴泰相,电话：,电子邮件：,CJEBM, JEBM,杜亮,电话：,电子邮件：,83,谢谢!,Thank you for you attention!,84,