基础药理学第2章药物效应动力学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,基础药理学第2章药物效应动力学,（一）药物作用的方式,按药物作用部位分：,1.,局部作用：药物,被吸收入血液前在用药部位直接产生作用。,2.,全身（吸收）作用：,药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用，也称为吸收作用。,(,二,),对因治疗和对症治疗,按用药目的分：,1.,对因治疗（治本）,：,消除致病因子，如,P-G,治疗脑膜炎。,2.,对症治疗（治标）,：,减轻或消除疾病症状，如吗啡镇痛，阿斯匹林解热。,(,三,),原发作用和继发作用,从药物作用先后分,:,原发（直接）作用：指药物被吸收后对机体首先产生的作用。,继发（间接）作用：通过神经反射或体液调节机制引起远隔器官功能改变。,（四）药物的作用性质,药物对机体的作用是引起机体器官原有功能的改革，,不产生并报的功能。,（,1,）调节功能：调整机体原有生理生化功能水平。,兴奋（亢进）,/,抑制,(,麻痹,),（,2,）抗病原体及抗肿瘤：杀灭或抑制病原体和抑瘤，达到治疗目的作用。称为化学治疗，简称化疗。,（,3,）补充不足（补充治疗）,:,补充机体某些物质如维生素、激素、微量元素不足。补充治疗或替代疗法。,二、药物作用的特异性、选择性和两重性,1.,药物作用的特异性（,specificity,）,通过化学反应而产生药理效应。具有的专一性，专一性主要取决于药物的化学结构。如,AD,、,NA,与,a,、,-R,结合，而对其他受体影响不大。,特点：,2.,药物作用的选择性,（,selectivity,）,：,多数药物在适当剂量时，只对少数器官或组织发生明显作用，而对其他器官或组织的作用较小或不发生作用。,选择性高的药物大多药理活性较强，使用针对性强；,选择性低的药物，应用时针对性差，不良反应较多，但作用范围广。,产生原因：,（,1,）药物的化构、机体（包括病原体）的组织结构的差异 ；,（,2,）机体生化功能及药物在体内的分布（与组织器官的亲和力）的差异，如碘，汞砷沉积于肝肾；,（,3,）组织器官对药物的敏感性。,（三）药物作用的两重性,防治作用与不良反应,预防作用,：,提前用药以防止疾病或症状发生的作用。,1,、防治作用：,凡符合用药目的并产生防治效果的作用,治疗作用,：,药物针对治疗疾病的需要所发生的作用。,青霉素用于脑膜炎，目的在于消灭脑膜炎双球菌。,阿司匹林用于发热，只能解除症状，不能消除病因。,对因治疗（治本）,：,消除致病因子,对症治疗（治标）,：,减轻或消除疾病症状,三、药物的不良反应,1,、历史上严重药物不良反应事件：,1877,年,氯仿麻醉意外致死,1937,美国使用乙二醇作磺胺药的溶剂造成,100,多人死亡,1959,年,反应停事件,1960,年,氯碘喹所致的亚急性脊髓视,N,炎（,SMON,事件）,2,、 我国于,1989,年正式成立国家药品不良反应监测中心。制订了相应法规，如新药药理、毒理研究指南等。,3,、不良反应的种类,不符合用药目的，并为病人带来不适或痛苦的反应，称之。,药源性疾病：,是由于药物所引起的、较严重、较难恢复的不良反应。如,GM,引起的,N,性耳聋。,不良反应包括：,副反应、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、“三,致,” 反应、药物依赖性等。,（一）副作用（副反应）,（,side reaction,）,：,药物在常用量（治疗量）下发生 的与治疗目的无关的反应。随着用药目的的不同， 副作用与防治作用在一定条件下可互相转化。,产生的原因：药物的选择性低，作用范围广。,特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。,（二）毒性反应,（,toxic reaction,）,指用药时间过长、用药剂量过大而引起的机体损 害性反应。包括急性毒性和慢 性毒性，,致癌、 致畸、致 突变三致反应也属于慢 性毒性反应 范畴。,特点：,反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。,产生原因：用药剂量过大或用药时间过长。,（三）变态反应,（,allergic reaction,）,（过敏反应）：,指少数有过敏体质的病人 对某些药 物产生的病理性免疫反应，无法预 知，与药使用剂量及疗程无关。用药理拮抗剂解救无效。,产生原因：药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应，也称过敏反应。,特点：,（,1,）反应与药物原有效应无关,（,2,）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。,（,3,）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。,（,4,）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,（五）继发反应,（,secondary reaction,）,：,由于药物的治疗作用所引起的不良反应，又称治疗矛盾，如四环素引起的菌群交替症。,（四）后遗效应,（,residual effect,）,：是指停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的 药理效应。,如巴比妥类。,（六）特异质反应,（,idiocrasy,）,：,指少数特特异质病人对某些药物特别敏感，产生作用性质可能与常人不同的损害性反应，,如,G-6-PD,缺乏,。,反应程度与剂量成正比。,8.,药物依赖性,（,drug dependence,）,：包括躯体性和精神性（即习惯性及成瘾性），都有主观需要连续用药的愿望。,(2),成瘾性,：指使用,麻醉药品,如吗啡后，产生欣快感，停药后出现严重戒断症状,(,生理功能紊乱,),。,(1),习惯性,：由于停药引起的主观上不适的感觉，精神上渴望再次连续用药。,按国际禁毒公约规定，依赖性药物分类：,麻醉,药品：,如吗啡、大麻等,可产生生理依赖性。,精神,药品：,如镇静催眠药、中兴药、,致幻药等,其他：烟草、酒精等,可产生心理依赖性。,药物作用的双重性,防治作用（治病）,不良反应（致病）,预防作用 如接种乙肝疫苗,治疗作用 如抗菌，降压,副作用、毒性反应、变态反应、后遗效应、继发反应、特异质反应、,依赖性等,小 结,第二节,药物量效关系,一、量效关系,药理效应与剂量在一定范围内成,正比,关系。,（一）药物剂量,1.,无效量：不出现效应的剂量。,2.,最小有效量（阈剂量）：刚引起效应的剂量。,最大有效量（,maximal effective dose,）,:,药物产生最大效应所需使用的剂量。,极量（,maximum dose,）,国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量。,5.,治疗量（常用量）：比阈剂量大，比极量小的剂量。,6.,最小中毒量：刚引起中毒的剂量。,7.,致死量,（,lethal dose,）,:,导致死亡的剂量。,作用强度,最小有效量,最大治疗量,最小中毒量,致死量,常用量,无效,量,剂量,安全范围,治疗量,中毒量,极,量,最小致死量,量反应：,药理效应强弱连续增减的量变。用具体数量或最大 反应的百分率表示。,质反应：,药理效应只能用全或无，阴性或阳性 表示 。 必需用多个动物或多个实验标本以阳性率表示。,（二）量效曲线,：,以药物浓度为横坐标，以药效为纵坐标作图所得的曲线。表示药效随剂量的变化而变化。,（,2,）效能：,指药物产生最大效应的能力。此时增加剂量，效应不再增强。,强度高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好，各有特点。一般来讲药物的效能更为重要。,（,1,）强度（效价）：,药物产生一定效应所需要的剂量。剂量与效价成反比。,利尿药的作用强度及效能比较,1000,1,3,10,30,100,300,剂量,(mg),200,0,50,100,150,环戊噻嗪,氢氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,返回,200,0,50,100,150,（,4,）半数效应浓度或剂量（,ED,50,）：反映药物的作用强度。,半数有效量（,ED,50,）：,使全部实验动物半数产生有效的作用所需的剂量。,半数中毒量（,TD,50,）：,使全部实验动物有一半中毒所需的剂量。,半数致死量（,LD,50,）：,使全部实验动物有一半死亡所需的剂量。,（,4,）治疗指数（,TI,）,：,TI,LD,50,/ED,50,。,是表示药物安全性的指标。此数值越大，表示有效剂量与中毒剂量（或致死剂量）间距离越大，越安全。,（,5,）安全指数（,SI,）,：,LD,5,/ED95,的比值。,（,6,）安全范围：,是指最小有效量和中毒量之间的距离。,第三节 药物的作用机制,一、药物作用的受体机制,（三）受体的概念,1,受体,（,receptor,）能与配体特异性结合并能传递信息和引起效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。,2.,受点：,受体某个部位的构象具有高度选择性，能正确识别并特异地结合某些立体特异性配体，这种特异的结合部位称为受点。,3.,配体,（,ligand,）：能与受体特异性结合的物质称配体。,是指内源性递质、激素、自身活性物质或结构特异的药物。,（五）受体特性,（,1,）特异性,（,2,）敏感性,（,3,）饱和性,（,4,）可逆性,（,5,）变异性,药物能准确识别并与其相应的受体结合，产生特定的生理效应。,受体数目有限，,且在体内有特定的分布点，,药物与受体结合可达到饱和。,受体分子只占细胞的极微小部分 ，而,D-R,复合物能够激活一系列生物放大系统，应用微量的药物即能引起高度生理活性。,药物与受体的结合与解离处于动态平衡状态，药物解离后仍是其原形。,同一受体可分布在不同组织器官，且兴奋时产生不同的效应。,（六）受体与药物结合（受体动力学）,多数药物与受体上的受点结合是通过分子间的吸引力（范德华力、离子键、氢键形成药物受体复合物。,受体与药物结合引起生理效应，必须具备两个条件,亲和力和内在活性。,1,亲和力：,是指药物与受体结合的能力。,2.,内在活性,（,intrinsic activity,效应力,）,：指药物与受体结合引起受体激活产生,生物,效应的能力。是药物本身内在固有的药理活性。,内在活性是药物最大效应或作用性质的决定因素。,与受体结合的药物，根据其结合后产生的反应，可分为三种类型：,（,2,）部分激动药：,既有较强的亲和力，内在活性弱的药物。具有激动药和拮抗药双重特性。,（,1,）激动剂（兴奋药）：,既有较强的亲和力，又有较强的内在活性药物。,（,3,）拮抗剂（阻滞药）：,有较强的亲和力，而无内在活性药物。, 竞争性拮抗药,:,可与激动药竞争相同受体，其结合是可逆的。使激动药亲和力降低，不影响内在活性。故量效曲线平行右移，最大效能不变。, 非竞争性拮抗药：与激动药并用，激动药的亲和力和内在活性均下降。故量效曲线右移，最大效能降低。其结合是多不可逆。,（八）受体调节,指受体与配体作用，使受体的数目和亲和力发生变化。,是维持机体内环境稳定的重要因素。有两种类型：,2,受体增敏,(,受体的上调,):,指长期使用拮抗药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如长期使用,-R,拮抗药普萘洛尔，诱发高血压。,1,受体脱敏,（受体的下调 ）：指长期使用激动药，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。,如哮喘病人用,Adr,，,产生耐受性。,（,九）,跨膜信息传递的,受体类型,生物活性物质与受体结合后,-,受体构象变化,-,引起信息转导过程。,根据受体蛋白结构、信号转导过程、效应性质、受体位置等特点，可以把受体的跨膜信息传递机制分为下列六类：,1,、,配体,门控离子通道受体,由配体结合部位及离子通道两部分组成。,如,N-,胆碱受体、,GABA-R,、甘氨酸受体等。,R,兴奋时离子通道开放，,C,膜去极化，产生效应。,2,、,G-,蛋白（,GPr,）偶联受体,是由一大类通过,G,蛋白介导其生物效应的膜受体组成。,多数神经递质及多肽激素类的受体需要,Gpr,的介导其细胞作用，如生物胺、激素及,N,递质等,R,（,AD,、,Ach,和,5-HT,等）。,GPr,分,Gs,、,Gi,，可激活,AC,、磷酯酶,C,（,PLC,）及调节,Ca,2+,、,K,+,通道。,3,、酪氨酸激酶受体,是一种跨膜糖蛋白。当该受体被激动后，能促进酪氨酸激酶残基的磷酸化，激活细胞内蛋白激酶，增加蛋白合成，产生细胞的生长分化等效应。如：胰岛素样生长因子、血小板生长因子等的受体。,4,、细胞内受体,指甾体激素受体,与亲脂性的激素等结合，形成复合物，通过调节基因的表达产生作用。,5,、,细胞因子受体,由细胞外和细胞内两部分形成双分子聚合体，当与适当的配体结合以后，可参与特异性基因调节过程，如白细胞介素受体。,（十）细胞内信号传导,（小字排,）,多数信息转导需要第一信使、第二信使及第三信使的转导。,1,、第一信使,：指多肽类,H,、,N,递质、细胞因子等，能与特异性,R,结合，调节细胞功能。,2,、第二信使,：,R,与药物或配体结合后，细胞内第二信息增强，分化、整合并传递给效应器才能发挥效应。,（1）cAMP,ATP,AC,cAMP,PDE,5-AMP,、D,1,、H,2,受体激动药,通过Gs作用AC活化,cAMP；,、D,2,、Ach,受体激动药,通过Gi作用,AC,抑制cAMP,（2）cGMP,GTP,GC,cGMP,心肌抑制、血管扩张、肠腺分泌,（,3,）肌醇磷酯,1,、,H,1,、,5-TH,、,M,受体兴奋腺体分泌，血小板聚集，,NC,活化，细胞生长、代谢、分化，,Ca,2+,释放。,（4）Ca,2+,：,对细胞功能有重要的调节作用。如肌肉收缩，腺体分泌，血管缩舒、心脏兴奋、WBC、BPC活化等。,细胞内Ca2+的来源：一是从胞外内流，二是胞内肌浆网的钙池释放。前者受膜电位、G,蛋,白等调控，后者受IP3（1、4、5三磷酸肌醇）作用而释放。,3,、第三信使,指细胞核内外信息传递的物质，如生长因子，细胞因子。参与基因调控、细胞增殖与分化、肿瘤的形成等过程。,二、药物作用的非受体机制,1.,影响酶的活性,抑制：,如新斯的明竞争性抑制,AchE;,奥美拉唑不可逆性抑制胃粘膜,H,+,- K,+-,ATP,酶（抑制胃酸分泌）,。,激活：,如尿激酶激活血浆溶纤酶原,;,增加,：,如苯巴比妥诱导肝微粒体酶,;,复活,：,如,碘解磷定,能使,AchE,复活,。,2,影响,离子通道,硝苯地平等钙拮抗剂，阻钙离子内流，缓解脑血管痉挛。,3.,影响生理物质转运,如,利尿药抑制肾小管,Na,+,K,+,、,Na,+,H,+,交换而发挥排钠利尿作用。,4.,影响代谢,抗癌药通过干扰细胞,DNA,或,RNA,代谢过程,;,还有磺胺类、喹诺酮类,干扰细胞核酸代谢过程。,5,影响免疫,免疫增强药：,如丙种球蛋白,；免疫抑制药：如环孢霉素。,6.,理化反应,化学反应：抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等,。,7.,补充机体缺乏的物质,如铁盐、维生素、多种微量元素等。,还有胰岛素治疗糖尿病、甲状腺素治疗甲状腺功能低下等。,思考题,1,、药物的治疗作用和不良反应有哪些类型？,2,、试述药物作用的原理。,谢谢！,