suzuki反应

Textmasterformate durch Klicken bearbeiten,Zweite Ebene,Dritte Ebene,Vierte Ebene,Fnfte Ebene,Klicken Sie, um das Titelformat zu bearbeiten,Page,*,Suzuki,偶联反应,报告人：王辉,2011.10.15,内容简介,前言,Suzuki,反应的影响因素,Suzuki,偶联反应的研究进展,Suzuki,反应的应用,结论和展望,谢谢,1.,前言,1.1,引言,在过 渡金属催化的芳基偶联反应中，,Suzuki,等人,1981,年开发的在,Pd(PPh,3,),4,催化下，芳基硼酸与溴或碘代芳烃的交叉偶联反应被称为,Suzuki,芳基偶联反应。该反应因具有反应条件温和、可容忍多种活性官能团、受空间位阻影响不大、产率高以及芳基硼酸经济易得且对潮气不敏感等优越性而成为普遍适用的,C,一,C,键偶联方法，倍受有机及高分子合成工作者的青睐。,1.2 Suzuki,反应的通式,Suzuki,芳基偶联反应可表示为：,1.3 Suzuki,反应的机理,Suzuki,偶联反应的催化循环过程通常认为先是,Pd(0),与卤代芳烃发生氧化,-,加成反应生成,Pd(II),的络合物,1,，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成,Pd(II),的络合物,2,，最后进行还原,-,消除而生成产物和,Pd(0),。,1.4 Suzuki,反应的特点,这类偶联反应有一些突出的优点：,反应条件不像其它偶联反应那样苛刻，并且,反应对水不敏感,可允许多种活性官能团存在,可以进行通常的区域和立体选择性的反应,副产物少，并且,反应的无机副产物是无毒的易于除去，可以用于工业化生产。,而且芳基硼酸在空气中比较稳定，可长期储存，毒性较小。,其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。,2. Suzuki,反应的影响因素,2.1,亲电试剂,2.1.1,卤代芳烃,溴代或碘代芳烃是,Suzuki,芳基偶联反应中常见 的亲电试剂，反应中能容忍多种官能团,(,如,-CHO, -COCH3, -COOC2H5,，,-OCH3, -CN, -N02, -F,等,),，且金属有机化合物在偶联反应中，不会分解。,2.1.1.1,吸电 子 基 有利于卤代芳烃与,Pd(0),氧化加成,2.1.1.2,多卤代芳烃在反应中存在着明显的化学选择性,1.,碘代、溴代和氯代芳烃分别在室温、,80,和,135,下，可与,Pd(PPh,3,),4,氧化加成，因此可以选择性的进行反应。,2.,同种卤原子取代的多卤代芳烃在偶联反应中也存在区域选择性,2.1.1.3,卤代芳烃对空间位阻的敏感性也存在着差异,碘代芳烃与芳基硼酸偶联对空间位阻不太敏感，溴代芳烃对空间位阻比较敏感,2.1.1.4,氯代芳烃,Suzuki,反应,虽然氯代芳烃与,Pd(0),的氧化加成存在较大的惰性，但这类卤代烃经济易得，更适于工业应用。采用常用的催化剂,Pd(PPh,3,),4,时，只有当氯代芳烃引人吸电子基团后，方能顺利地参与,Suzuki,芳基偶联反应，催化剂以,PCy3,或双齿嶙配体即,PP,为配体时偶联产率更高。,2.1.2,其他的亲电试剂,2.1.2.1,芳香,三氟甲基磺酸酯与苯硼酸的,Suzuki,反应,在不同的芳香磺酸酯中，,芳香,三氟甲基磺酸酯的反应活性最高， 当三 氟甲基磺酸酯的芳基上带吸电子基时，有利于偶联反应,;,但与溴代或碘代芳烃的活性相比，,I Br OMs,2.1.2.2,芳基重氮盐,与芳基硼酸的,Suzuki,反应,重氮盐的亲电性特别强，电子效应及空间位阻对偶联反应影响不大，反应中不需加入碱，反应活性比溴代芳烃强。,2.1.2.3,芳基梳盐或碘翁盐,与芳基硼酸也可有效偶联,2.2,芳基硼酸,2.2.1,有机硼试剂的合成,2.2.1.1 用格氏试剂或锂试剂和硼酸酯反应来制备,。,这种经典方法的缺点是单取代芳基硼酸酯有进一步生成二取代硼酸，甚至三烷基硼的可能，因此反应须在低温下进行。解决这个问题的一个有效的办法是使用硼酸三异丙酯和有机锂试剂反应,可以避免二烷,(,芳,),基硼烷和三烷,(,芳,),基硼烷的产生。反应完后通常加入稀盐酸酸化直接高收率地得到芳基硼酸酯。,通过,Grinard,试剂制备单取代芳基硼酸,通过有机锂试剂制备单取代芳基硼酸,例子：,2.2.1.2,通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯,对于分子中带有酯基、氰基、硝基、羰基等官能团的芳香卤代物来说,无法通过有机金属试剂来制备相应的芳基硼酸。,1995,年由,Ishiyama,通过二硼烷频哪酯和芳基卤发生偶联反应制备相应的芳基硼酸酯,(yield:60-98%),。这个方法还有一个突出的优点就是还可以原位制备硼酸酯,然后,“,一锅法,”,和芳基卤反应用于芳基,-,芳基偶联反应。,1. 溶剂：在极性溶剂里产率,很,高：DMSO DMF dioxane toluene。,2. 碱：KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如,K,3,PO,4,或,K,2,CO,3,这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果,。,3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯，,Pd(dppf)Cl,2,一般可以得到很好的结果,，具有后处理的优点。对于氯代物，2001年Ishiyama经过研究发现在,Pd(dba),2,/,2,4PCy,3,(3-6mol %),的催化下此类反应可以接近定量的进行,。,该反应的特征：,通过二硼烷频哪酯制备芳基硼酸酯示例,例子：,2.2.2.1 大位阻芳基硼酸参与Suzuki偶联反应,芳基硼酸的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时, 反应的速率很慢, 收率很低。加入强碱水溶液如NaOH或Ba(OH),2, 以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是: Ba(OH),2, NaOH K,3,PO,4, Na,2,CO,3, NaHCO,3,。但是, 用弱碱往往比用强碱反应干净一些。,2.2.2,不同芳基硼酸参,与,的,Suzuki偶联反应,有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满意的结果。,2.2.2.2,含敏感功能团的芳基硼酸参与,Suzuki,偶联反应,2-,醛基苯硼酸和,2-,碘甲苯在,Na,2,CO,3,水溶液和,DME,中,80,反应,目标化合物的收率只有,39%.,提高收率的一个方法是,:,使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸,以无水,K,3,PO,4,为碱,用,DMF,作溶剂,收率可以提高到,89%,。,2.2.2.3 杂环芳基硼酸参与,Suzuki,偶联反应,3-,吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物,可以用来作杂环的芳化反应。,2.2.2.4,烷基硼酸参与,Suzuki,偶联反应,对于芳基卤和甲基硼酸,(,酯,),参与的,Suzuki,反应,收率一般都很低。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸,取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备,对空气稳定,并且用于,Suzuki,偶联反应一般可以得到较好的结果。,2.3,催化剂的选择,2.3.1 Pd,催化的,Suzuki,反应,2.3.1.1 Pd,催化的,Suzuki,反应的特点,Suzuki,反应催化剂主要是,Pd(PPh3)4,、,Pd(OAc)2,、,PdCl,2,、PdCl,2,(dppf)、Pd(OAc),2,和,Pd(PPh,3,),2,Cl,2,等均相催化剂。这类催化剂的活性较高,但其价格高、化学稳定性较差、难以与反应液分离和回收再利用等缺点也是不容忽视的,芳基和烯基上若带有集团，则吸电子集团对氧化-加成的促进作用要比给电子集团强。在Pd(II)的络合物的还原-消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为：arylaryl alkylaryl n-propyln-propyl ethylethyl methylmethyl,2.3.1.2 Pd,催化的,Suzuki,反应的研究现状,目前，,Suzuki,偶联反应的研究主要在以下几个方向：,1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体；,2. 多相催化体系的,Suzuki,偶联反应研究；,3. 应用于,Suzuki,偶联反应的新合成方法研究。,2.3.2 Ni,催化的,Suzuki,反应,2.3.2.1,有关,Ni,催化剂的一些报道,1. 1995,年，,Percec,等报道了以,1,1-,二（二苯基膦）二茂铁（,dppf,）为配体的,Ni,催化剂,NiCl,2,(dppf)/Zn,可以催化各种磺酸芳基酯与苯硼酸的,Suzuki,反应，在相同情况下，,Ni,催化剂的效果明显好于,Pd,催化剂。,2. 1996,年，,Saito,等首次报道了,NiCl,2,(dppf)/BuLi,可以有效催化氯代芳烃参与的,Suzuki,反应，并且催化效果很好。,Indolese,等发展了上述体系，以对氯苯甲醚与苯,硼酸的反应为模板发现在二氧六环为溶剂、,K,3,PO,4,为碱时，,95,0,C,下不用还原剂也能催化该反应。,Miyaura,等发现,NiCl,2,(PPh,3,),2,/PPh,3,在以甲苯为溶剂、,K,3,PO,4,nH,2,O,为碱,时也可以不用还原剂。,Hu,等用二,-,（环辛二烯）化镍,Ni,（,COD,）,2,或,NiCl,2,(PPh,3,),2,/n-BuLi,做催化剂发展了可以在室温下进行的,Suzuki,反应。,2.3.2.2,关于,Ni,催化剂的研究,目前研究的,Ni,催化剂有：,NiCl,2,(dppf),NiCl,2,(dppf)/Zn,NiCl,2,(dppf)/BuLi,NiCl,2,(PPh,3,),2,/PPh,3,NiCl,2,(NEt,3,),2,NiCl(bipy),Ni(TPPS),3,Ni(COD),2,NiCl,2,(PPh,3,),2,/n-BuLi,NiP(OMe),3,2,Cl,2,NiCl,2,(PCy,3,),2,等等，这些催化剂都是在研究对不同体系下得出的比较好的催化,效果，不能一概而论，要针对不同体系选择合适的配体。,2.3.2.3,新型,Suzuki,反应,Ni,催化剂,含,N,杂环卡宾的催化剂,非均相的,Ni,的催化剂,纳米,Ni,催化剂,离子液体,Ni,催化剂,近些年来都有人从事这,些方面的研究并取得了一定的成果。,2.3.2.4 Ni,催化剂的特点,Ni,催化剂对各类底物都有良好的催化效果，它的适用性比,Pd,催化广，催化效果也可以和,Pd,媲美，对不活泼底物的催化明显强于,Pd,催化剂。,Ni,催化剂价格便宜，同时选用廉价的氯代芳烃作为反应物的话，并且伴随着一些新型,Ni,催化剂性能稳定、使用方便，有很高的工业应用价值，适合工业应用。,3. Suzuki,偶联反应的研究进展（配体的发展）,3.1,催化氯代芳烃的,Suzuki,偶联反应,Fu,等合成了二茂铁衍生物膦配体,1,、,2,、,3,、,4,对氯代芳烃均表现了很好的催化活性。,Verkade,等合成一系列具有非常大空间位阻的双环笼状配体,5,具有高催化活性。,Capretta,等合成了类金刚烷式配体,6,对芳环上有吸电子和给电子基团均表现出非常好的催化活性。,Hreemann,等合成了卡宾配体,7,对氯甲苯与苯硼酸催化效果较好。早些时候,Nolan,等报道了咪唑盐,8,在反应中原位生成卡宾，极大的提高,了,Pd,2,（,dba,）,3,的,催化活性。,Buchwald,等合成了,9,、,10,、,11,、,12,四种配体催化效果均较好。,3.2,催化其他卤代芳烃的,Suzuki,偶联反应,催化溴代芳烃和碘代芳烃与芳基硼酸的,Suzuki,偶联反应常使用的配体,如,PPh,3,，,PCy,3,和,P,（,t-Bu,）,3,等,就能取得好的效果。,Santelli,等报道了一个四齿配体,13,能高效的催化空间位阻大的溴代芳烃、溴代杂环烃以及吸电子基的氯代芳烃。,Najera,等报道了配体,14,催化,4-,溴代苯酚与苯硼酸的,Suzuki,反应，效率很好。,Bedfold,等合成了在空气和水中能稳定存在的钯的二聚络合物,15,，对带有吸电子基和给点自己的溴代芳烃均表现特别高的催化活性。,以上具有高催化活性的配体，他们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大，这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有利于还原消除，因此，理想的配体应该 是有电负性强和空间位阻大这两根基本特征，但同时也应该是经济可行的。,4. Suzuki,反应的应用,4.1,应用于合成联芳环化合物,4.2,应用于和成共轭二烯烃类的化合物,4.3,应用于合成含杂原子的联芳环化合物,Hiroa等以水作溶剂，室温下Pd/C 催化碘代苯酚与芳基硼酸的Suzuki 偶联反应取得了非常好的结果。 这个方法因为号称清洁生产，对大规模生产具有很大意义。,4.4 其他方法,D. S. Ennis,等用,Pd /C,做催化剂大批量的进行,Suzuki-coupling,反应，以生产抗抑郁药物。,直接,Pd(OAc),2,用于,Suzuki,偶联反应示例,5. Suzuki,反应的结论和展望,Suzuki,偶联反应的研究在近些年来发展迅速，在基础研究及应用方面都取得了较大的突破。如催化活性较差的氯代芳烃，以及空间位阻较大的卤代芳烃的,Suzuki,偶联反应都取得了一定的进展，但也有一些问题亟待解决：如对反应活性较差的对甲苯磺酸芳酯与芳基硼酸的,Suzuki,偶联反应研究较少。尽管有报道最简单、高效,NiCl,2,(PCy,3,),2,催化的对甲苯磺酸芳酯与芳基硼酸的,Suzuki,偶联反应，但反应条件苛刻，其结果仍需改善。,目前不对称,Suzuki,偶联反应的报道较少，这将是,Suzuki,偶联反应极需拓展的研究领域。,谢 谢！,